STORIA NATURALE DEL STORIA NATURALE DEL VIRUS DEL PAPILLOMA VIRUS DEL PAPILLOMA

UMANO (HPV)UMANO (HPV)

Gabriele La RosaGabriele La Rosa

Corso regionale sulla rosolia congenita e nuove Corso regionale sulla rosolia congenita e nuove strategie di prevenzionestrategie di prevenzioneVillafranca, 05 ottobre 2007Villafranca, 05 ottobre 2007

HPVHPV

•• PiPiùù di 120 sottotipi, indicati con un numerodi 120 sottotipi, indicati con un numero

•• Alcuni a tropismo animale, la maggior parte a Alcuni a tropismo animale, la maggior parte a tropismo umanotropismo umano

•• ~ 40 tipi con tropismo ano~ 40 tipi con tropismo ano--genitalegenitale

•• ~ 75% ~ 75% delladella popolazionepopolazione entraentra in in contattocontatto con con unouno o o pipiùù HPV HPV nelnel corsocorso delladella vitavita

HPV: Ciclo vitaleHPV: Ciclo vitale

•• Il Papillomavirus Umano si replica allIl Papillomavirus Umano si replica all’’interno interno delldell’’epitelio squamoso stratificato.epitelio squamoso stratificato.

•• Penetra nellPenetra nell’’epitelio attraverso microabrasioni e epitelio attraverso microabrasioni e raggiunge, infettandole, le cellule dello strato basale.raggiunge, infettandole, le cellule dello strato basale.

•• EE’’ in grado di sfruttare la differenziazione cellulare in grado di sfruttare la differenziazione cellulare per regolare la propria per regolare la propria replicazionereplicazione..

Effetto cancerogeno dellEffetto cancerogeno dell’’HPV ad HPV ad alto rischioalto rischio

•• LL’’infezione da HPV può infezione da HPV può trasformaretrasformare una normale cellula una normale cellula delldell’’epitelio cervicale in una cellula tumorale.epitelio cervicale in una cellula tumorale.

•• Il passaggio chiave in questo processo Il passaggio chiave in questo processo èè ll’’integrazioneintegrazione del del DNA virale nel genoma della cellula ospite.DNA virale nel genoma della cellula ospite.

•• Il genoma dellIl genoma dell’’ HPV HPV èè circolare: per essere integrato nel circolare: per essere integrato nel DNA della cellula ospite si rompe in corrispondenza del DNA della cellula ospite si rompe in corrispondenza del gene E2gene E2, che viene danneggiato in modo permanente. , che viene danneggiato in modo permanente. Questo fatto Questo fatto èè molto importante, in quanto E2 ha la molto importante, in quanto E2 ha la funzione di limitare la produzione di E6 ed E7. funzione di limitare la produzione di E6 ed E7.

•• In assenza della proteina E2, la produzione di In assenza della proteina E2, la produzione di E6 ed E7aumenta in modo notevole: elevati livelli di queste proteine aumenta in modo notevole: elevati livelli di queste proteine determinano un elevato tasso di divisione cellulare determinano un elevato tasso di divisione cellulare nellnell’’epitelio cervicale e aumentano le probabilitepitelio cervicale e aumentano le probabilitàà che si che si sviluppi il cancro.sviluppi il cancro.

HPVHPV

Si suddividono, in base ai siti del DNA a cui sono Si suddividono, in base ai siti del DNA a cui sono affini, e quindi alle modificazioni che affini, e quindi alle modificazioni che provocano, in :provocano, in :

–– ““a basso rischioa basso rischio””, che danno luogo a manifestazioni , che danno luogo a manifestazioni cliniche, come i condilomi genitali, le verruche, la cliniche, come i condilomi genitali, le verruche, la papillomatosipapillomatosi laringea, ecc. laringea, ecc.

–– ““ad alto rischioad alto rischio””, che danno luogo a manifestazioni , che danno luogo a manifestazioni subclinichesubcliniche e sono implicati nella e sono implicati nella carcinogenesicarcinogenesi dei dei tumori del collo delltumori del collo dell’’utero e di altre mucoseutero e di altre mucose

Tipi di Human Papillomavirus a localizzazionemucosale (circa 35) e patologie associate

1 Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001;11:598–603); 2) Clifford GM abstract 237 21st International Papillomavirus Conference 2004; 3) Feoli-Fonseca et al. J Med Virol. 2001;63:284–292; 4) Koutsky L The American Journal of Medicine;102,3-8, 1997;5)Muñoz N. N Engl J Med 348;518-27, 2003

PatologiePatologie associateassociateTIPI VIRUSTIPI VIRUS

16, 18•70% di carcinomi cervicali5

•70% di CIN 2&3•70% di carcinomi ano-genitali•~70% VIN, VaIN, AIN 2 & 3•25% CIN1

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66

Elevatorischiooncogeno

6, 11•90% dei condilomi genitali 1

• Lesioni cervicali CIN 1 (da 4 a 25%)2-4

• Papillomatosi respiratoria ricorrente(JORRP)

6, 11, 42, 43, 44, 55+Bassorischiooncogeno

HPV e carcinoma cervicaleHPV e carcinoma cervicale

•• HPV HPV èè stato rilevato nel stato rilevato nel 99,7% dei casi di 99,7% dei casi di cervicocarcinomacervicocarcinoma((WalboomersWalboomers,1999),1999)

•• Solo lSolo l’’1% delle donne 1% delle donne positive per HPV ad alto positive per HPV ad alto rischio sviluppano un rischio sviluppano un cervicocarcinomacervicocarcinoma((JoseffsonJoseffson, 2000), 2000)

•• La persistenza di un tipo La persistenza di un tipo di HPV di HPV oncogenicooncogenico èèfortemente collegata alle fortemente collegata alle lesioni precancerose ed lesioni precancerose ed al rischio di al rischio di invasivitinvasivitàà

•• PiPiùù di 120 tipi di HPVdi 120 tipi di HPV

•• 40 tipi con tropismo ano40 tipi con tropismo ano--genitalegenitale

•• Circa 15 sono Circa 15 sono oncogenicioncogenici( 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, ( 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58,59, 66, 68, 51,52, 56, 58,59, 66, 68, …….).)

Incidenza dell’infezione da HPV secondo l’età (Myers,2000)

02468

1012141618

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24-29 30-49 > 50

età

inci

denz

a

INFEZIONE HPV INFEZIONE HPV Infezione persistente HPV alto rischio / progressioneInfezione persistente HPV alto rischio / progressioneEpitelio normale Epitelio normale attivazione attivazione protooncogeniprotooncogeni

perdita dei geni soppressori perdita dei geni soppressori attivitattivitàà telomerasicatelomerasica

lesioni lesioni CIN 1CIN 1 CIN 2CIN 2 CIN 3 Carcinoma invasivoCIN 3 Carcinoma invasivo(20%)(20%) ++ 13 anni13 anni

ClearanceClearance HPVHPV

La scomparsa dellLa scomparsa dell’’HPV e la regressione del CIN dipendono da:HPV e la regressione del CIN dipendono da:--grado CINgrado CIN--stato immunitariostato immunitario--caratteristiche HPV caratteristiche HPV

Non lesioni (>80%)Non lesioni (>80%)

Infezione da HPV e patogenesi del Infezione da HPV e patogenesi del carcinoma cervicale carcinoma cervicale ( mod. da ( mod. da MeijerMeijer C.J., 2000)C.J., 2000)

Storia naturale dell’infezione cervicale da HPVStoria naturale dell’infezione cervicale da HPV

Esposizione

Infezione transiente

Infezione persistentestesso tipo per > 1 anno

Clearance del virus:

•70% entro 12 mesi

•>90% entro 24 mesi

Epitelio cervicale normale

Infezione inapparente/subclinica

infezione produttiva

lesioni di basso grado

Lesioni di basso grado (CIN 1)

Lesioni di alto grado (CIN 2 e CIN 3)

Cancro

Co-fattori :

Tipo di HPV

Fumo di sigaretta

OrmoniImmunodepressione

Fattori mutageni

TIPIZZAZIONE CARCINOMI CERVICALIcasi operati a PD e VI negli anni 1997-1999

44/45 HPV positivi (97.8%)

0

5

10

15

20

25

30

35

HPV16

HPV18

HPV33

HPV35

HPV45

HPV51

HPV56

HPV58

Del Mistro et al, Infectious Agents and Cancer, 2006, I:9

Distribuzione dei tipi di HPVDistribuzione dei tipi di HPV(% sul totale dei casi HPV+)(% sul totale dei casi HPV+)

54.3%54.3%12.6%12.6%4.2%4.2%1.0%1.0%0.7%0.7%3.0%3.0%

////////

45.0%45.0%7.1%7.1%8.8%8.8%4.4%4.4%3.0%3.0%6.9%6.9%

////////

26.6%26.6%8.6%8.6%11.7%11.7%5.9%5.9%9.7%9.7%8.5%8.5%8.1%8.1%

//10.1%10.1%

//

19.7%19.7%7.2%7.2%7.5%7.5%5.9%5.9%7.1%7.1%7.6%7.6%1.4%1.4%9.4%9.4%1.2%1.2%6.2%6.2%

HPV 16HPV 16HPV 18HPV 18HPV 31HPV 31HPV 35HPV 35HPV 56HPV 56HPV 58HPV 58HPV 6HPV 6HPV 42HPV 42HPV 53HPV 53HPV 81HPV 81

SCCSCC4.338 casi4.338 casi

HSILHSIL8.594 casi8.594 casi

LSILLSIL8.308 donne8.308 donne

PapPap negneg..15.613 donne15.613 donne

Tipo HPVTipo HPV

Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; CancerEpidemiol Biom Prev 2005;14:1157-64; Br J Cancer 2003;89:101-5.

Distribuzione dei tipi di HPVDistribuzione dei tipi di HPV(% sul totale dei casi HPV+)(% sul totale dei casi HPV+)

Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev2005;14:1157-64; Br J Cancer 2003;89:101-5.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pap neg. LSIL HSIL Ca sq. Inv.

HPV 16 e 18

HPV 31, 35, 56, 58, 6,42, 53, 81

Influenza della vaccinazione sulla Influenza della vaccinazione sulla storia naturale del storia naturale del carvicocarcinomacarvicocarcinoma e e

sullo screeningsullo screening

Quali lesioni potrQuali lesioni potrààprevenire il vaccino?prevenire il vaccino?

•• LSIL LSIL ∼∼ 20%20%•• HSIL HSIL ∼∼ 50%50%•• CaCa sqsq. . InvInv. > 70%. > 70%

•• Poca Poca diminuizionediminuizionelesioni basso gradolesioni basso grado

•• Molta Molta diminuizionediminuizionelesioni alto grado e cancrilesioni alto grado e cancri

Minor numero di lesioni: Minor numero di lesioni: --problemi apertiproblemi aperti

•• Come mantenere lCome mantenere l’’attenzione attenzione sia dei citologi che dei sia dei citologi che dei colposcopisticolposcopisti

•• Come rivedere lineeCome rivedere linee--guida guida diagnosi, trattamento e diagnosi, trattamento e followfollow--upup

•• Quali indicatori di qualitQuali indicatori di qualitàà e e di efficacia e nuovi standard?di efficacia e nuovi standard?

•• Maggiore centralizzazione?Maggiore centralizzazione?•• ………………..

POSITIVITA’ PER HPV IN CARCINOMI UMANI ANOGENITALI E NON-ANOGENITALI

~100%

>50%<10%

>50%<10%~40%~90%~25%~70%

16, 18, 31, 33, 35, 39…

16, 1816

16, 181616, 1816, 1816, 18, 3316

CerviceVulvabasaloide, “warty”cheratinizzante

Penebasaloide, “warty”cheratinizzante

VaginaAnoCavità orale e tonsilleLetto ungueale

Percentuale HPV-positivi

Tipo di HPV associatoSede

La rivoluzione del vaccinoLa rivoluzione del vaccino……..

…….dagli anni .dagli anni ‘‘5050

Prevenzione secondaria Prevenzione secondaria ……..screening citologicoscreening citologico ……..dal 2007..dal 2007

Prevenzione primaria Prevenzione primaria ……....vaccinovaccino