La vaccinazione HPV: dalla prevenzione primaria alla riduzione delle recidive

G. Baitelli

G. Tisi (AO Spedali Civili BS)

In Italia, ogni anno, si stimano 14.700 casi di CIN 2/3 e 47.000 CIN1

È INDICATO:

PREVENZIONE lesioni genitali precancerose del collo dell’utero, della vulva e della vagina e cancro del collo dell’utero causati da vari tipi oncogenici di Papillomavirus Umano (HPV)

PREVENZIONE lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) causate da tipi specifici di HPV.

, NON È INDICATO: (non ha mostrato di avere effetto terapeutico)

TRATTAMENTO del cancro del collo dell’utero, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell’utero, della vulva e della vagina, o dei condilomi genitali.

PREVENIRE LA PROGRESSIONE di altre lesioni già esistenti correlate con il Papillomavirus Umano e non previene lesioni dovute ad un tipo di HPV vaccinale in donne infette dal quel tipo di HPV al momento della vaccinazione.

INFEZIONE NATURALE: meccanismi di ESCAPE con cui HP V riduce la risposta immunitaria

HPV-HR: bassi livelli di proteine virali circolanti, no viremia, non inducono morte cellulare, non determinano infiammazione.

Loss of immune control and escape in HPV-associated neopalsia

HPV-HR: low levels of protein, no viremia, no cell death, no inflammation, global down regulations of PRRs

L’ infezione naturale non sempre evoca una risposta immunitaria sierologicamente rilevabile

30% -40% delle donne con infezione da HPV 16 non svi luppa una sieroconversionepur in presenza di DNA virale rilevato in PCR

Carter JJ, et al J Infect Dis. 2000 Jun;181(6):1911 -9.Ho GY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 200 4 Jan;13(1):110-6.

Joura EA, et al

BMJ 2012:344 e1401

Study overview

Objective: to determine whether prior administration of Gardasil can prevent subsequent HPV-related disease after first HPV genital disease

Design: retrospective, ITT population analysis of a subset of women from FUTURE I/II, who had first cervical definitive therapy or VIN, VAIN, GW afterrandomization 1:1 either to Placebo or Gardasil

Analyses: incidence of subsequent HPV related disease➨ Irrespective of causal HPV type

- Following cervical therapy

- Following diagnosis of VIN, VaIN or GW

➨ Caused by HPV 6/11/16/18- Following cervical therapy

- Following diagnosis of VIN, VaIN or GW

Case counting started 60 days after first HPV genital disease intervention or diagnosis*

Joura E et al. BMJ 2012 *Case counting begins at Day-60 post “first” disease:

Either being treated (cervix)

Or being diagnosed (VIN, VaIN, GW)

Study designRetrospective analysis

FUTURE I and II 17,622 women aged 16-26 years

PLACEBO

8,812 women

GARDASIL

8,810 women

CHIRURGIA PRIMITIVA PER VIN, VaIN or GW587 women *

Randomization

Post-hoc analysis

Patologia sucessiva endpoint

No disease No disease

% riduzione di mala8a†

CHIRURGIA PRIMITIVA PER of VIN, VaIN or GW

763 women *

Joura E et al. BMJ 2012

Time toDisease

Time toSubsequent

Disease

Patologia successiva endpoint

*Case counting begins at Day-60 post “first” disease; Combined results

of FUTURE I and II

† Disease reduc;on =

1-(incidence in Gardasil group/ incidence in placebo group) (%)

1350

Results: Following cervical therapySubsequent disease Irrespective of HPV causal type

Effetto di Gardasil sull’incidenza di successive patologie HPV correlate tra donne sottoposte a chirurgia per lesioni del basso tratto genitale

Joura E et al. BMJ 2012

All results presented are statistically significant

Mean follow-up = 1.3 years

“Any disease” includes : CIN, VIN, VaIN and GW

% Disease reduction

46.2% 48.3%

64.9

73.5%

63.0%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Any

disease

CIN 1+ CIN2+ CIN 3+ GW

64.9%

Results: Following cervical therapySubsequent disease related to HPV 6/11/16/18

Joura E et al. BMJ 2012

Effect of Gardasil on incidence of subsequent HPV related disease among women who had undergone cervical therapy

All results presented are statistically significant

Mean follow-up = 1.3years

“Any disease” includes : CIN, VIN, VaIN and GW

0,

10,

20,

30,

40,

50,

60,

70,

80,

90,

100,% Disease reduction

79.1%

89.0%

Any

diseaseGW

Studio retrospettivo con analisi dei dati post/hoc

Potenza dello studio limitata dalla scarsa numerosità del campione

Errori di selezione campionariaEsclusione dallo studio di pazienti con storia di lesioni cervicali diagnosticate prima della randomizzazione

Questo studio valuta solamente l’incidenza della prima recidiva dopo il trattamento chirurgico

Standardizzazione del trattamento➨ Validità dei risultati

Varietà delle donne arruolate negli studi FUTURE I/II➨ I risultati dovrebbero rappresentativi della

popolazione generale

Joura E et al. BMJ 2012

LIMITI

PUNTI DI FORZA

• Studio clinico randomizzato• 737 pazienti trattate con LEEP per CIN2+• 360 sottoposte a vaccino QUADRIVALENTE

Conclusion i: "La vaccinazione con vaccino HPV (6-11-16-18) dopo trattamento chirurgico va presa in considerati on come

metodo per ridurre il rischio di recidiva di CIN 2/ 3"

SperAnZA studysperimentazione clinica anti Hpv Zona Apuana

risultati preliminari della vaccinazione anti HPV dopo trattamento chirurgico ablativo (LEEP) per displasia cervicale (CIN)

Alessandro GhelardiGynecology and Obstetric Unit

ASL1- Massa Carrara - Italy

LEEP

HPV-vaccinationfollow up

follow up

SperAnZA study

Objectives and methods (1)

� The aim of the study is to determine if HPV-vaccination coulddecrease the rate of cervical disease recurrence in women affected byCIN undergoing LEEP treatment.

� Patients were prospectively randomized toreceive HPV-vaccination and follow-up(group A) or follow-up alone (group B). Allwomen in group A receive quadrivalentvaccine within 4 weeks post LEEP and theremaining two doses are performed at 2and 6 months after the first.

1st year 2nd year 3d year 4th year 5th year

every 3 months

every 6 months

annually

Objectives and methods (2)

� Colposcopy and cytology are assessed every 3 months in the first yearpost LEEP. Abnormal findings are histologically confirmed andconsidered as recurrence if ≥ CIN 1.

LEEP

HPV-vaccinationfollow up

follow up

Updated RESULTS

142 women

Number of patients 71 71Median age (y) 33 year (range 23-44)

Median follow up 9 months (range 3-16)

Number of recurrence 1 8

p=0.0166

SperAnZA study: conclusion

� Updated results of SperAnZA study support the utility of HPV-vaccination post-LEEP treatment to reduce recurrence risk.

� Although, results are preliminary, the risk reduction due toquadrivalent HPV-vaccination could be related to lowering risk of newinfections.

0

2

4

6

8

10

0 months 3 months 6 months 9 months 12 months

recu

rren

ce

follow up

HPV-vaccination

TAKE HOME MESSAGES

LE PAZIENTI TRATTATE PER PATOLOGIA DEL BASSO TRATTO GENITALE (TERZOLIVELLO DELLO SCREENING) PRESENTANO UN RISCHIO AUMENTATO DISVILUPPARE UNA RECIDIVA DI PATOLOGIA HPV-CORRELATA E NECESSITANOQUINDI DI FOLLOWUP INTENSIVO

LA VACCINAZIONE PRECOCE ANTI HPV PUÒ ESSERE EFFICACE NELLAPREVENZIONE SECONDARIA DI UNA SUCCESSIVA PATOLOGIA IN PAZIENTITRATTATE PER PATOLOGIE HPV-CORRELATE

SEBBENE IL TARGET PRIMARIO DELLA VACCINAZIONE SONO E RIMANGONOGLI ADOLESCENTI È POSSIBILE IPOTIZZARE DEI VANTAGGI NELLA PROFILASSI DIALTRI SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI