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Il vaccino HPV in due dosi come opportunità per aumentare la

copertura

Dati clinici a supporto della nuova posologia del vaccino HPV

Paolo Castiglia

Professore ordinario di Igiene Struttura di Igiene e Medicina Preventiva

Dipartimento di Scienze Biomediche AOU-Università di Sassari

Dichiarazione conflitto di interessi

Prof. Paolo Castiglia Professore ordinario di Igiene, Università di Sassari

Negli ultimi 3 anni

• ha condotto studi clinici vaccinali

• è stato advisor anche a livello internazionale

• ha ottenuto fees per consulenze

• ha ottenuto contributi per studi epidemiologici e clinici su

malattie prevenibili da vaccini

• è stato invitato a parlare a Congressi anche internazionali

da parte di GSK, Novartis, Pfizer, Sanofi

Prof. Castiglia vaccina se stesso e tutti i suoi familiari ogni anno

contro l’influenza stagionale, ha regolarmente vaccinato se stesso

ed i propri figli secondo i calendari emanati da Ministero, Regione

eseguendo anche vaccini consigliati in co-payment

IL

PERCORSO

PER UNA SCHEDULA A 2 DOSI

PERCHE’ PENSARE AD UNA

SCHEDULA A 2 DOSI ?

Gli studi di immunobridging avevano

messo in luce una significativa maggiore

risposta immune delle bambine rispetto

alle donne adulte, sia per il vaccino

bivalente…..

…. che per quello quadrivalente

CALENDARIO VACCINALE PER LA VITA

•Il rispetto di una schedula a 3 dosi è più complesso rispetto a

quella a 2 dosi in una fascia di età già affollata da richiami ed

altre vaccinazioni

.. oltrettutto, una

schedula a

2 dosi è meglio

accettata dalle

vaccinande

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1997 1998 1999 2000 2001 2002

1 dose

2 dosi

3 dosi

coorte

Co

per

tura

%

Coperture per HPV in Italia al 31 12 2013

http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/Aggiornamento_HPV_31122013.pdf

•La compliance di una schedula a 2 dosi può essere

pertanto maggiore di quella a 3 dosi

una schedula a 2 dosi, inoltre,

riduce certamente i costi di

acquisto del vaccino e di

somministrazione

Inoltre, una schedula a 2 dosi può

essere più facilmente

implementata in Paesi in via di

sviluppo, dove vincoli economici e

organizzativi limitano schedule

vaccinali complesse

…e semplifica, una volta a

regime, la continuità di

immunizzazione di soggetti che si

spostano da una nazione all’altra

TAKE HOME MESSAGES: VANTAGGI DELLA 2 DOSI

• Gli studi di immunobridging avevano messo in luce una

significativa maggiore risposta immune delle bambine

rispetto alle donne adulte

•Il rispetto di una schedula a 3 dosi è più complesso rispetto

a quella a 2 dosi

•Una schedula a 2 dosi è meglio accettata dalle vaccinande

•La compliance di una schedula a 2 dosi può essere

pertanto maggiore di quella a 3 dosi

•Una schedula a 2 dosi riduce i costi

•Una schedula a 2 dosi può essere più facilmente

implementata in Paesi in via di sviluppo dove vincoli

economici e organizzativi limitano schedule vaccinali

complesse

Sviluppo clinico per una schedula a 2 dosi

Vaccino bivalente 2-dosi (9-14 anni) – Sviluppo clinico

Studio “Proof of Concept” – Fase I/II HPV-048

Studio confermativo – Fase III HPV-070

Entrambi inseriti nel dossier registrativo

Studio HPV-048

Caratteristiche dello studio

Adolescenti/Giovani donne (N=960) di età 9-25 anni, stratificate per età (9–14, 15–19,

20–25 anni) [circa 80 soggetti per ogni fascia di età e gruppo]

Randomizzato, a gruppi paralleli, in cieco per i gruppi con la schedula 2-dosi

4 gruppi:

Follow-up fino a 60 mesi

Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86

Studio HPV-048 - Obiettivi

Obiettivi dello Studio

Obiettivi co-primari:

− Valutare l’immunogenicità di ciascuna schedula 2-dosi un mese dopo l’ultima dose e confrontarle con la schedula 3-dosi

− Valutare la reattogenicità riportata entro 7 giorni dopo la somministrazione di ciascuna dose

Obiettivi secondari:

− Valutare, per ciascun gruppo di età (9–14, 15–19 & 20–25 anni), la non-inferiorità delle GMTs per HPV 16 e 18 di ciascuna schedula 2-dosi vs la schedula 3-dosi nelle donne di 15-25 anni†

− Valutare la cinetica della risposta anticorpale

− Valutare la sicurezza

I rapporti tra le GMTs ottenute con le schedule 3-dosi e 2-dosi sono stati calcolati con 95% CI

CI, confidence interval; GMT, geometric mean titre †Range di età in cui è stata dimostrata l’efficacia

Romanowski B et al. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86

SD = standard deviation; TVC = total vaccinated cohort; *le percentuali sono calcolate sul numero di soggetti con dati sierologici disponibili

Studio HPV-048 Caratteristiche demografiche al basale (TVC)

La maggioranza (>96%) dei soggetti era di origine bianca Caucasica/Europea

Romanowski B et al. Human Vaccines 7 (12): 1374-86

Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-16 e -18 ai Mesi 7 e 24

Coorte ATP per l’immunogenicità

Romanowski B et al. Human Vaccines 7 (12): 1374-86

Tutti i soggetti inizialmente sieronegativi per gli anticorpi vs HPV16 e 18 hanno presentato sieroconversione 1 mese dopo l’ultima dose di vaccino (Mese 3 per la schedula 0, 2 e Mese 7 per gli altri gruppi)

Al Mese 7, la schedula 3-dosi non è risultata superiore alle schedule 2-dosi per entrambi gli anticorpi vs HPV16 e 18, ad eccezione degli anticorpi vs HPV-16 vs la schedula 2-dosi 40/40F M0,2

Cinetica della risposta immunitaria – GMTs (ELISA) per HPV-16 e HPV-18 al Mese 24

Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-16 e -18 al Mese M48

2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni) Coorte ATP per l’immunogenicità

La sieropositività per HPV-16 e HPV-18 è stata mantenuta fino al Mese 48

Le cinetiche degli anticorpi vs HPV-16 e HPV-18 sono simili nei due gruppi

– le GMTs sono superiori al plateau rilevato nelle donne con protezione sostenuta nel tempo (studi HPV-001/007)

– le GMTs sono superiori ai livelli ottenuti dopo infezione naturale (studio HPV-008)

HPV-16 GMT HPV-18 GMT

Romanowski B et al. Eurogin 2013

2-dosi 9-14 anni

3-dosi 15-25 anni

Plateau Nat. Inf.

Plateau Nat. Inf.

2-dosi 9-14 anni

3-dosi 15-25 anni

Studio HPV-048

Risposte anticorpali vs HPV-16 e -18 al Mese 48 2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni)

Coorte ATP per l’immunogenicità

3D = 3-dosi; 2D= 2-dosi; ATP = according-to-protocol; CI = confidence interval; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; GMT= geometric mean titre

I rapporti tra le GMTs (3D:2D) sono risultati vicini a 1

HPV-16 HPV-18

GMTs 3D (15-25 anni) / 2D (9-14 anni)

(95% CI)

GMTs 3D (15-25 anni) / 2D (9-14 anni)

(95% CI)

1.08 (0.78; 1.48)

1.11 (0.78; 1.58)


La non inferiorità della schedula 2-dosi era dimostrata se il limite superiore del CI 95% del rapporto tra le GMTs (3-dosi vs 2 dosi) era <2

Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-31 e -45 al Mese 48

2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni) Coorte ATP per l’immunogenicità)

ATP = according-to-protocol; CI= confidence interval; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; GMT= geometric mean titre

Le cinetiche degli anticorpi vs HPV-31 e HPV-45 sono simili nei due gruppi

HPV-31 HPV-45

GMT (95% CI)

GMT (95% CI)

20/20 M 0,6 (9–14 anni) 195.5 (144.8; 263.9)

156.6 (114.2; 214.7)

20/20 M 0,1,6 (15–25 anni) 241.7 (166.7; 350.3)

147.2 (102.0; 212.5)

Valori GMTs (ELISA) per HPV-31 e HPV-45 al Mese 48


I profili di safety sono risultati clinicamente accettabili in tutti i gruppi fino al Mese 24

Fino al mese 48, nessun SAEs è stato considerato correlato alla vaccinazione

TVC = Total vaccinated cohort; AE = Evento Avverso; SAE = Evento avverso grave;

Studio HPV-048 Safety ai Mesi 24 e 48 (TVC)

Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86; Romanowski B et al. Eurogin 2013

Studio HPV-048 Considerazioni

L’immunogenicità del vaccino bivalente 2-dosi nelle

adolescenti di 9-14 anni è non-inferiore a quella della schedula 3-dosi nelle ragazze/giovani donne di 15-25 anni

Le risposte anticorpali vs HPV-16 e -18 e vs i tipi HPV non vaccinali -31 e -45 presentano cinetiche simili con le due schedule 2-dosi e 3-dosi

La risposta immunitaria è sostenuta nel tempo fino a 4 anni dopo la vaccinazione

il vaccino bivalente ha mostrato un profilo di safety accettabile sia con la schedula 2-dosi che con quella 3-dosi

Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86; Romanowski B et al. Eurogin 2013

ESPID 2014 Dublin UPDATE: STUDY 048

3 Gruppi paralleli

N: 1447

3 Dosi: 0,1,6

(15-25 anni)

N: 482

2 Dosi: 0,6

(9-14 anni)

N: 550

2 Dosi: 0,12

(9-14 anni)

N: 415

Disegno: In aperto, randomizzato, a gruppi paralleli

Paesi: Canada, Germania, Italia, Taiwan, Tailandia

Follow-up fino a 36 mesi

Studio HPV-070

Puthanakit T et al. Eurogin 2013

Obiettivo primario:

Dimostrare la non-inferiorità della risposta immunitaria (ELISA) per HPV-16 e -18 del

vaccino bivalente 2-dosi (0,6 m; 9-14 anni) vs vaccino bivalente 3-dosi (0,1,6 m; 15-25 anni) al Mese 7, in

termini di:

− Tassi di sierconversione: UL del 95% CI per la differenza tra gruppi <5%

− GMTs: UL del 95% CI del GMR (GMT 3-dose/GMT 2-dose) <2

Obiettivi secondari:

− Misurare la risposta immunitaria vs HPV-16 e -18 (ELISA, PBNA e CMI, cioè mediata dalle cellule B e T specifiche) fino a 36 mesi dopo l’ultima dose (sottogruppo)

− Risposta immunitaria (test ELISA e CMI) per HPV-31 e -45

− Sicurezza: reattogenicità, sicurezza e valutazione della compliance al completamento

della schedula

Studio HPV-070 Obiettivi


Studio HPV-070 Risultati al Mese 7 (ATP)

Sulla base della risposta anticorpale (ELISA) vs HPV-16 e -18, la non-inferiorità della schedula 2-dosi (M0,6) nelle adolescenti di età 9-14 anni rispetto alla schedula 3-dosi (M0,1,6) nelle ragazze/giovani donne di età 15-25 anni è stata dimostrata

>98.9% dei soggetti inizialmente sieronegativi hanno presentato sieroconversione per gli anticorpi vs HPV-16/18/31/45 (ELISA)

Le GMTs (ELISA) degli anticorpi vs HPV-16/18/31/45 GMT (ELISA) e le risposte immunitarie cellulo-mediate sono risultate simili (analisi descrittiva) nei due gruppi 2-dosi (9-14 anni) e 3-dosi (15-25 anni) Le risposte degli anticorpi neutralizzanti vs HPV-16/ e -18 (PBNA) sono risultate più elevare nel gruppo 2-dosi rispetto al gruppo 3-dosi


Al Mese 7, i tassi di sieroconversione ottenuti con la schedula 2-dosi sono risultati non inferiori a quelli ottenuti con la schedula 3-dosi

Tutti i soggetti sono risultati sieropositivi per HPV-16 e HPV-18 un mese dopo la somministrazione dell’ultima dose di vaccino

Differenza nel tasso di sieroconversione

(Gruppo 2 meno Gruppo 1)

95 % CI

Anticorpi Gruppo 1 N % Gruppo 2 N % Differenza % LL UL

HPV-16 HPV(0,6) 492 100 HPV(0,1,6) 380 100 HPV(0,1,6) - HPV(0,6) 0.00 -1.00 0.78

HPV-18 HPV(0,6) 497 100 HPV(0,1,6) 412 100 HPV(0,1,6) - HPV(0,6) 0.00 -0.92 0.77

HPV (0,6) = Femmine di di età 9-14 anni che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino HPV-16/18 L1 VLP-AS04 al Giorno 0 e al Mese 6 HPV (0,1,6) = Femmine di età 15-25 anni che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino HPV-16/18 L1 VLP-AS04 Giorno 0, al Mese 1 e al Mese 6 N = nr di soggetti con risultati disponibili % = percentuale di soggetti con concentrazione di anticorpi IgG vs HPV 16 VLP ≥ 8 EU/ml e vs HPV 18VLP ≥ 7 EU/ml 95% CI = Intervallo di Confidenza al 95%; LL = lower limit (limite inferiore), UL = upper limit (limite superiore)

Il limite superiore (UL) dell’intervallo di confidenza (CI) 95% per la differenza (Tasso sieroconversione 3-dosi meno tasso sieroconversione 2-dosi) è <5%

Studio HPV-070 – Risultati M7 Il 1° obiettivo co-primario è stato raggiunto

Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al.

http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700





Al Mese 7, i titoli anticorpali ottenuti con la schedula 2-dosi sono

non-inferiori a quelli della schedula 3-dosi

Mese 7

3-dosi in

15-25

anni (N)

3-dosi in

15-25 anni

(GMTs)

2-dosi in

9-14 anni

(N)

2-dosi in

9-14 anni

(GMTs)

Rapporto

GMT

3d/2d

LL

UL

HPV-16 352 10234.5 488 9400.1 1.09 0.97 1.22

HPV-18 382 5002.6 493 5909.1 0.85 0.76 0.95

Il limite superiore del 95% CI per il rapporto tra GMT (GMT 3-Dosi/GMT 2-dosi) è <2

Studio HPV-070 – Risultati M7 Il 2° obiettivo co-primario è stato raggiunto

La non inferiorità della schedula 2-dosi vs la schedula 3-dosi è stata dimostrata per entrambi gli Ab vs HPV-16 e HPV-18 misurati con ELISA

Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al.






Un mese dopo la somministrazione dell’ultima dose di vaccino, tutti i soggetti presentavano sieroconversione per HPV-16 e HPV-18

I livelli di anticorpi neutralizzanti ottenuti con la schedula 2-dosi appaiono superiori a quelli ottenuti con la schedula 3-dose*

Sottogruppo dei soggetti inizialmente sieronegativi dalla coorte ATP per l’immunogenicità *Non è stato effettuato un confronto statistico, tuttavia i 95% CI non si sovrappongono

3-dosi 15-25

anni (N)

3-dosi 15-25 anni

(GMTs, ED50)

95% CI 2-dosi

9-14 anni (N)

2-dosi 9-14 anni

(GMTs,ED50) 95% CI

Mese 7

HPV-16 99 31206.4

23990.7-40592.5

103 77625.4 63204.3-95336.8

HPV-18 99 13958.1

10915.3-17849.0

103 23005.7 19326.8-27385.0

Studio HPV-070 – Risultati M7 Anticorpi neutralizzanti (PBNA)

Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs;






Anticorpi anti-HPV 31 & 45 (ELISA, obiettivo esploratorio)

I livelli di anticorpi vs HPV 31 & 45 ottenuti con la schedula 2-dosi sono confrontabili, o anche superiori, a quelli ottenuti con la schedula 3-dosi

Sottogruppo di soggetti inizialmente sieronegativi dalla coorte ATP per l’immunogenicità

*Non è stato effettuato un confronto statistico, tuttavia i 95% CI per HPV 45 non si sovrappongono

3-dosi

15-25

anni (%)

3-dosi

15-25 anni

(GMTs)

95% CI

2-dosi

9-14

anni (%)

2-dosi

9-14 anni

(GMTs)

95% CI

Mese 7 HPV-31 98.9% 1224.9 955.8-1569.9 100% 1680.9 1426.4-1980.7

HPV-45 100% 1073.0 879.7-1308.8 100% 1798.0 1494.2-2163.6

Studio HPV-070 – Risultati M7 Titoli anticorpali per HPV 31 e 45

Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs;






Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-16 Mese 7

Anticorpi per HPV-16 - ELISA Anticorpi neutralizzanti per HPV-16 - PBNA

Cellule B specifiche per HPV-16 Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-16

3935.5

(1838.5 - 6975.5) 3691.0

(1889.0 - 5214.0)

9400.1

(8818.3 - 10020.4)

10234.5

(9258.3 - 11313.6)

77625.4

(63204.3 - 95336.8) 31206.4

(23990.7 - 40592.5)

2256.0

(955.0 - 5296.0) 1669.0

(849.0 - 3114.0)

Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; PBNA=pseudovirion-based neutralisation assay. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA e PBNA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Infezione naturale=GMTs per anti-HPV-16 misurati con ELISA in donne pari a 29.8 EU/mL (studio HPV-008 [Paavonen et al. Lancet 2007; 369: 2161-70]. Plateau=GMTs misurate con ELISA al livello di plateau pari a 397.8 EU/mL (HPV-16) e 297.3 EU/mL (HPV-18) per donne di età 15–25 anni (Studio HPV-007). Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili

N=72 N=50 N=72 N=54

Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases






23005.7

(19326.8 - 27385.0) 13958.1

(10915.3 - 17849.0)

2629.0

(1606.0 - 4256.0)

1875.5

(1147.0 – 2565.0) 946.5

(407.0 - 2500.0)

837.0

(430.0 - 1876.0)

5909.1

(5508.9 - 6338.4)

5002.6

(4572.6 - 5473.1)

Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; PBNA=pseudovirion-based neutralisation assay. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA e PBNA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e

T. Infezione naturale=GMTs per anti-HPV-18 misurati con ELISA in donne pari a 22.6 EU/mL (Studio HPV-008 [Paavonen et al. Lancet 2007; 369: 2161-70]. Plateau=GMTs misurate con ELISA al livello di

plateau pari a 397.8 EU/mL (HPV-16) e 297.3 EU/mL (HPV-18) per donne di età 15–25 anni (Studio HPV-007). Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili

N=70 N=53 N=69 N=58


Anticorpi per HPV-18 - ELISA Anticorpi neutralizzanti per HPV-18 - PBNA

Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-18 Cellule B specifiche per HPV-18






Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; N=numero di soggetti con risultati pre-vaccinazione disponibili. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA, le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili

158.0

(0.0 - 388.0)

93.5

(0.0 - 273.5)

2769.0

(1423.0-4351.0) 2209.5

(1043.0 - 3586.0)

N=78 N=60 N=76 N=66

Anticorpi per HPV-31 - ELISA

Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-31 Cellule B specifiche per HPV-31





144.0

(0.0-338.0) 142.0

(31.0-317.0)

2825.5

(1329.0 - 4087.5)

1635.0

(927.0 - 2873.0)

N=77 N=61 N=76 N=67


Anticorpi per HPV-45 - ELISA

Cellule B specifiche per HPV-45 Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-45

Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; N=numero di soggetti con risultati pre-vaccinazione disponibili. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili





Studio HPV-070 – Safety

Profilo di sicurezza con le schedule 2-dosi e 3-dosi:

Sintomi locali sollecitati

il vaccino bivalente ha mostrato un profilo di safety clinicamente accettabile con entrambe le schedule 2- e 3-dosi





Conclusioni - 1 Gli studi HPV-048 (M48) e HPV-070 (M7) hanno dimostrato in modo

consistente che l’immunogenicità del vaccino bivalente somministrato con la schedula 2-dosi è non inferiore a quella della schedula 3-dosi

Le risposte anticorpali vs HPV16 e 18 e vs tipi HPV non-vaccinali 31 e 45 ottenute con la schedula 2-dosi sono confrontabili a quelle della schedula 3-dosi e sono mantenute fino a 48 mesi

In linea con i risultati anticorpali, la schedula 2-dosi ha determinato risposte delle cellule T e B confrontabili con quelle ottenute con la schedula 3-dosi

I risultati relativi alla valutazione mediante PBNA suggeriscono che non solo l’entità ma anche la qualità della risposta immunitaria ottenuta con la schedula 2-dosi è in linea con quella della schedula 3-dosi

ll profilo di safety della schedula 2-dosi è simile a quello della schedula 3-dosi

Conclusioni - 2

il vaccino bivalente garantisce elevata protezione vs il CCU (93%) con una schedula più semplice e più accessibile

Sulla base dei dati di immunogenicità ottenuti negli studi HPV-048 e HPV-070, l'efficacia del vaccino bivalente ottenuta nelle ragazze/giovani donne di età 15-25 anni viene estesa alla fascia di età compresa tra i 9 e i 14 anni

il vaccino bivalente è il primo vaccino anti-HPV con dati consistenti a supporto della schedula 2-dosi e ad essere stato autorizzato per l’utilizzo di questa schedula nelle 12enni (+ 2 anni catch-up)

vaccino bivalente 2-dosi in adolescenti 9-10 anni Setting “Real-life” Setting

Vaccine 2014; 32: 725–732

Investigator Sponsored Study GSK ha fornito solo i tests ELISA , che sono stati effettuati c/o la Ghent University

Introduzione

Studio in aperto, non randomizzato, di immunogenicità e safety

Confronto della schedula 2-dosi vs 3-dosi − Adolescenti di età 9-10 anni: schedula “estesa” 2-dosi 0,6

(+60) mesi (n=1026) o schedula standard 3-dosi 0,1,6 mesi (n=476)

− Donne di età 18-24 anni: schedula standard 3-dosi 0,1,6 mesi (n=500)

Interim analysis al Mese 21

Follow-up pianificato fino al Mese 120

Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732

Disegno dello studio

Randomizzazione N=2000

9-10y (0,6) +60

18-24y (0,1,6)

9-10y (0,1,6)

M-7

1st Interim analysis

M-21 M-120

M-60

M-72

Valutazione immunogenicità

M0 M1 M6

Somministrazione dose


Rapporti GMTs vs HPV 16 e 18 3D/2D al Mese 21 Analisi di non-inferiorità

Rapporto GMT Donne 3D/Adolescenti 2D

(95%CI)

Rapporto GMT Adolescenti 3D/2D

(95%CI)

HPV 16 0.7 (0.7-0.8)

1.7 (1.5-1.8)

HPV 18 0.7 (0.6-0.8)

1.7 (1.5-1.9)

Criterio di non-inferiorità rispettato se il limite superiore del 95%CI è <2.0


GMTs vs HPV 16 (ELISA)

HPV 16 Adolescenti 9-10

2D (M,0-6) GMT(95%CI),EU/mL

Adolescenti 9-10

3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL

Donne 18-24 3D (M,0-

1-6) GMT(95%CI),EU/mL

Mese 7 10442 (9894-11020)

18219 (16833-19720)

6991 (6333-7717)

Mese-21 1432 (1357-1510)

2376 (2216-2547)

1035 (953-1125)

Tutte le partecipanti erano sieropositive ai Mesi 7 e 21 per HPV 16

La risposta immunitaria nelle adolescenti che hanno ricevuto 3D è più elevata di quella osservata nelle donne

Le stime puntuali sono inferiori nelle adolescenti che hanno ricevuto 2D vs 3D, tuttavia l’analisi statistica ha dimostrato la non-inferiorità


GMTs vs HPV 18 (ELISA)

HPV 18 Adolescenti 9-10

2D (M,0-6) GMT(95%CI),EU/mL

Adolescenti 9-10

3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL

Donne 18-24 3D (M,0-

1-6) GMT(95%CI),EU/mL

Mese-7 5837 (5517-6175)

8912 (8198-9687)

3483 (3164-3834)

Mese-21 619 (583-657)

1036 (952-1127)

438 (395-485)

La risposta immunitaria nelle adolescenti che hanno ricevuto 3D è più elevata di quella osservata nelle donne

Tutte le partecipanti erano sieropositive ai Mesi 7 e 21 per HPV 18

Le stime puntuali sono inferiori nelle adolescenti che hanno ricevuto 2D vs 3D, tuttavia l’analisi statistica ha dimostrato la non-inferiorità


Cinetiche Ab vs HPV 16

Plateau derivato dallo studio PATRICIA Ref: Paavonen J et al. Lancet 2007


Cinetiche Ab vs HPV 18

Plateau derivato dallo studio PATRICIA Ref: Paavonen J et al. Lancet 2007


Safety nelle partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 dose - AEs sollecitati dopo ogni vaccinazione

• No ritiri per AE

• No AE gravi o fatali


Conclusioni

L’immunogenicità con 2-dosi nelle adolescenti 9-10 anni è non-inferiore a quella delle 3-dosi in donne 18-24 anni in un setting “Real-life” − Risultati consistenti con i dati degli studi HPV 048 e 070

In adolescenti 9-10 anni, l’immunogenicità con 2-dosi è non-inferiore a quella delle 3-dosi − Informazione nuova e importante

Primo studio “Real-life” che ha dimostrato come una schedula ridotta possa determinare: − Abbassare i costi programmatici − Aumentare l’accessibilità − Aumentare la compliance alla vaccinazione anti-HPV


ESPID 2014

Studio HPV-070

Risposta immunitaria vs HPV-16 e HPV-18

Il vaccino anti-HPV bivalente adiuvato con AS04 ha dimostrato la non-inferiorità della risposta immunitaria vs HPV-16 e HPV-18 quando somministrato secondo la schedula 2-dosi – ai Mesi 0,12 o ai Mesi 0,6 - in adolescenti (9-14 anni) vs la schedula 3-dosi (Mesi 0,1,6) in ragazze/giovani donne (15-25 anni)

CONCLUSIONI L’ “Avidità” degli anticorpi appare simile tra la schedula 2-dosi (9-14 anni) e la schedula 3-dosi (15-25 anni) per entrambi gli anticorpi anti-HPV-16 e anti-HPV-18 misurati 1 mese dopo l’ultima dose di vaccino bivalente

Questi dati qualitativi della risposta anticorpale supportano ulteriormente il simile profilo immunologico del vaccino bivalente adiuvato con AS04 somministrato in 2-dosi nelle adolescenti rispetto alla schedula standard 3-dosi nelle ragazze/giovani donne1,2

1. Puthanakit T et al. EUROGIN 2013, Florence, Italy; 2. Puthanakit T et al. WSPID 2013, Cape Town, South Africa

UPDATE: STUDY 070

Dobson SRM et al.

Vaccino Quadrivalente Schedula 2-dosi

Si tratta di una sottopopolazione dello stesso studio

Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial.

Dobson SR et al. JAMA 2013; 309 (17): 1793-802

Studio indipendente, controllato, randomizzato, multicentrico (Quebec, British Columbia e Nova Scotia)

3 gruppi e 2 schedule: - Gruppo 1, 9-13 anni - 2 dosi a 0, 6 mesi (n=194)

- Gruppo 2, 9-13 anni – 3 dosi at 0, 2 e 6 mesi (n=187)

- Gruppo 3, 16-26 anni – 3 dosi at 0, 2 e 6 mesi (n=203)

Al Mese 36 metà dei soggetti sono stati valutati usando il test Merck (cLIA) per la misurazione degli anticorpi sierici per HPV-6, 11, 16 e 18

Risultati

Al Mese 7, le risposte anticorpali per HPV-16, 18, 6, 11 con 2-dosi nelle adolescenti (9-13aa) erano non inferiori a quelle della schedula 3-dosi nelle giovani donne adulte (16-26aa), e tale non inferiorità è stata mantenuta al Mese 36

Tuttavia, nelle adolescenti le risposte anticorpali con 2 dosi non hanno rispettato la non inferiorità vs le 3 dosi per HPV-18 dal Mese 24 e per HPV-6 dal Mese 36

Conclusioni degli Autori: “Because of the loss of non inferiority to some genotypes at 24 to 36 months in girls given 2 doses vs 3 doses, more data on the duration of protection are needed before reduced-dose schedules can be recommended.”

Age of recipient and number of doses differentially impact human B and T cell immune memory responses with HPV vaccination

Smolen KK et al; Vaccine 2012; 30: 3572-3579

2-dosi 9-13 anni

3-dosi 9-13 anni

3-dosi 16-26 anni

Il Gruppo che ha ricevuto solo 2 dosi (Gruppo 1) ha avuto una risposta significativamente inferiore per HPV 6, 16 e18

Risposta delle cellule T nei 3 gruppi

Age of recipient and number of doses differentially impact human B and T cell immune memory responses with HPV vaccination

Smolen KK et al; Vaccine 2012; 30: 3572-3579

Conclusioni degli Autori: ‘’we would suggest that the most optimal vaccination schedule for Q-HPV administration would be a 3 dose schedule in 9-13 year old girls’’

Risposta delle cellule B nelle adolescenti 9-13 anni dopo 2 dosi (Mesi 0,6) di vaccino quadrivalente

Update of sections 4.2 and 5.1 of the Summary of Product Characteristics (SmPC) to include an alternative 2-dose vaccination schedule in children aged from 9 to 13 years. The Package leaflet is updated accordingly

Vantaggi della schedula a due dosi (I)

• Non inferiorità della schedula a 2 dosi rispetto alla 3 dosi per

HPV-16 e -18

• La schedula a 2 dosi del bivalente potrebbe essere anche

superiore a quella a 3 dosi

• Il bivalente a 2 dosi mostra effetto di cross-protezione su HPV-

31 e -45

• Le 2 dosi rendono più semplice la somministrazione,

• Le 2 dosi facilitano l’accettabilità,

• In particolare, con la possibilità per il bivalente di ottenere

l’autorizzazione per la somministrazione della seconda dose a

12 mesi, si aumenta la flessibilità della schedula

• Le 2 dosi facilitano l’accessibilità,

• Possibilità di aumentare la compliance per una schedula

completa

Vantaggi della schedula a due dosi (II)

• Possibilità di aumentare la copertura

• Migliore rapporto costo efficacia e costo utilità

• Possibilità di liberare risorse che possono essere investite per

coorti aggiuntive, gruppi di soggetti a rischio ed altri target o

per interventi migliorativi dell’offerta

• Inoltre, una schedula a 2 dosi può essere più facilmente

implementata in Paesi in via di sviluppo, dove vincoli economici

e organizzativi limitano schedule vaccinali complesse

• semplifica, una volta a regime, la continuità di immunizzazione

di soggetti che si spostano da una nazione all’altra

Pending della schedula a due dosi

• Necessità di attento monitoraggio dell’efficacia della schedula a

2 dosi rispetto alle 3 dosi (EPAR quadrivalente)

• Necessità di dover eventualmente prevedere un booster nel

futuro (EPAR quadrivalente)

• Maggiore sforzo organizzativo nel passaggio alla nuova

schedula per la gestione di schedule diverse (maggiore criticità

per il quadrivalente, meno flessibile)

• Attenzione nella comunicazione per rimarcare che il passaggio

alle 2 dosi è un’evoluzione migliorativa, derivante da

un’efficacia vaccinale superiore a quella clinica prevista, e non

un errore del passato

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