Herpes zoster - OAText - Open Access Text 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 215 Rassegna...

Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 215

Rassegna

Herpes zosterDal trattamento antivirale alla prevenzione

della nevralgia post-erpetica

Giuliano Zuccati, Anna LisaRapaccini, Luana Tiradritti,Gaetano Zaccara*Dip. di Scienze Dermatologiche,Università di Firenze*UO di Neurologia, Ospedale “S.Maria Nuova”, Firenze

Giuliano ZuccatiDip. di Scienze DermatologicheUniversità di FirenzeOspedale “S. Maria Nuova”Via degli Alfani, 3750121 Firenze

Definizione e dimen-sioni del problema

Il virus varicella-zoster (VZV) èun herpes-virus umano di tipoalfa responsabile della varicelladurante l’infezione primaria edello zoster nella riattivazionesecondaria. La varicella (varicelledei francesi, viruela degli spagno-li, windpocken dei tedeschi) è ca-ratterizzata da una condizionefebbrile con con rash generaliz-zato di vescicole e presenza diprurito. La malattia colpisce pre-valentemente i bambini.Il VZV è altamente contagiosoed è responsabile di epidemiestagionali, soprattutto in inver-no e in primavera nei climi tem-perati. Dopo l’infezione prima-ria il virus si pone in latenza nellecellule dei gangli della via dor-sale. La sua riattivazione è re-sponsabile dell’insorgenza del-l’herpes zoster (HZ), più fre-quente nei soggetti anziani e inquelli immunocompromessi.

L’HZ (zona degli italiani e deglispagnoli, gurtel rose dei tedeschi)è una eruzione di vescicole agrappolo a distribuzione derma-tomerica, per lo più un solo der-matomero, accompagnata dadolore e frequenti complicanzeneurologiche anche di rilievo1.Il VZV è un agente infettivopraticamente ubiquitario. NeiPaesi industrializzati il 90-95%della popolazione adulta presen-ta anticorpi specifici circolanti.Nella popolazione generale il10-20% dei soggetti, indipende-mente da età e sesso, presenterànel corso della vita un episodiodi zoster. L’incidenza annualedella malattia varia in funzionedell’età: da 0,4-1,6 casi ogni 1000individui con età inferiore ai 20anni a 2-7 casi per 1000 sogget-ti nella fascia di età compresa tra20 e 70 anni, per arrivare a 9-12casi per 1000 oltre i 70 anni dietà. La migliore e più completadocumentazione epidemiologi-ca disponibile rimane ancora

I soggetti con età maggiore di 50 anni sono ad elevato rischio dizoster, ma soprattutto di nevralgia post-herpetica (PHN). Que-sta sequela interessa il 40% dei pazienti con zoster fino a 50anni di età, ma arriva a colpire il 75% di quelli con più di 75anni. Allo stato attuale non esiste una singola terapia efficacenel prevenire o ridurre tale complicanza. La misura più adegua-ta è costituita dalla somministrazione precoce di acyclovir e de-rivati (valacyclovir e famciclovir) e dall’impiego combinato di an-tidepressivi triciclici (amitriptilina) o anticonvulsivanti come la ga-bapentina. La disponibilità nel prossimo futuro di un vaccinoanti-VZV potrebbe portare alla riduzione sia del contagio siadelle sue sequele neurologiche. Trends Med 2002; 2(4):215-240.© 2002 Pharma Project Group srl

Key words:herpes zosterneuralgiaacyclovirvalaciclovirgabapentinantidepressant drugs

G. Zuccati, A.L. Rapaccini, L. Tiradritti, et al.

216 Trends in Medicine Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4

Figura 1. Incidenza annuale di herpes zoster in relazione all’età.

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0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 ≥80

Età (anni)

Figura 2. Prevalenza e durata del dolore in funzione dell’età.

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Età (anni)

oggi quella di Hope-Simpson,che nel 1965 pubblicò i risultatidelle sue osservazioni condottetra il 1949 ed il 1954 su 3000pazienti, per i quali aveva regi-strato sia l’età di insorgenza chele caratteristiche e la durata del-la malattia2 (figura 1). L’Autoreosservò anche che il rischio disviluppare una prima recidivanel soggetto altrimenti sano èanalogo al rischio di sviluppareil primo episodio. Queste osser-vazioni sono state successiva-mente confermate da altri stu-di; nel 50% dei casi la recidivaavverrà nello stesso dermatome-ro interessato dal primo episo-dio3,4.E’ noto che nei soggetti immu-nodepressi l’incidenza di HZ èpiù elevata, come è stato osser-vato nei bambini con leucemiaacuta, nei pazienti con infezio-ne da HIV e in quelli sottopostia terapie mielosostitutive. Neibambini leucemici e nei trapian-tati di midollo l’incidenza è in-fatti 50-100 volte maggiore ri-spetto a quella osservata nell’in-dividuo sano5-7.La stratificazione dei dati epide-miologici suggerisce che ognimedico di famiglia ha la possi-bilità di osservare ogni anno:• 5 casi di HZ su una popola-

zione di 1000 soggetti adulti

immunocompetenti (dai 30 ai50 anni di età )

• 3 casi ogni 300 soggetti anzia-ni sani (>70 anni)

• 1 caso ogni 1000 bambini sani(<10 anni di età).

Oltre all’aspetto epidemiologico,un aspetto non secondario del-la malattia è rappresentato dallanevralgia post-erpetica che,mentre tende a risolvere spon-taneamente nei soggetti più gio-vani, rappresenta un’importan-te sfida terapeutica nei soggettidi età più avanzata. L’eruzionecutanea si accompagna nellaquasi totalità dei pazienti a do-lore di tipo urente lungo il der-matomero coinvolto. Con la

guarigione delle manifestazionicutanee, una percentuale varia-bile di soggetti, dal 10 al 70%dei casi con l’avanzare dell’età,riferisce persistenza o progres-sione del dolore o la sua ricom-parsa dopo remissione clinica(figura 2). Si parla in questi casidi nevralgia post-erpetica (post-herpetic neuralgia, PHN), una con-dizione di particolare impegnoterapeutico.La PHN è rara nei bambini, èpresente in circa il 25% dei sog-getti di età compresa tra i 45 e i50 anni, nel 50% dei soggetti di60 anni e in oltre il 70% dei sog-getti con età >75 anni. L’inci-denza della PHN è inoltre cor-relata alla sede coinvolta: nei

Herpes zoster


100

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Dolore >1 mese

Dolore <1 mese

Pazi

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0 1 2 3 4 5 6

Mesi dall’esordio

<20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70

Età (anni)

Figura 3. Decorso del dolore nei pazienti con herpes zoster in relazione all’esordio cutaneo (A)9 edall’età (B)10.

A B

pazienti dì età compresa fra 45e 65 anni con herpes zoster oftal-micus o con herpes zoster oticus, ilrischio di nevralgia post-erpeti-ca raggiunge il 70%. Anche larisposta al trattamento è condi-zionata dall’età del paziente edalla precocità di inizio della te-rapia. Inoltre, la tempestività deltrattamento, soprattutto quandovengano impiegati farmaci an-tivirali, è in grado di ridurre sen-sibilmente la percentuale di pa-zienti che a distanza di 3, 12 e24 mesi dall’inizio della terapiariferirà ancora dolore. E’ signi-ficativo notare che il rischio diPHN non aumenta nei soggettiimmunocompromessi, a testi-monianza che il grado di sorve-glianza immunitaria non è diret-tamente coinvolto nel control-lo dei meccanismi patogeneticialla base del dolore residuo8.La sovrapposizione fra doloreacuto e PHN rende praticamen-te arbitraria la distinzione basa-ta sulla data di guarigione dellemanifestazioni cutanee e, perquesto motivo, è stata concor-data recentemente una defini-zione globale e più univoca deldolore associato allo zoster. Ladefinizione di dolore zoster-as-sociato (zoster-associated pain,ZAP) non distingue la nevralgiaerpetica acuta (acute herpetic ne-vralgia, AHN) dalla nevralgiapost-erpetica (PHN), ma vede

il dolore come un continuum, inmodo più aderente alla percezio-ne soggettiva del paziente. Neisoggetti altrimenti sani, il dolo-re può precedere di qualche gior-no l’esantema, maè presentepraticamente in tutti i pazienti acominciare dall’inizio e per tut-ta la durata dell’eruzione cuta-nea (figura 3A).Dopo la IV settimana, in sog-getti in buone condizioni gene-rali e di età compresa fra 30 e50 anni, il dolore è presente innon oltre il 35% dei casi, per ri-dursi a circa il 10% a distanza di6 mesi. Questo decorso clinicoè completamente diverso neisoggetti di età superiore ai 60anni che, in oltre il 65% dei casi,continuano a riferire dolore an-cora alla IV-V settimana dal-l’eruzione (figura 3B). Dai datiepidemiologici fin qui riportativanno esclusi lo zoster oftalmicused oticus, nei quali la PHN pre-senta incidenza, gravità e dura-ta sensibilmente maggiore.

Dati storici

I dati salienti della storia del-l’herpes zoster e del virus dellavaricella-zoster (VZV) sono i se-guenti: nel 1867 Heberden di-stingue per primo l’HZ dallavaricella11. Bokay nel 1892 met-te in correlazione gli agenti re-sponsabili della varicella e del-

l’HZ osservando la comparsadella varicella in bambini cheavevano avuto contatti conadulti affetti da HZ11. Garlandnel 1943 sviluppa il concetto chel’HZ sia dovuto alla riattivazio-ne del virus della varicella finoad allora latente12. Nel 1944Goodpasture e Anderson dimo-strarono cellule contenenti in-clusioni intranucleari e cellulegiganti multinucleate in celluledi cute umana inoculate con li-quido da vescicole di HZ e man-tenute nelle membrane corio-al-lantoidee di embrione di pollo13.Weller e Stoddard nel 1953 iso-larono per primi il VZV in col-ture tissutali14. Takahashi e coll.nel 1974 misero a punto il pri-mo vaccino con efficacia pro-tettiva contro un componentedella famiglia degli herpesvirusumani15. Straus e coll. nel 1984hanno dimostrato l’identità delvirus della varicella e dell’HZcon tecniche di analisi di restri-zione endonucleasica, confer-mando che l’HZ è dovuto allariattivazione del virus della va-ricella dal suo stato di latenza16.Davison nel 1986 ha sequen-ziato completamente il genomadel VZV17 mentre Whitley nel1992 ha dimostrato che le in-fezioni da VZV possono esse-re trattate con agenti antiviralicapaci di inibirne la replicazio-ne18.



Ingresso Gangli sensitivi(latenza/persistenza)

Orofaringe, congiuntive(primi cicli replicativi)

Linfonodi regionali(ulteriore replicazione)

Fegato, milza(replicazione massiva)

Viremiaprimaria

Viremia secondaria

Migrazioneassonica

Riattivazione

Gangli sensitivi(latenza/persistenza)

Zoster

Varicella

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Anni

Figura 4. Lesioni eritemato-vescicolose tipiche della varicel-la.

Figura 5. Ciclo patogenetico del virus VZV in rapporto ai quadri clinici ed ai pattern infettivi nel bambino(varicella) e nell’adulto (zoster). Alcune fasi sono estrapolate dai dati ottenuti sperimentalmente nell’in-fezione da HSV: allo stato attuale non è mai stata osservata presenza del virus VZV negli assoni perifericidurante la fase prodromica, in cui avviene (come dimostrato per l’HSV) la migrazione dalle radici dorsalialla cute.

Patogenesi e storiaclinica

Contagio (infezione pri-maria)L’HZ è caratterizzato da unastoria clinica particolarmentelunga: il virus viene contrattonella maggior parte dei casi pri-ma dei 10-12 anni di età, da altribambini con varicella o, più ra-ramente, da adulti con herpeszoster. Il contagio avviene pre-valentemente attraverso le vieaeree e la mucosa congiuntiva-

le. In queste sedi, ma soprattut-to nelle stazioni linfatiche delcollo (anello di Waldeyer) si hauna prima serie di cicli replicati-vi della durata di pochi giorni.Dopo 5-7 giorni si ha la primadiffusione del virus (viremia pri-maria) dalle stazioni linfonodaliagli organi interni, con partico-lare interessamento di polmoni,fegato e reni. La colonizzazionedi questi organi è generalmenteasintomatica nel bambino sano,mentre nell’adolescente e nel-l’adulto questa prima fase è ca-ratterizzata da malessere gene-rale più intenso.La diffusione del virus attraver-so il torrente ematico spiega igravi casi di infezione connata-le registrati in seguito a conta-gio della gestante nella settima-na precedente il parto, anche inassenza di manifestazioni clini-che apparenti. Durante la faseprimaria la carica virale non èparticolarmente elevata. Solo inseguito alla replicazione negliorgani interessati si ha aumento

significativo delle particelle vi-rali che, attraverso il circoloematico, passeranno alla cute edalle mucose (viremia seconda-ria).Dopo un periodo di incubazio-ne di 7-21 giorni, il bambinopresenta sintomatologia prodro-mica caratterizzata da febbre digrado lieve e malessere genera-le. Nell’arco di 24 ore compaio-no le prime lesioni cutanee, in-teressando prima il tronco e suc-cessivamente, con distribuzionecentripeta, gli arti inferiori, ilcollo e la testa (figura 4). Nel-l’arco di 7-10 giorni l’eruzionesi esaurisce e, nell’arco di 3 set-timane, si ha la guarigione con-trassegnata dalla caduta dellecroste. Tuttavia, il contagio nonsi esaurisce con l’eruzione vari-cellosa poiché a guarigione cu-tanea avvenuta il virus, attraver-so le terminazioni sensitive, ri-sale gli assoni in senso antidro-mico e si spinge fino ai ganglidelle radici dorsali. Infatti ilVZV predilige le cellule dei gan-

Herpes zoster


I meccanismi di controllodella latenza non sono an-cora del tutto noti.

Figura 6. Infezione primaria, latenza e riattivazione del VZV: raffi-gurazione schematica dei processi di migrazione dalla cute ai ganglidorsali (guarigione dalla varicella) e viceversa (comparsa dello zoster).

Latenza

Infezione primaria (varicella) Riattivazione (zoster)

gli sensitivi dei nervi spinali e deinervi cranici. Può tuttavia infet-tare una ampia varietà di celluledel sistema nervoso centrale eperiferico quali neuroni, oligo-dendrociti, cellule delle menin-gi, dell’ependima e della paretedei vasi cerebrali. Il fatto che unnumero così elevato di cellule siasensibile all’infezione spiegal’ampio spettro di disturbi neu-rologici associati a questo virus.Le molteplici manifestazioni cli-niche possono variare da unainfezione latente, del tutto asin-tomatica, alla neurite associataa rash cutaneo (zoster) ed allanevralgia post erpetica, fino agravi e fortunataente rare com-plicanze quali vasculiti, mieliti emeningoencefaliti19.

LatenzaLa possibilità che il VZV potes-se albergare in forma latentenelle radici dorsali dei ganglispinali, fu ipotizzata per la pri-ma volta nel 1937 da Stern sullabase dell’osservazione che lamodalità con cui nello zostervenivano interessati i vari der-matomeri, rispecchiava la distri-buzione centripeta delle lesionivaricellose20. Questi dati sonostati successivamente conferma-ti evidenziando, attraverso tec-niche di ibridazione in situ, lapresenza di trascrizione attiva digeni del VZV in stato di latenzanei gangli dei trigemino. Non èstato tuttavia possibile dimo-strare, come per l’herpes sim-plex 1 e 2, la presenza di traspor-to neuronale retrogrado dallacute ai gangli durante l’infezio-ne primaria. Tuttavia, per quan-to la patogenesi dell’infezione

primaria da herpes simplex siaper alcuni aspetti differente daquella del VZV, questo model-lo viene oggi comunemente ac-cettato (figura 5). Non sono bennoti i meccanismi attraverso cuiil virus viene mantenuto in sta-to di latenza e attraverso cui sipossa stabilizzare per anni edeventualmente slatentizzare,anche in presenza di elevato ti-tolo anticorpale. Le cellule mag-giormente coinvolte dai proces-si di latenza sono costituite daastrociti e cellule di Swann piut-tosto che dai neuroni stessi,come si riteneva fino ad alcunianni fa21.

Riattivazione e HerpesZosterNel 5-10% dei pazienti l’eruzio-ne cutanea è preceduta da ma-lessere generalizzato, disestesia,parestesia e bruciore. Nella faseprodromica, il medico può es-sere spesso tratto in ingannopoiché la sintomatologia riferi-

ta dal paziente è attribuibile allepiù svariate cause: appendicite,se sono interessati i dermatome-ri L1-S2; infarto, se sono inte-ressati i dermatomeri C6, C7,C8, T1, T2, T3 ecc. Ad eccezio-ne dei rari casi nei quali le lesio-ni sono abortive (zoster sine her-pete), la diagnosi diventa eviden-te nei giorni immediatamentesuccessivi, con la comparsa del-le manifestazioni cutanee.L’esantema, costituito da grap-poli di vescicole su base erite-matosa, si presenta con distri-buzione per dermatomeri, cor-rispondenti ciascuno al territo-rio d’innervazione di uno o piùgangli adiacenti. Generalmenteviene interessato un solo derma-tomero, comunque non più di2-3 dermatomeri contigui. Ilmeccanismo di contagio, laten-za e riattivazione è riassunto infigura 6. I meccanismi attraver-so i quali il VZV rimane silenteper decenni nei gangli dorsalinon sono noti, benché sia ormai



accertato il ruolo svolto dall’im-munità cellulo-mediata piuttostoche da quella umorale. Nonsono infrequenti infatti casi diriattivazione in presenza di ele-vato titolo anticorpale e, più ingenerale, nei soggetti con iper-gammaglobulinemia.Per contro, in tutte le patologiecon deficit dell’immunità cellu-lo-mediata si ha elevata inciden-za di zoster. Non tutte le riatti-vazioni esiteranno tuttavia inuna eruzione poiché, quando leparticelle virali neoformate ini-ziano ad accumularsi nelle radi-ci dorsali, le cellule del sistemafagico sono in grado di conte-nere la diffusione del virus.Quando ciò non avviene il gan-glio diviene sede di intenso pro-cesso flogistico con presenza diinfiltrato granulocitario-macro-fagico e necrosi neuronale. Lanevralgia pre-erpetica può esse-re attribuita alla replicazione vi-rale ed al conseguente processoinfiammatorio22.

Aspetti immunologicidella riattivazioneVZV→→→→→HZ

Una volta che il VZV si è postoin stato di latenza , l’immunitàcellulo mediata è essenziale permantenere l’equilibrio tra ospi-te e virus. Ciò è dimostrato dalfatto che esiste un aumentatorischio di sviluppare HZ neisoggetti anziani e negli immu-nodepressi, soggetti nei quali laproliferazione in vitro dei linfo-citi T dopo stimolo con antige-ni VZV è sensibilmente ridotta.I pazienti con accentuata e pro-lungata depressione dell’immu-nità cellulo-mediata sono mag-giormente a rischio di sviluppa-re oltre allo zoster anche unaviremia da VZV cellulo-associa-ta (leucociti polimorfonucleati)con diffusione ematogena delvirus e rischio di complicanze

pericolose per la vita. Nel pa-ziente anziano sano, l’aumenta-to rischio di sviluppare un HZè stato attribuito ad immunose-nescenza ed è stato correlato alladiminuita risposta di ipersensi-bilità ritardata verso antigeniVZV (tramite skin test) e ad unridotto numero di linfociti T cir-colanti capaci di riconoscere gliantigeni VZV.Quando VZV si riattiva, e com-pare l’HZ, si ristabilisce la pro-liferazione dei linfociti T VZV-specifici, che aumentano imme-diatamente in circolo. La risolu-zione delle manifestazioni clini-che si accompagna alla produ-zione di IFN-alfa nelle vescico-le. L’attivazione dell’immunitàcellulo-mediata persiste per unperiodo prolungato dopo la riat-tivazione del VZV e ciò spiegacome mai un secondo episodiodi HZ sia evenienza rara1.

Diagnosi di HerpesZoster

Diagnosi clinica

La diagnosi di HZ è essenzial-mente di natura clinica. In alcu-ne situazioni tuttavia essa puòrisultare più insidiosa. Nella fasepre-eruttiva, il dolore dell’HZpuò essere confuso con quelloprovocato da altre cause: pleu-rite, infarto del miocardio, cole-cistite, appendicite, colica rena-le, schiacciamento dei corpi ver-tebrali, glaucoma, o conseguen-te a traumi passati inavvertiti.L’HZ disseminato può essereconfuso con la varicella23.L’eruzione in singolo cluster divescicole può porre problemi didiagnosi differenziale con l’her-pes simplex zosteriforme, so-prattutto quando sono interes-sate aree in prossimità della boc-ca o dei genitali24. La recidivadelle lesioni indirizza verso l’her-pes simplex se il paziente non è

immunodepresso. Se lo è, l’iso-lamento del virus, il rilievo diantigeni correlati al VZV o al-l’HSV o il rilievo di DNA viraledalle lesioni cutanee è il solomodo per differenziare le dueentità.

Diagnosi di laboratorioAl laboratorio si ricorre sola-mente per risolvere problemi didiagnostica differenziale.Lo striscio di Tzanck, ottenutocolorando per lo più con Giem-sa o Papanicolau il materiale pre-levato col grattamento del fon-do di una o più vescicole, mettein evidenza cellule giganti mul-tinucleate e inclusioni acidofileintranucleari: esso non differen-zia l’HZ dalla varicella o dall’her-pes simplex.L’esame istologico è utile soloper diagnosticare l’HZ verruco-so nei soggetti con AIDS25.L’identificazione del virus conmicroscopia elettronica è inda-ginosa e non differenzia VZVda HSV26.I test sierologici, come la fissa-zione del complemento (FC),l’immunofluorescenza indiretta(IFI), il test di neutralizzazionedel VZV, il test di fluorescenzaper la ricerca degli anticorpi con-tro antigeni di membrana cellu-lare indotti da VZV (FAMA) edil test di agglutinazione al latti-ce, hanno solo valore epidemio-logico27-29.Sono invece diagnostici i test di:• isolamento del virus in coltu-

re cellulari, molto specifico macon una sensibilità del 30-60%a seconda dell’età delle mani-festazioni al momento del pre-lievo30

• rilievo degli antigeni virali sumateriale prelevato dalle lesio-ni cutanee, attraverso metodi-che di immunofluorescenzadiretta o di immunoperossida-si con anticorpi monoclinali31

• rilievo del VZV-DNA con

Herpes zoster


Brancaoftalmica(V1)

Brancamascellare(V2)

Brancamandibolare(V3)

Rami posterioridei nervispinali cervicali

V n

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A

B

La diffusione del virus av-viene nello zoster attraver-so le terminazioni nervosetributarie del singolo der-matomero; nella varicellala diffusione virale avvie-ne prevalentemente pervia ematogena ed è possi-bile evidenziare l’“attra-versamento” dei capillarisotto forma di citolisi dellecellule dell’endotelio va-scolare.

Figura 7. A) Suddivisione dei dermatomeri in relazione ai rami ner-vosi dorsali. B) Aree di innervazione della branca trigeminale.

metodica PCR, attualmenteritenuta il gold standard per ladiagnosi di VZV32.

Quadri clinici dell’HZ

Herpes zoster nel pazien-te immunocompetenteLa frequente e ben nota affezio-ne chiamata herpes zoster è le-gata alla riattivazione del virusVZV precedentemente contrat-to. La prevalenza nella popola-zione generale è di 3-5 casi/1000 per anno. Nei soggetti ul-trasessantenni ha una inciden-za 8-10 volte superiore a quellaosservata nel giovane. E’ carat-terizzata clinicamente da dolorecon distribuzione radicolare,eruzione cutanea vescicolare e,meno spesso, perdita della sen-sibilità segmentale e/o paralisimotoria periferica. Le alterazio-ni patologiche sono costituite daimportante reazione infiamma-toria acuta in alcuni gangli spi-nali o nei gangli sensoriali deinervi cranici, con presenza dimonociti, linfociti, degenerazio-ne neuronale, fenomeni di fago-citosi e successiva cicatrizzazio-ne del ganglio33. Quando, occa-sionalmente, il dolore non è se-guito dalla comparsa dei sinto-mi cutanei, si parla di Zoster SineHerpete.

L’esantema da herpes zoster sipresenta con distribuzione ca-ratteristica e correlata alle areedi innervazione di uno o duegangli nervosi adiacenti (figura7). Raramente l’eruzione si pre-senta con simmetria bilaterale eancora più raro è l’interessamen-to bilaterale di dermatomeriasimmetrici. Circa il 50% deipazienti altrimenti sani può pre-sentare elementi vescicolosi al difuori del dermatomero interes-sato, senza che ciò costituiscasegno predittivo di maggioregravità o di immunodepressio-ne. Questa evenienza è tuttaviamolto più frequente nel pazien-te defedato, nel diabetico in che-toacidosi e nel paziente oncolo-gico; questo dato supporta lapossibilità di diffusione secon-

daria del virus anche per viaematogena.Le manifestazioni si osservanoall’interno di ciascun dermato-mero. L’eruzione inizia conchiazze eritematose rotondeg-gianti di varie dimensioni su unaparte o sull’intera area del der-matomero. Dopo 1 o 2 giornicompaiono gli elementi vescico-losi variabili per dimensioni econ disposizione a grappolo,differenziandosi nettamente siadalle lesioni della varicella (ve-scicolo-bolle di 2-4 mm. di dia-metro e distribuite su tutto ilcorpo), sia da quelle dell’herpessimplex caratterizzate da gruppicircoscritti di elementi vescico-losi di uguali dimensioni. Lo stu-dio istologico delle lesioni ve-scicolari in neoformazione in-



Brancamandibolare(V3)

Rami posterioridei nervi spinalicervicali

Figura 8. Herpes zoster cervico-occipitale.

Figura 9. Herpes zoster cervico-claveare.

dica che l’infezione inizia nelderma per diffondersi versol’epidermide, che si rigonfia alivello delle cellule dello stratobasale fino a formare una cavi-tà, la “vescicola”. Mentre nellavaricella le lesioni primarie pos-sono essere evidenziate anche acarico dell’endotelio dei vasisanguigni, dato compatibile conuna diffusione ematogena delvirus che è obbligato ad attra-versare la parete vascolare peraccedere all’ipoderma, nello zo-ster questo reperto istologico èpraticamente assente, confer-mando la diffusione prevalen-temente neurogena attraversogli assoni sensoriali. Il tetto del-la vescicola è costituito da ele-menti cellulari provenienti dal-lo strato spinoso; nel pavimen-to sono presenti cellule multi-nucleate giganti. Dopo 3-4 gior-ni dalla formazione delle vesci-cole, queste diventano torbidee purulente in conseguenza dellacomponente fibrinica sempremaggiore. Entro 4-5 giorni illoro contenuto, nel quale è pre-sente virus altamente infettan-te, inizia ad essere riassorbito.Le vescicole tendono quindi acollassare verso il centro assu-mendo aspetto ombelicato.Quando il liquido della vescicolaè stato interamente riassorbitosi forma una crosta piana e in-cassata, fortemente adesa allacute, che cade nelle 2-3 settima-ne successive. Nei soggetti an-ziani, la risoluzione clinica av-viene in 3-4 settimane.Diversamente da quanto osser-vato nella varicella, l’interessa-mento del derma è nell’herpeszoster sensibilmente maggiore,sicché non sono rare alla cadu-ta delle croste lesioni cicatrizialiche, nei casi più gravi, possonodivenire ipertrofiche. I derma-tomeri colpiti con frequenzamaggiore sono, in ordine di im-portanza, quelli toracici (T6>

T7>T1O>T11>T4), lombari(L3>L2>L1), cervicali (C3>C2>C7) e quelli innervati dal Vnervo cranico2. Quando il virussi localizza nel ganglio di Gas-ser, che costituisce la sede deineuroni sensoriali del V nervocranico, per ragioni ancora nonchiarite, tende a coinvolgeremolto più spesso la branca of-talmica del nervo (10-15% ditutti i casi di herpes zoster) emolto meno frequentemente labranca mandibolare o mascel-lare. In questo caso la compli-canza più frequente è quella del-la cheratite che consegue allaanestesia della cornea e dellacongiuntiva ma si possono an-che osservare paralisi dei mu-scoli oculomotori e/o segni dacoinvolgimento della motricità

oculare intrinseca (ptosi, midria-si). Nel soggetto sano all’esan-tema si accompagna interessa-mento dei distretti linfonodali(linfoadenopatia satellite), per-sistente fíno a guarigione. Sonoinoltre presenti malessere gene-rale e febbre, per quanto il bru-ciore ed il prurito siano talmen-te prevalenti sulla sintomatolgiagenerale da non costituire quasimai la motivazione primaria alconsulto medico. Sono di segui-to riportate le forme cliniche piùcomuni di herpes zoster34.

Zoster cervicale

Lo zoster cervicale rappresentail 20% delle forme e può esseredistinto in:Cervico-occipitale (da C1 aC3). Eruzione che interessa la

Herpes zoster


Figura 11. Herpes zoster toraco-addominale in cui gli elementieritemato-vescicolosi si dispon-gono lungo una fascia mono-laterale per arrivare fino all’areaombelicale.

Figura 10. Herpes zostertoracico con la tipica disposizio-ne “ a cintura”.

Figura 12. Lesioni eritemato-vescicolose a grappolo in regio-ne interglutea. Rispettata lamonolateralità delle lesioni.

Figura 13. Lesioni vescicolose ed emorragiche di zoster degli artiinferiori.

nuca e il cuoio capelluto, taloraassociato a zoster cranico (figu-ra 8).Cervico-claveare (da C3 aC4). Eruzione a livello della re-gione laterale del collo fino allaclavicola (figura 9).Cervico-brachiale (da C4 aC7). Localizzato nella parte bas-sa del collo, alla spalla, alla fac-cia esterna del braccio e del-l’avambraccio.In corso di zoster cervicale sipuò manifestare la sindrome diClaude-Bernard-Corner (miosi,ptosi palpebrale, enoftalmo).

Zoster toracicoLo zoster del tronco rappresentail 53% di tutte le manifestazio-ni; generalmente si localizza alleregioni intercostali e si può di-stinguere in toracico superio-re ed inferiore.Toracico superiore. Il doloree l’eruzione si prolungano sulla

faccia interna del braccio (figu-ra 10);Toracico inferiore o toraco-addominale. Il dolore e l’eru-zione possono estendersi all’ad-dome, fino alla cicatrice ombe-licale (figura 11).Il periodo che intercorre tra l’ini-zio del dolore e la comparsa del-la manifestazione clinica è inmedia di 3 giorni.

Zoster lombo-sacraleLo zoster lombo-sacrale rappre-senta l’11% delle forme, e puòessere distinto in lombo-addo-minale e sacrale.Lombo-addominale. Sono in-teressati la regione lombare, la

parete addominale, talora la re-gione inguinale e gli organi ge-nitali esterni (figura 12);Sacrale o lombo-sciatico.Sono interessate la regione in-terglutea, il perineo e gli organigenitali.Queste localizzazioni talvoltasono associate a disturbi geni-to-urinari; in particolare cistiticon disuria, pollachiuria, ematu-ria e quadri di ritenzione urina-ria associati anche a stipsi mar-cata che possono talvolta pre-cedere l’eruzione. Più raramen-te è presente incontinenza uri-naria, dovuta ad irritazione del-le radici sacrali parasimpatiche.Questi quadri risolvono tuttispontaneamente, con decorsopiù o meno protratto. Sono sta-ti inoltre descritti casi di uretritee vulvite.

Zoster degli artiLo zoster degli arti è una loca-lizzazione rara e può interessa-re, per l’arto superiore, il terri-torio d’innervazione del nervocubitale e, per l’arto inferiore, ilterritorio d’innervazione deinervi sciatico e popliteo ester-no (figura 13). Queste formesono talvolta gravate da paralisimotorie periferiche.

Zoster del trigeminoLo zoster del trigemino, inclusol’oftalmico, rappresenta il 15%delle forme. Il periodo che in-tercorre tra l’inizio del dolore e



Brancaoftalmica(V1)

Figura 14. Herpes zoster della branca oftalmica con lesioninecrotiche.

quello delle manifestazioni cli-niche è in media di 1,4 giorni.Ne esistono tre forme cliniche:lo zoster oftalmico, lo zostermascellare e quello mandibola-re35.Zoster oftalmico. Interessa ilnervo oftalmico di Willis, bran-ca superiore del trigemino, talo-ra in tutto il territorio d’inner-vazione, ma più spesso uno deisuoi rami: frontale, lacrimale onasociliare (figura 14). L’esordiodello zoster oftalmico è caratte-rizzato dalla comparsa di pare-stesie e dolori in sede orbitale ofrontale, accompagnati talvoltada anestesia corneale. Frequen-te è la comparsa di edema pal-pebrale e della regione frontale,di grado variabile, talvolta tantoesteso da diffondere anche allapalpebra controlarterale.La localizzazione naso-ciliare sicaratterizza per l’imponente sin-tomatologia dolorosa e per lafrequenza di complicazioni ocu-lari, rappresentate da: uveite,cheratite, congiuntivite, edemacongiuntivale, sclerite, paralisidel muscolo oculare, occlusio-ne dei vasi retinici ed ulcerazio-ni della retina. L’eruzione puòlocalizzarsi a livello della puntadel naso (segno di Hutchinson),all’angolo interno dell’occhio ealla parte interna della palpebrasuperiore. Il coinvolgimento delganglio ciliare può dar luogoanche alla pupilla di Argyll-Ro-bertson. La localizzazione fron-tale è caratterizzata da lesioniche si estendono a ventaglio dal-l’angolo interno dell’occhio allafronte ed al cuoio capelluto. Lalocalizzazione lacrimo-tempora-le è caratterizzata da lesioni cheinteressano il terzo esterno del-la palpebra superiore, la metàesterna della palpebra inferioree la regione temporo-mascellare.Zoster mascellare superiore.E’ caratterizzato da un’eruzio-ne a carico del velo palatino,

della mucosa geniena, del labbrosuperiore, della faccia cutaneadella guancia e della palpebrainferiore.Zoster del nervo mandibola-re. Si localizza sulla parte ante-riore della lingua, il pavimentodella bocca e le mucose orali. Levescicole sulla mucosa oralecompaiono successivamente allelesioni cutanee ed in genere sirompono e si fondono, lascian-do erosioni mucose che guari-scono senza reliquati. In entram-be le localizzazioni si possonoavere disturbi trofici, fino allanecrosi ossea ed alla caduta deidenti, talora associata a superin-fezione batterica ed osteomieli-te.

Zoster genicolato odoticoLo Zoster genicolato od oticointeressa principalmente il ner-vo intermediario di Wrisberg,che rappresenta la branca sensi-tiva del faciale. La sintomatolo-gia classicamente descritta daRamsay-Hunt nel 1907 è carat-terizzata da paralisi del faciale,otalgia ed eruzione localizzataalla superficie esterna del timpa-no, al condotto uditivo esternoe all’interno del padiglione auri-

colare. La paralisi periferica delfaciale si manifesta nel 10% deicasi, compare intorno al terzogiorno e regredisce dopo 4-6settimane. E’ stato ipotizzatoche sia dovuta a compressionedel VII nervo cranico nel cana-le di Falloppio. In corso di her-pes zoster otico possono esserepresenti anche danni a carico delnervo acustico, con disturbi co-cleo-vestibolari transitori (nau-sea, vertigini, iperacusia o ipoa-cusia neurosensoriale) ed inte-ressamento della corda del tim-pano con eruzione a carico deidue terzi anteriori della lingua edemiageusia.

Herpes zoster nel pazien-te immunocompromessoParticolare cura deve essere po-sta nella valutazione di quei casiche dovessero eventualmentepresentare decorso anomalo e/o particolarmente aggressivo36.Nei casi in cui vengano impe-gnati più di 2 dermatomeri adia-centi, siano presenti nuove ve-scicole ancora dopo il dodicesi-mo giorno dall’eruzione, vi siatendenza alla formazione di le-sioni emorragiche e ulcerative e,più in generale, in tutti i casi incui la sintomatologia generale e

Herpes zoster


Tabella 1. Decorso clinico dell’herpes zoster nel soggetto immunocompetente rispetto al paziente neo-plastico in fase iniziale. (Dati da Feldman S, 197737 e Feldman S, 197638).

Caratteristica Immunocompetente Immunocompromesso

giorni dall’esordio

Guarigione delle bolle (50%) 11,9 12,0Nuove bolle 4,9 5,0Bolle prive di VZV 5,3 7,0

Incidenza (%)

Nevralgia post-erpetica 17,0 17,0Disseminazione viscerale 0,0 8,0Disseminazione cutanea 5,0 21,0

la linfoadenopatia siano partico-larmente intense, dovranno es-sere eseguiti tutti gli accertamen-ti di diagnostica strumentale edi laboratorio volti ad escluderela presenza di neoplasie o di al-tre condizioni causa di immuno-depressione (es. terapie cronichecon corticosteroidi, diabeteecc.). I due elementi più impor-tanti che dovrebbero dirigereverso un’attenta valutazione del-lo stato immunitario rimango-no ancora oggi la disseminazio-ne cutanea e la disseminazioneviscerale37,38. La disseminazionecutanea è raramente presente nelsoggetto sano anche se dì etàavanzata, mentre il coinvolgi-mento viscerale è praticamenteassente in condizioni normali(tabella 1).La disseminazione cutanea puòessere definita come la compar-sa di almeno 25 lesioni varicelli-formi in distretti cutanei lonta-ni dal dermatomero interessato.La morbilità associata alla dis-seminazione cutanea è modesta,ma il maggior interessamentocutaneo è sintomo di dissemi-nazione anche viscerale e/oneurologica in un’alta percentua-le di pazienti. La maggiore mor-talità che accompagna l’herpeszoster nei neutropenici è corre-lata direttamente all’infezionedegli organi interni. La dissemi-

nazione cutanea è presente nel6-30% dei pazienti oncologici,in rapporto al deficit della rispo-sta cellulo-mediata; essa non ècontemporanea all’esordio cuta-neo ma si ha solo nella settima-na successiva39. Il polmone co-stituisce il bersaglio preferenzia-le della disseminazione viscera-le: la polmonite da VZV rimaneancora la prima causa di mortenel paziente oncologico con her-pes zoster. Fino all’inizio deglianni ‘80 la mortalità per polmo-nite varicellosa superava il 36%.Con l’introduzione in terapiadell’acyclovir sistemico i tassi dimortalità sono scesi al 4-10%.

Herpes zoster in gravi-danzaIn linea generale, qualunque in-fezione virale contratta durantela gravidanza può determinaresindromi infettive del prodottodel concepimento, la cui gravitàè correlata sia alla specie viraleche ad altri fattori, come l’etàgestazionale in cui l’infezione èstata contratta e la risposta im-munologica dell’ospite. Ad ec-cezione della rosolia, del cyto-megalovirus, del morbillo e del-l’herpes simplex, non vi sembra-no essere al momento altre spe-cie virali dotate di sicura attivitàteratogena40. Per quanto attienespecificamente alla famiglia er-

petica è stata riportata un’asso-ciazione fra malformazioni con-genite ed infezione embriofeta-le solo per il CMV e l’herpessimplex I e II. Questa associa-zione sì basa tuttora su osserva-zioni sporadiche e non confer-mate, in base alle quali si puòsolo supporre l’esistenza di unnesso causale con le lesioni con-genite del SNC (microcefalia) odell’occhio (retinopatia e mi-croftalmia). Non esiste alcuneffetto teratogeno del VZV, nésul feto né sulla madre, indipen-dentemente dal momento in cuiviene contratta l’infezione41,42.La frequenza con cui questa in-fezione si presenta nella gravidasana è molto rara, pari a circa1,5 casi /10.000 gravidanze.Nella gravida con varicella siosserva una frequenza moltopiù elevata (14%), rispetto allapopolazione generale, di com-plicanze polmonari: in genere lapolmonite esordisce con tossesecca 2-6 giorni dopo il rashcutaneo e nei casi più gravi puòessere accompagnata da severasintomatologia respiratoria: di-spnea, emottisi e cianosi. Qua-lora la madre dovesse contrarrel’infezione nei 5 giorni prece-denti al parto o nei 2 giorni suc-cessivi, si ha in circa il 25% deicasi varicella connatale. Le lesio-ni appariranno nel neonato nei



Varicella ZosterNuove vescicole

Croste

100

80

60

40

20

00 3 6 9 12 15 18 21

Giorni dall’inizio della malattia

Pazi

enti (

%)

La gravità dell’infezioneda VZV nel neonato dipen-de dal momento in cui lamadre è stata contagiata:se l’infezione è contrattanella settimana preceden-te al parto 1/4 dei neonatimostrerà zoster o varicellanei 10 giorni successivi conmortalità elevata; se l’in-fezione è stata contrattaalmeno 3 settimane primadel parto, la produzione dianticorpi materni proteg-gerà il neonato dall’infe-zione le cui lesioni, se pre-senti, saranno di gravitàlieve e molto precoci (en-tro 4-5 giorni dalla nasci-ta).

Figura 15. Herpes zoster a sedeglutea in un bambino di 2 annidi età.

Figura 16. Decorso schematico dell’eruzione nella varicella e nellozoster.

successivi 5-10 giorni, con unamortalità molto elevata (30%).Nel caso in cui la varicella ven-ga contratta dalla madre nelle 3settimane precedenti il parto, lelesioni compariranno nel neona-to entro i primi 4 giorni di vita.In questi casi, grazie alla produ-zione ed al passaggio transpla-centare degli anticorpi materni,la prognosi è buona ed il rischiodi mortalità inesistente. In gra-vidanza sono necessari alcuni

accorgimenti utili a migliorare ildecorso della malattia e preve-nire eventuali complicanze43.

Herpes zoster nel bambi-noLa manifestazione tipica del vi-rus VZV nel bambino è costi-tuita dalla varicella, un’infezio-ne autolimitante e, nell’ospitesano, particolarmente benigna,con clinica e decorso tipici (fi-gure 15 e 16).Benché raro, l’herpes zoster puòpresentarsi nel bambino altri-menti sano con una frequenzaannua dello 0,74/1000 tra 0 e 9anni e dell’1,38/1.000 tra 10 e19 anni1,44-46. Diversamente daquanto osservato nell’adulto, inalcuni bambini l’eruzione puòessere del tutto asintomatica. Sele lesioni cutanee non sono par-ticolarmente estese, o quandoqueste siano a carico della IIbranca del trigemino, o infinenelle fasi più precoci quando lebolle non sono ancora compar-se su tutta l’area dermatomeri-ca, può generarsi confusionediagnostica con l’herpes sim-plex. Un’importante caratteristi-ca dello zoster in pediatria è co-

stituita dalla ridotta incidenza dìnevralgia post-erpetica che, nelbambino immunocompetente,non supera il 10%. E’ buonanorma l’isolamento del bambi-no con eruzione in corso fino acaduta delle croste dai coetaneiche non abbiano ancora svilup-pato la varicella a causa dell’ele-vato rischio di acquisire l’infe-zione per contagio diretto conle lesioni infette. In condizionidi normalità lo zoster del bam-bino non richiede alcun tratta-mento specifico; si dimostranoinvece utili i trattamenti palliati-vi su prurito e bruciore, qualiantistaminici e lozioni lenitive,mentre è inutile l’applicazione dicreme contenenti cortisonicisingoli o in associazione conantibiotici47.

Complicanze dellozoster

Nel paziente immunocompe-tente l’herpes zoster costituisceuna malattia generalmente auto-limitante ed a guarigione com-pleta. Ad eccezione della nevral-

Herpes zoster


Tabella 2. Complicanze e sequele dell’herpes zoster. Nella maggior parte dei casi queste si presentanoprevalentemente nel paziente immunocompromesso; quelle oculari e talune delle paralisi motorie (sin-drome di Bell e Ramsay-Hunt) possano essere riscontrate anche nei soggetti sani.

Neurologiche Viscerali Oculari Cutanee

Nevralgia acuta Polmonite Cheratite SuperinfezioniNevralgia post-erpetica Esofagite* Congiuntivite Cicatrici cheloidiNeuropatie motorie Enterocolite dendritìca Disseminazione* craniche Miocardite* stromale Herpes gangrenoso* periferiche Pancreatite* NeuriteMielite otticaEncefalite retrobulbareMeningoencefalite* UveiteVasculopatia trombotica PanoftalmiteSindrome di Guillain-Barrè

*Prevalentemente in pazienti con deficit dell’immunità cellulo-mediata

gia post-erpetica, è molto pro-babile che non si osservino al-tre manifestazioni e sequele dellamalattia. Tuttavia, indipendente-mente dalle gravi complicanzeosservate nel paziente immuno-compromesso, va considerata lapossibilità che il VZV possa in-fettare altri organi e tessuti1,43

(tabella 2). Verranno di seguitodescritte le complicanze più fre-quenti nella pratica clinica.

Complicanze neurologi-cheBenché la nevralgia post-erpe-tica costituisca la complicanzapiù frequente dell’infezione daVZV nell’adulto, l’herpes zosterè responsabile di tutta una seriedi complicanze a carico sia delSNC che delle terminazioni pe-riferiche. E interessante notareche le complicanze neurologichesono molto diverse se associatealla eruzione varicellosa nelbambino o allo zoster nel sog-getto adulto; i meccanismi allabase del differente comporta-mento del virus non sono noti.

Neuropatie motorieperiferiche (NMP)La neuropatie motorie periferi-che, note anche come paresi

motorie segmentali, costituisco-no la complicanza neurologicapiù frequente dopo la nevralgiapost-erpetica e sono presenti incirca il 3% dei pazienti. Il defi-cit motorio sopraggiunge dopopochi giorni dall’esordio cuta-neo ed è preceduto da dolore edanormalità sensorie nel derma-tomero interessato dalla eruzio-ne. Diversi Autori hanno evi-denziato come questa compli-canza possa costituire il segnaledi allarme di neoplasie non an-cora diagnosticate, giacche inquesto gruppo di pazienti si ri-scontra una incidenza tripla ditumori maligni48. Il recupero deldeficit motorio avviene nel 70-80% dei casi interessati. Se siconsidera l’elevata frequenza diherpes zoster (8 casi/1000 indi-vidui/anno) nella popolazionedi età superiore a 50 anni, unaincidenza del 3% di NMP cor-risponde nel nostro Paese a cir-ca 4.800 casi/anno, di cui circa1.200 (25%) presenteranno de-ficit motorio permanente.Sindrome di Ramsay-Hunt. Costituisce la più fre-quente neuropatia motoria daherpes zoster, benché anorma-lità motorie e sensoriali a caricodei nervi cranici siano riportate

nel 30% dei casi nei quali è coin-volta la branca oftalmica del tri-gemino, una incidenza netta-mente maggiore rispetto a quellariportata per tutti gli altri der-matomeri potenzialmente inte-ressati dall’infezione da VZV49.La ragione della particolare su-scettibilità dei nervi cranici allecomplicanze infiammatorie edegenerative non è nota. Nel1907 Ramsay-Hunt pubblicò lesue osservazioni sulla “Infiam-mazione da virus erpetico delganglio genicolato: una nuovasindrome e le sue complicanzeauricolari”, introducendo il ter-mine di Herpes zoster oticus comeconseguenza della flogosi delganglio genicolato. Il primo sin-tomo dell’herpes zoster del gan-glio genicolato è costituito daipoacusia, vertigine e dolore au-ricolare cui segue, nell’arco deisuccessivi 2-4 giorni, il rush cu-taneo. Questo è presente sullamembrana timpanica, sul mea-to uditivo esterno e, nel 25% deicasi, anche su faringe e palato.Entro pochi giorni dall’eruzio-ne cutanea inizia la paralisi pro-gressiva dei neuroni motori, conimpossibilità a chiudere o apri-re la palpebra volontariamente,incapacità a contrarre le labbra



Nervo Ramsay-Hunt Bell

Frequenza %

V (motorio) 11 4VIII (vestibolare) 36 42VII (cocleare) 26 29IX (sensorio) 23 35X (laringeo superiore) 19 19

Tabella 3. Interessamento dei nervi cranici nella sindrome di Ramsay-Hunt e nella paralisi di Bell.

L’utilità dell’acyclovir nel-la prevenzione dell’insultoneuropatico è evidente incorso di mielite da VZV,quando un utilizzo preco-ce del farmaco può miglio-rare il decorso e la progno-si della malattia.

e perdita di saliva. L’espressio-ne mimica è persa e ciò aiuta adistinguere questa sindrome datalune lesioni del SNC che noncoinvolgono i centri dellaespressività emotiva. L’esamealla RMN evidenzia rigonfia-mento del ganglio genicolatoche, all’accertamento istologico,presenta inclusioni virali. Alcu-ni studi clinici sembrano attri-buire a riattivazione dell’herpessimplex 1 l’eziologia della para-lisi di Bell, ritenuta fino a pochianni fa del tutto ignota o poten-zialmente correlata ad insultotermico (paralisi a frigore50). Intabella 3 sono riportati i diversisegni e sintomi presenti nelledue sindromi.Le analogie fra le due sindromisono evidenziabili dall’interessa-mento degli stessi nervi cranici,anche se in misura diversa neidue casi (tabella 3). Ulteriori datia conforto dell’analogia fra que-ste due malattie provengono siadal decorso clinico sia dalla ri-sposta alla terapia: il trattamen-to combinato acyclovir più cor-ticosteroidi è infatti in grado dimigliorare significativamenteentrambi i quadri clinici.

MeningoencefaliteL’encefalite costituisce un even-to raro nel soggetto sano, inbuone condizioni generali, sen-za precedenti episodi e di età

inferiore ai 70 anni51. L’inciden-za aumenta sensibilmente neisoggetti anziani con deficit del-l’immunità cellulo-mediata, so-prattutto nei pazienti con linfo-mi, trapianto di midollo osseoo in quelli sottoposti a chemio-terapia ad alte dosi39. Nei pazien-ti con zoster disseminato o conrecidive multiple e ravvicinatenel tempo, la frequenza di ence-falite può arrivare al 30%. Il qua-dro clinico non è distinguibileda qualunque altra encefalite in-fettiva. L’esordio avviene concefalea intensa, 3-10 giorni dopol’eruzione, seguita da delirio.Sono maggiormente esposti ipazienti con coinvolgimento deidermatomeri innervati dai ner-vi cranici. Il reperto autopticoevidenzia alla microscopia elet-tronica la presenza di particellevirali all’interno dei neuroni in-teressati; nei casi più gravi puòessere presente necrosi massivacon infarto dei vasi di piccolocalibro. Nei pazienti con AIDSè possibile osservare demieliniz-zazione della sostanza bianca,massivamente infiltrata da par-ticelle virali; ciò può avvenireanche in assenza di eruzionecutanea e ciò rende particolar-mente difficile la diagnosi51. Inquesti casi può essere utile valu-tare la presenza degli anticorpianti-VZV nel liquor, presenti inoltre il 90% dei pazienti con qua-

dro clinico di sospetta encefaliteed eruzione cutanea in corso.

MieliteAnalogamente all’osservazioneche il VZV localizzato a livellotrigeminale può diffondere insenso centripeto verso la scato-la cranica, quando il VZV si lo-calizza a livello spinale, oltre adiffondere in senso centrifugoverso la cute può viaggiare inalcuni casi in senso centripeto,verso il midollo spinale43. In talcaso, l’infezione coinvolge labranca afferente del nervo equindi il midollo spinale ove,con un effetto citopatico diret-to, può causare una mielite tra-sversa. La mielite traversa si puòrealizzare anche a livello cervi-cale con gravissimi segni neuro-logici quali tetraplegia, perditadel controllo sfinterico, disturbisensitivi, oppure a livello sacra-le, con possibile disfunzionedella vescica e dello sfintere ana-le.La mielite costituisce un eventorarissimo nel soggetto immuno-competente. Dopo alcuni gior-ni dall’eruzione cutanea i pazien-ti presentano alterazioni moto-rie monolaterali che, nell’arco di1-2 settimane evolvono versoparalisi flaccida. Nella maggiorparte dei casi si ha interessamen-to del tratto toracico con possi-bile paralisi del diaframma emorte improvvisa. E’ inoltrepresente demielinizzazione fo-cale, infezione degli oligoden-

Herpes zoster


drociti ed infiammazione peri-vascolare. Diversi studi hannoevidenziato che l’impiego preco-ce di vidarabina o acyclovir è ingrado di migliorare significativa-mente il decorso della malattia,suggerendo che la replicazionevirale giochi un ruolo fonda-mentale nella patogenesi dellamielite, indipendentemente dalquadro infiammatorio e della ri-sposta immunitaria43.

Vasculopatia cerebraletromboticaQuesto quadro patologico è sta-to identificato solo recentemen-te grazie allo sviluppo di tecni-che di indagine sofisticate qualila polimerase chain reaction (PCR).Nel caso del VZV, a differenzadi altri herpes virus, la presenzadi acido nucleico virale nei tes-suti, correla nella maggior partedei casi con la presenza di di-sturbi neurologici. Ciò ha resopossibile associare al virus alcu-ne complicanze, quali ad esem-pio le trombosi cerebrali che siosservano in corso di herpes zo-ster della branca oftalmica deltrigemino e di capirne la pato-genesi52,53.Sono stati da tempo descritti casidi pazienti affetti da herpes zo-ster della branca oftalmica deltrigemino in cui, dopo circa unasettimana dalla eruzione vesci-colare, si assisteva alla compar-sa di emiplegia controlaterale.Un infarto cerebrale, causato davasculite della carotide interna odi sue diramazioni, con conse-guenti fenomeni trombotici, ri-sulta la causa più accreditata diquesta strana complicanza. Ilquadro anatomopatologico inalcuni casi è caratterizzato daun’arterite necrotizzante; altrevolte si osserva solo una mode-sta infiammazione del vaso. Re-centemente è stato dimostratoche il virus può diffondere at-traverso le fibre gangliari affe-

renti del trigemino nella scatolacranica ed infettare la parete deigrossi vasi alla base dell’encefa-lo, causando in tal modo unavasculite54. E’ stata infatti dimo-strata la presenza del virus nellaparte esterna del vaso ma nonnell’endotelio.Ad essere colpiti sono in misu-ra analoga sia i pazienti immu-nocompromessi che quelli altri-menti sani, per quanto l’etàavanzata sembra costituire unfattore di rischio. L’esordio puòavvenire anche a distanza dimolto tempo dall’eruzione cu-tanea (1-30 settimane), con ce-falea improvvisa ed emiparesi.Le tecniche di imaging eviden-ziano la presenza di infarto ce-rebrale con trombosi multifoca-le dei rami prossimali dell’arte-ria cerebrale anteriore media. Lamortalità sopraggiunge in circail 25% dei casi e solo il 30% deipazienti sopravvissuti recuperacompletamente.

Complicanze neurologi-che nei pazientiimmunodepressiEsse presentano un diverso qua-dro clinico. Gli studi condottiper individuare la presenza diDNA virale con tecnica PCR nelliquor di pazienti affetti da AIDSin cui erano comparsi sintomineurologici, indicano che il VZVè presente nel 2,5-5% del SNCdei casi55. C’è da dire che la pre-senza del VZV nel liquor testi-monia la presenza di una infe-zione in atto del SNC. Il virus,quando è silente, può risiederesolo nel sistema nervoso peri-ferico. Nei pazienti in cui è sta-to individuato DNA del VZVnel liquor, la ripetizione dell’esa-me è molto importante. Se iltrattamento antivirale ha succes-so, il DNA virale scompare dalliquor. Una persistente positivitàdella PCR orienta per una catti-va prognosi.

La riattivazione del virus nelpaziente immunodepresso cau-sa sempre uno zoster esteso apiù radici dorsali, con un decor-so più grave e più prolungato52.Inoltre la diffusione del VZV almidollo spinale ed al cervello èpiù frequente. L’interessamentocerebrale, oltre ai quadri già de-scritti, si caratterizza anche peralcuni peculiari aspetti patologi-ci. Si può infatti osservare va-sculite dei piccoli vasi ed infiam-mazione dell’ependima, in par-ticolare dell’ependima che cir-conda i ventricoli cerebrali (ven-tricolite). Tutto ciò, oltre allaconcomitante infezione di cel-lule gliari, determina una soffe-renza della sostanza bianca equindi il quadro della leucoen-cefalopatia multifocale. In pros-simità delle lesioni, a testimo-nianza della compromissionedelle difese immunitarie, sonoscarsi gli elementi infiammatorima numerose cellule presenta-no le tipiche inclusioni virali in-tranucleari (corpi di Cowdry ditipo A). Le vasculiti e l’ependi-mite determinano un evidenteaumento delle proteine liquora-li che possono ostruire il rias-sorbimento del liquor e causareidrocefalo. La sintomatologiaclinica in questi casi, oltre ai de-ficit neurologici focali è caratte-rizzata anche dai segni della pos-sibile ipertensione endocrani-ca55.

Complicanze visceraliLa polmonite interstiziale costi-tuisce la più importante e fre-quente complicanza visceraledell’infezione da VZV nel pa-ziente immunocompromesso enella donna gravida. L’infezio-ne può interessare tutto l’alberorespiratorio, dalla trachea aibronchi, con massiva ulcerazio-ne delle superfici epiteliali. Ilpaziente riferisce tosse stizzosa,frequentemente accompagnata



Nevralgiapre-erpetica Nevralgia erpetica acuta Nevralgia post-erpetica

Eruzione Guarigione

A B C

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Settimane

Fase cutanea

Faseneurologica

DOLORE ZOSTER-ASSOCIATO

Figura 17. Nevralgia acuta, nevralgia post-erpetica e dolore zoster-associato. Nel 5% dei pazienti èpresente dolore intercostale puntorio prima dell’eruzione cutanea (nevralgia pre-erpetica). L’inizio dellaPHN è variamente definito dai diversi Autori: mentre taluni adottano classificazioni poco restrittive (A), inbase alle quali il dolore successivo alla completa guarigione cutanea è già definibile come PHN, altridefiniscono come nevralgia post-erpetica solo le forme di dolore residuo che persistano per più di 4 (B) opiù di 6 (C) settimane dall’eruzione cutanea.

da emottisi, dispnea, cianosipleurodinia e rialzo febbrile. Leindagini radiologiche evidenzia-no l’aspetto tipico delle pneu-mopatie acute interstiziali, contrama polmonare accentuata enoduli diffusi. La mortalità, neipazienti con AIDS in fase avan-zata ed in quelli con trapiantodi midollo, rimane ancora mol-to elevata (5-10%), soprattuttoin presenza di diagnosi tardiva43.Esofagiti, pancreatite ed entero-coliti possono essere repertatenei pazienti HIV positivi o neipazienti in terapia immunosop-pressiva, ma la loro incidenzarimane relativamente bassa an-che in questi soggetti.

Complicanze cutaneeOltre ad impetiginizzazione enecrosi delle lesioni, l’HZ puòdare origine a forme dissemina-te cutanee. Nel 17-35% dei pa-zienti immunocompetenti si tro-vano poche lesioni vescicolosein aree distanti da quelle interes-sate dallo zoster. La dissemina-zione di un maggior numero dilesioni con aspetto varicellifor-me (HZ generalizzato) si osser-

va nel 2-10% dei pazienti, inparticolare quelli con AIDS,malignità (particolarmente linfo-mi) o in terapia immunosop-pressiva35,43.

Nevralgia post-erpetica

DefinizioneL’HZ è caratterizzato da doloreassociato alla fase acuta che ten-de a regredire spontaneamente,nella maggior parte dei soggettinell’arco di poche settimane. Ladistinzione fra dolore acuto enevralgia post-erpetica (PHN),e quindi la definizione stessa diPHN pone come punto di rife-rimento la data di guarigionedelle manifestazioni cutanee.Tuttavia, mentre la guarigionecutanea è facilmente verificabi-le, definire quando inizia il do-lore della PHN è più difficile. Ladefinizione più comunementeusata di PHN è quella di dolorecronico che permane per alme-no un mese dopo la scomparsadelle lesioni eritemato-vescico-lose. Molti Autori danno defi-nizioni più generiche, classifi-

cando come tale qualunque for-ma di dolore che permangadopo la guarigione completadelle lesioni cutanee. In altri stu-di, il periodo minimo perché ildolore sia classificato comePHN è invece più lungo, pas-sando dalle 4 alle 6-24 settima-ne successive alla guarigione cu-tanea56-59. Per ovviare a questiinconvenienti nel 1993 l’Inter-national Herpes ManagementForum (IHMF) ha introdottouna definizione più univoca, cheraggruppa sia il dolore associa-to all’esantema sia la nevralgiapost-erpetica in un’unica entitàdefinita dolore zoster-associato(zoster-associate pain, ZAP)56. Ilconcetto di ZAP vede il dolorecome un continuum, per quantosia riconosciuta una diversa ezio-patogenesi ed una differentequalità dei sintomi per le dueforme. Il concetto di dolore zo-ster-associato è schematizzato infigura 17.La definizione di ZAP si rivelaparticolarmente utile qualora sivoglia testare l’efficacia di farma-ci antivirali potenzialmente atti-vi anche sul decorso della PHN.

Herpes zoster


Eruzione 1 2 3 4 5 6 7 16

Settimane

guarigionecon terapiaantivirale

guarigionesenzaterapia

antivirale

Figura 18. Variazione apparente dell’incidenza di PHN in rapporto al trattamento con farmaci antiviraliin grado di accelerare la guarigione delle lesioni. Per ciascuna settimana, a partire dall’eruzione cutanea,è riportato il numero di pazienti con PHN (omino rosso) e senza PHN (omino azzurro), in una ipoteticacoorte di 10 pazienti: più rapida sarà la scomparsa delle lesioni cutanee, maggiore sembrerà l’incidenzadi PHN.

Tabella 4. Caratteristiche soggettive del dolore acuto e cronico (PHN).

Fase acuta PHN

Pungente ContinuoLancinante SordoDiscontinuo Emotività-correlatoUrente

E’ evidente che farmaci in gra-do di accelerare la guarigionedelle lesioni cutanee spostano ilpunto di riferimento (guarigio-ne cutanea) sul quale viene cal-colata l’insorgenza e la duratadella nevralgia. Nei pazienti incui il trattamento antivirale ac-celeri la guarigione delle lesionicutanee di una settimana senzaanticipare la scomparsa del do-lore, l’incidenza di nevralgiapost-erpetica intesa come per-manenza di dolore residuo aguarigione cutanea avvenuta,sembrerà più elevata (figura 18).Si tratta di un evidente “artefat-to” statistico, e non di un realeaumento di PHN indotto daifarmaci antivirali. Il termine diZAP, oltre ad evitare problemidi definizione, è più aderente allapercezione soggettiva del pa-ziente che non avverte il doloreacuto come nettamente distin-to dal dolore cronico presente aguarigione avvenuta.

Meccanismi di produzionedel dolore

Nevralgia erpeticaLa valutazione del dolore conimpiego di tecniche elettrofisio-logiche, evidenzia una notevole

differenza soggettiva fra doloreacuto e PHN (tabella 4). Le dif-ferenze qualitative fra doloreacuto e PHN sono il risultatodella diversità delle componen-ti patogenetiche che intervengo-no nella produzione del dolorein momenti distinti della malat-tia. Il dolore prodotto durantela fase acuta origina dalla rea-zione infiammatoria prodottadalla migrazione virale dai gan-gli sensoriali alle terminazioninervose cutanee e sottocutanee,processo accompagnato da in-tensa replicazione intraneurona-le con liberazione di citochinepro-infiammatorie. Il doloreviene generato e prodotto inmodo parzialmente analogo aquello in corso di ustione, attra-verso cioè l’attivazione direttadei nocicettori cutanei che, iper-sensibilizzati, acquisiscono le trecaratteristiche fondamentali del

dolore acuto da zoster56,59,60:• spontaneo e discontinuo: ele-

vata frequenza di scarica spon-tanea,

• esagerato in risposta a stimoligeneralmente innocui, quale ilsemplice contatto con gli in-dumenti (allodinia tattile e ter-mica),

• molto più intenso di quellonormalmente avvertito neidermatomeri contigui a pari-tà di stimolazione (iperalge-sia).

Oltre alla iperattivazione deinocicettori periferici, il VZV ètuttavia in grado di produrredolore con meccanismi addizio-nali, primo fra tutti attraverso ildanno citolitico diretto degli as-soni e dei corpi cellulari interes-sati dalla replicazione, cui seguesofferenza neuronale indirettada risposta infiammatoria nellezone non interessate dalla repli-



Glutammato

Canale K+

chiuso

Espressionedel gene c-fosNO sintasi

Ca2+

Ca2+

Na+

K+

Mg2+

NOK+

PKC

NK-I

Sostanza P

Guanilsintasi

Cellula del cornoposteriore

Stimolazione antidromica

Nocicettore

Mastocita

SegnaleSegnale

Sostanza P

CGRP

Sero

tonina

,

istam

ina

NO, bradichinina,

polipeptide

intestinale

vasoattivo

Vaso sanguigno

Edema

Figura 19. Produzione e trasmissione del dolore nello zoster: alle alterazioni periferiche vanno aggiuntele alterazioni di errata interpretazione ed elaborazione del segnale a livello della corteccia somestesica.

cazione virale. Questa condizio-ne è accompagnata, nei casi piùgravi, da emorragia intraganglia-re. L’infiammazione delle guai-ne nervose e l’attività di scaricaspontanea da parte dei nocicet-tori ipersensibilizzati, costitui-scono la base etiologica del do-lore e della disestesia che talvol-ta precedono il rash cutaneo (ne-vralgia pre-erpetica) e che, in al-cuni casi, costituiscono l’unicosintomo della replicazione vira-le (zoster sine herpete)48.

Nevralgia post-erpeticaIl dolore presente nella PHNcondivide solo in parte le basineurofisiologiche del doloreacuto. Nella PHN gli stimoli al-gici attivano i nocicettori presen-ti nel derma e nelle mucose che,

ipersensibilizzati dai processiinfiammatori virus-correlati,scaricano con frequenza più ele-vata della norma a parità di sol-lecitazione. Attraverso le fibre Camieliniche, il segnale viene pri-ma trasferito ai gangli delle ra-dici dorsali e quindi alle cornaposteriori, ove si trovano le si-napsi con i neuroni di II ordine.Questi sono sottoposti al con-trollo inibitorio delle fibre adre-nergiche e serotoninergicheascendenti, che costituiscono ilbersaglio dei triciclici e degli an-ticonvulsivanti. L’aumento deltono inibitorio esercitato daquesti farmaci riduce la trasmis-sione del segnale doloroso alfascio neurospinotalamico equindi ai centri corticali (figura19).

Diversi Autori56-60 hanno dimo-strato, sia nell’uomo sia nell’ani-male, che i nocicettori perifericiipersensibilizzati nella fase acu-ta, non sono più in grado di ri-tornare alla condizione pre-in-fiammatoria. Esperimenti con-dotti su modelli animali indica-no che le fíbre-C amieliniche ele sottili fibre Ad sopravvissuteall’insulto virale acquisisconocaratteristiche di “ipersensibili-tà cronica”, con anomalie elet-triche analoghe a quelle riscon-trate nei nocicettori sensibiliz-zati durante la fase acuta. Essecioè, pur non essendo in unostato di permanente attivazione,mostrano elevata sensibilità allecatecolamine circolanti o rila-sciate dalle terminazioni sim-patiche, cui rispondono con

Herpes zoster


La nevralgia acuta è me-diata dalla liberazione dicitochine pro-infiammato-rie ed è sensibile al corti-sone. Nella PHN i nocicet-tori periferici ipersensibiliz-zati nella fase acuta scari-cano con frequenza mag-giore verso i neuroni di II°ordine. Questo meccani-smo, essendo mediato daltono inibitorio delle fibreadrenergiche e serotoni-nergiche ascendenti, è sen-sibile ai triciclici ed aiGABA-ergici.

Autore Terapia N° paz. Età Efficacia

Huff et al. 198761 Acyclovir 800 mg x 5 x 10 gg. 187 5-58 sì 3 mesiMorton et al. 198962 Acyclovir 800 mg x 5 x 7 gg. 83 52 sì 2 mesiHarding et al. 199163 Acyclovir 800 mg x 5 x 10 gg. 46 62 sì 2-5 mesiTyring et al. 199564 Famciclovir 500,750 mg tid x 7 gg. 419 50 sì 5 mesiBeutner et al. 199565 Valacyclovir 1 g tid x 7-14 gg. 1141 68 sì 6 mesiGrant et al. 199766 Valacyclovir 1 g tid x 7-14 gg. >50 sì 6 mesiTyring et al. 200067 Valacyclovir 1 g tid x 7 gg. 297 >50 sì 24 sett.

Tabella 5. Principali trial clinici con acyclovir e derivati condotti fra il 1987 ed il 2000 nella prevenzionedella nevralgia post-erpetica. In tutti gli studi è stato previsto il trattamento entro 72 ore dall’iniziodell’esantema. La valutazione quantitativa del dolore è stata effettuata con scale visive (VAS) o percategorie descrittive (CAT) secondo una classificazione soggettiva della risposta clinica: insufficiente,sufficiente, buona, eccellente.

aumento dell’attività elettrica escariche spontanee. Questomeccanismo spiega la correla-zione fra dolore nella PHN estato emotivo, nonché la rispo-sta terapeutica all’applicazionetopica di lidocaina che sembrain grado di ridurre la sintoma-tologia algica riducendo l’abnor-me attività dei nocicettori peri-ferici56.Diverse osservazioni suggeri-scono inoltre che nel dolorecronico è presente un’alterataelaborazione dei segnali senso-riali nelle aree corticali someste-siche.

Trattamentodell’herpes zoster

Farmaci antiviraliL’efficacia di alcuni analoghidell’acycloguanosina nel ridurrei tempi di guarigione cutanea ècomprovata da una notevolemole di dati sperimentali61-68.Negli ultimi 15 anni sono statiallestiti una serie di trial clinicivolti espressamente a verificarel’efficacia dell’acyclovir e deisuoi derivati anche nella preven-zione della PHN, molti dei qua-li con risultati incoraggianti (ta-bella 5). I derivati dell’acyclovirpiù recenti testati nell’herpeszoster sono il famciclovir ed ilvalaciclovir. L’efficacia di que-st’ultimo è stata attentamentevalutata oltre che sulla velocitàdi guarigione cutanea anchecome capacità di ridurre la fre-quenza, la durata e la gravitàdella PHN.Il famciclovir esprime in vitro lastessa attività antivirale del-l’acyclovir, ma il suo metabolitaattivo (penciclovir trifosfato) èdotato di una emivita maggioredi quella dell’acyclovir (9,1 orevs 0,8 ore). Nello studio di Tyringi 419 pazienti che ricevevanofamciclovir (500-750 mg bid x7 giorni) hanno evidenziato ac-

celerata riduzione del dolore64.Il valacyclovir, profarmaco del-l’acyclovir registrato alla fine del1995 negli USA ed in altri PaesiEuropei, è caratterizzato da ele-vata biodisponibilità anchequando somministrato per os,raggiungendo concentrazioniplasmatiche analoghe a quelleottenibili con acyclovir per viaendovenosa. L’elevato assorbi-mento gastrico e l’assenza di in-terferenze farmacologiche condiuretici ed altri farmaci di fre-quente impiego nel pazienteanziano, costituiscono una del-le caratteristiche più importantidi questa molecola. In uno stu-dio randomizzato in doppio cie-co condotto su un gruppo di 20volontari sani di età compresafra 65 ed 83 anni in terapia contiazidici, Wang e collaboratorinon hanno riscontrato alterazio-ni significative della clearancerenale rispetto ai pazienti nor-motesi del gruppo di controllo;il farmaco è stato rapidamenteassorbito nel tubo digerente econvertito in acyclovir, con con-centrazioni plasmatiche di pro-farmaco sempre inferiori a 0,4mg/mL. Le concentrazioni pla-smatiche di picco (Cmax) sisono ottenute a distanza di 1-2ore dalla somministrazione conuna emivita di 3-4 ore68. Questo



100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 25 50 75 100 125 150 175

Durata ZAP (giorni)

Pazi

enti c

on Z

AP

(%)

L’elevata biodisponibilitàdi valacyclovir per os con-sente elevati tassi di rispo-sta terapeutica e nei casipiù severi lo switching dal-la formulazione e.v. a quel-la orale dopo i primi 5-10giorni di trattamento.

Costi diretti Costi indiretti

Valacyclovir/acyclovir Ore lavorativeAnalgesici/anestetici/altro Mancati guadagniVisite medicheOspedalizzazioneAntivirali/antibiotici (cheratite)

Figura 20. Risoluzione del dolore in pazienti con herpes zoster chehanno ricevuto valacyclovir entro 72 ore dall’esordio cutaneo. (Datida Tyring SK et al.67).

Tabella 6. Variabili di costo valutate da Grant durante il trattamentocon valacyclovir vs acyclovir in pazienti con herpes zoster di età mag-giore di 50 anni66.

farmaco è inoltre dotato di ele-vata attività contro il citomega-lovirus (CMV), agente respon-sabile di frequenti complicanzeoculari e polmonari nei pazienticon AIDS in fase avanzata. Instudi più recenti, il valacyclovirè stato comparato all’acyclovirnel trattamento dello zoster inpazienti >50 anni66,67. Durantel’allestimento dello studio, gliAutori hanno sviluppato un me-todo per la valutazione dei costiconnessi al trattamento: è statoquindi possibile analizzare sia icosti diretti sia quelli indiretti64.Rispetto all’acyclovir, valacyclo-vir ha ridotto i costi diretti medidel 17% per singolo paziente edi costi indiretti del 25%. Le va-riabili di costo analizzate in que-sto studio (tabella 6) sono statequindi testate con analisi di sen-sibilità, evidenziando che i costiassociati al trattamento col va-lacyclovir rimanevano significa-tivamente inferiori a quelli del-l’acyclovir per l’intero range dianalisi. Per quanto riguarda larisposta terapeutica, la durata deldolore è risultata essere sensibil-mente ridotta rispetto all’acyclo-vir (13 giorni). Il valacyclovirconsente inoltre una maggiorecompliance, essendo necessarie3 sole somministrazioni al gior-no rispetto alle 5 somministra-zioni richieste dall’acyclovir.Nello studio di Tyring il tratta-mento con valacyclovir (1 g tid)somministrato entro le prime 72ore ha permesso di abolire il

dolore zoster-associato nel 50%dei trattati entro 40 giorni dal-l’esordio, un valore significativa-mente minore rispetto a quelloosservato nei non trattati67 (fi-gura 20).

Prevenzione e trattamen-to del dolore zoster-associatoLa PHN è una condizione digrande impegno terapeutico.Fortunatamente risolve sponta-neamente entro 3 mesi nel 50%dei pazienti e nel 75% entro unanno58-60.La nevralgia post-erpetica, cometutte le forme dolorose croni-che, è stata oggetto nel corso deisecoli di trattamento con unamiriade di farmaci e procedure

varie, tutte caratterizzate da de-ludente risposta. A ciò si deveaggiungere che i criteri di misu-razione della risposta alla tera-pia non sono uniformi. Inoltre,i risultati della maggior partedegli studi condotti fino ad oggisono stati limitati dall’insuffi-ciente peso statistico attribuitoa quei fattori in grado di influen-zare la risposta alla terapia dellaPHN: età del paziente, duratadel dolore ed inizio del tratta-mento. Solo negli ultimi annisono stati disegnati studi clinicicon rigidi criteri di inclusionevolti a valutare, con l’uso di me-todiche più uniformi, la rispo-sta a determinati trattamenti.Nonostante la pletora di farma-ci analizzati successivamente, la

Herpes zoster


Locale Sistemico Blocco nervoso Neurochirurgia

Aspirina Triciclici Simpatico CordotomiaLidocaina Amitriptilina Peridurale TalamotomiaProcaina Desipramina Elettrocoagulazione delleMepivacaina Maprotilina radici dorsaliCapsaicina Antiepilettici

Carbamazepina Gabapentina

Tabella 7. Trattamento della nevralgia post-erpetica.

possibilità di ridurre significati-vamente la durata della PHN ri-mane ancora oggi correlata al-l’uso di misure di prevenzioneda attuarsi già nella fase acuta.La PHN conclamata rimaneancora oggi una condizione didifficile trattamento e, soprattut-to nei soggetti anziani, le tera-pie devono essere individualiz-zate e rapportate alle altre con-dizioni cliniche coesistenti, non-ché al rischio di interazioni far-macologiche. Andrebbe inoltremeglio valutata sia l’incidenzadella nevralgia post-erpetica sial’efficacia dei trattamenti.La scarsa disponibilità di presi-di terapeutici realmente attivi neltrattamento della PHN stabileha indotto molti clinici a valuta-re la possibilità di interveniredirettamente, durante la faseacuta, con farmaci atti a ridurnel’incidenza, la durata e la gravi-tà69.

CorticosteroidiPrima dell’introduzione del-l’acyclovir, i corticosteroidi era-no considerati l’unico presidioin grado di ridurre e prevenirela componente infiammatoriacorrelata all’insulto virale. Tut-tavia, i dati provenienti dai 5 piùimportanti trials condotti fra il1970 ed il 1995 su un totale di421 pazienti trattati contro pla-cebo o farmaci di confrontosono discordanti70-73. In due casisono state riportate rispostepositive, rispettivamente a 3 anni

e ad 1 anno con la somministra-zione precoce di triamcinolone(16 mg t.i.d. x 21 gg) e predni-solone (40 mg/die x 28 gg)73. Inaltri studi clinici si è avuta ridu-zione del dolore acuto, senzatuttavia ridurre né l’incidenza néla gravità della PHN. Inoltre, laterapia con corticosteroidi puòessere presa in considerazionesolo nei soggetti <50 anni, consufficiente copertura antivirale,quando il dolore sia particolar-mente intenso ed in assenza dicontroindicazioni (glaucoma,ipertensione e diabete mellito).Nei pazienti in cui il trattamen-to con steroidi per via generalesia controindicato, il pazientepotrà essere trattato solo conformulazioni locali.

Trattamento della PHNstabile

L’approccio terapeutico allaPHN è estremamente vario,passando dall’uso di formula-zioni topiche alla terapia siste-mica, fino ad arrivare, nei casipiù refrattari, alla neurochirur-gia funzionale (tabella 7 e figu-ra 21).

Antidepressivi tricicliciIl trattamento elettivo del dolo-re cronico si basa sull’impiegodegli antidepressivi triciclici edegli antiepilettici (carbamazepi-na e gabapentina). Il meccani-smo attraverso cui alcuni trici-clici sono in grado di ridurre la

PHN è correlato alla capacità diagire sul dolore bloccando la ri-captazione della noradrenalina,in misura minore della seroto-nina ed inibendo i neuroni spi-nali coinvolti nella trasmissionedel segnale77,78. La somministra-zione di amitriptilina (75 mg/die) è in grado di ridurre la sin-tomatologia dolorosa in oltre il60% dei pazienti trattati74,75.Benché l’amitriptilina sia in gra-do di inibire anche la ricaptazio-ne della serotonina, gli inibitoriselettivi del re-uptake di questomediatore (fluoxetina, buspiro-ne e paroxetina) non si sono di-mostrati altrettanto efficaci79. Ilprevalente coinvolgimento del-la trasmissione adrenergica nel-la nevralgia post-erpetica è ulte-riormente sottolineato dalla ele-vata attività espressa dalla ma-protilina, un inibitore selettivodel re-uptake della noradrenalinacompletamente inattivo sulla se-rotonina75. Il lorazepam, un ago-nista dell’acido g-aminobutirri-co, alla dose di 0,5-6 mg/die si èdimostrato inferiore all’amitrip-tilina ma nettamente superioreai fenotiazinici.

AnticonvulsivantiI farmaci anticonvulsivanti, so-prattutto gli stabilizzatori dimembrana, sono frequentemen-te impiegati nel trattamento del-la PHN perché molto attivi nelcontrollare l’eccesso di segnalieccitatori provenienti da even-tuali connessioni aberranti neo-



Eruzione

Analgesici sistemiciAnalgesici/anestetici locali

Prima visita entro 72-96 ore

Considerare prednisone(60 mg/die x 21 gg) solo

in assenza di controindicazionie per dolore molto intenso

Acyclovir (800 mg x 5 x 14 gg)Valacyclovir (1 g t.i.d. x 14 gg)Famcyclovir (750 mg t.i.d. x 14 gg)

PHN

<50 anni

Considerare prednisone(60 mg/die x 21 gg)

in assenza di controindicazionie per dolore molto intenso

PHN a 4 settimane <20%

40%

~35% a4 sett.

>50% Lidocaina crema 5%

Analgesici x 3 gg

Aggiungeretramadolo

(300 mg/die)o

amitriptillina(75 mg/die)

Bloccare centri del dolore

NO (>50 anni)

NO (<50 anni)SI

Continuare terapie locali

Controindicataterapia sistemica

SI

Risposta

NO

SI

Risposta

NO Continuare x 2 sett.

• Carbamazepina (400-600 mg/die)• Gabapentina (2 g/die)

SI

Risposta

NO

SI

Risposta

NO

Continuare

Continuarex 4-8 sett.

Figura 21. Approccio terapeutico integrato al paziente con zoster. Le decisioni terapeutiche sonoprese con due obiettivi: 1) accelerare la guarigione delle lesioni cutanee e ridurre l’incidenza dellaPHN (parte sinistra); 2) ridurre la gravità della PHN (parte destra).

formatesi nelle corna posterioridel midollo. In uno studio con-trollato in doppio cieco, la car-bamazepina ha dimostrato diridurre prevalentemente il dolo-re urente discontinuo e per que-sto motivo trova specifica appli-cazione nelle nevralgie post-her-petiche (figura 21).Gabapentina. L’eccesso distimolazione eccitatoria che ori-gina nelle vie sensoriali periferi-che danneggiate dall’infezione,può essere ridotta per effetto difarmaci che agiscono potenzian-do le vie inibitorie GABA-ergi-che (figura 22)77. La gabapenti-na sembra avere un ruolo di ri-levo nel trattamento del dolore

neuropatico, come testimoniatoda numerosi lavori comparsi re-centemente in letteratura78,80,81.Si tratta di una molecola strut-turalmente simile all’acido gam-ma-amino-butirrico (GABA),normalmente presente comeneurotrasmettitore nel SistemaNervoso Centrale (SNC) e do-tata di attività inibitoria dellaneurotrasmissione, sia attraver-so la diminuzione del glutamma-to a livello delle sinapsi nervo-se, sia attraverso l’inibizione del-la depolarizzazione cellulare, lavera causa della aumentata con-duzione dello stimolo algogenoe del dolore. Il meccanismod’azione della gabapentina non

è ancora del tutto noto, ma stu-di con traccianti radiomarcatievidenziano che questa moleco-la esercita i suoi effetti attraver-so un meccanismo peculiare ecomplesso, mediato dai canaliCa++ voltaggio-dipendenti a li-vello dei neuroni post-sinapticidelle corna dorsali (figure 19 e22). Alla luce di questo mecca-nismo d’azione, gabapentinasembra essere uno dei pochi far-maci in grado di interromperel’intera serie di eventi che portaal dolore neuropatico zoster-as-sociato.Tali meccanismi sono stati con-fermati dalla somministrazionepreventiva in modelli chirurgici

Herpes zoster


Gabapentina OppioidiClonidina

Neurone presinaptico

Sostanza PGlutammato

GABA

5HT

MorfinaMidazolam

Ketanserina

Elemento postsinaptico

Clonidina

GabapentinaBaclofen

OppioidiNMDAKetamina

GABABGABAGABAA

AMPA

δµ α2

δ

µ

αδδ

Figura 22. Meccanismo d’azione dei farmaci sul dolore cronico.Gabapentina e baclofen agiscono sul recettore per il GABA, il piùpotente aminoacido inibitorio della neurotrasmissione.

sperimentali, nei quali gabapen-tina ha dimostrato di prevenirela formazione dello stimolo al-gico.Nel recente studio di Rice, 334pazienti anziani (÷73 anni) resi-stenti a precedenti trattamentisono stati randomizzati al trat-tamento con gabapentina (1800-2400 mg/die) per 7 settimane81.L’intensità del dolore è stata va-lutata con diverse scale. Rispet-to all’intensità algica registrata albasale, il trattamento con gaba-pentina ha ridotto il dolore del34,4%. Risultati importanti sonostati osservati sulla qualità divita, con miglioramento del son-no e delle attività diurne.Gabapentina è caratterizzata daun profilo di tollerabilità eccel-lente e sicuramente paragonabi-le con i triciclici più manegge-voli, i farmaci tradizionalmenteutilizzati per questo tipo di do-lore.

Altri trattamenti dellaPHNAltri possibili presidi terapeuti-ci sono la clonidina e gli oppioi-di deboli (tramadolo). Sono statianche proposti trattamenti chi-rurgici, quali l’applicazione di sti-

molatori nel midollo spinale ola stimolazione cerebrale pro-fonda, con risultati purtroppodeludenti. Nei casi resistenti sidovrebbe provare la combina-zione di più farmaci con diffe-renti meccanismi di azione. Lacombinazione gabapentina tra-madolo risulta di notevole utili-tà nei casi più resistenti perche ifarmaci agiscono con meccani-smi complementari.

Trattamento topico (FANS/anestetici)Il trattamento topico prevedel’impiego di formulazioni con-tenenti vari principi attivi, fra cuiacido acetilsalicilico, indometa-cina, diclofenac e lidocaina.Questi principi attivi sono abi-tualmente impiegati per il trat-tamento delle affezioni flogisti-che muscolo-scheletriche. Lacommercializzazione di formu-lazioni topiche contenenti lido-caina al 5% o l’associazione li-docaina/prilocaina, ha migliora-to significativamente la rispostaa breve termine della PHN82.Negli ultimi anni sono stati in-trodotti in alcuni Paesi europeiformulazioni transcutanee (ce-rotto) contenenti lidocaina al

5%; i primi studi clinici condot-ti con questa formulazione han-no evidenziato la superiorità delfarmaco rispetto ai controlli; lelocalizzazioni dolorose a caricodel trigemino si sono dimostra-te molto più refrattarie dei der-matomeri del tronco83.La capsaicina, principio attivocontenuto nel peperoncino peruso alimentare (Capsium annu-um), è in grado di depauperarela sostanza P, il più importanteneurotrasmettitore peptidico,inducendo blanda anestesia cu-tanea. La capsaicina in cremaallo 0.075% costituisce l’unicopresidio approvato dalla FDAper il trattamento topico dellanevralgia post-erpetica.

Blocchi nervosi eneurochirurgiaLe procedure neurochirurgicheed anestesiologiche costituisco-no l’ultima risorsa nel tratta-mento della PHN refrattariaalle terapie farmacologiche.Nella maggior parte dei casi letecniche basate sull’interruzio-ne chirurgica delle vie del do-lore hanno efficacia limitatanel tempo e raramente sono ingrado di abolirlo completa-mente. Nella nevralgia del tri-gemino si dimostra utile l’al-colizzazione del ganglio diGasser. Nel 1980 Forrest havalutato l’efficacia del metilpre-dnisolone per via epidurale inun gruppo di pazienti con ne-vralgia post-erpetica di lungadata84. Ad un anno dal tratta-mento quasi il 90% dei pazientiè risultato asintomatico. Nei casirefrattari al blocco nervoso sipuò effettuare la termocoagu-lazione con radiofrequenza delganglio di Gasser per via per-cutanea. Questa procedura con-sente di ottenere buoni risulta-ti, senza analgesia facciale resi-dua e con ridotto deficit dellasensibilità tattile. TiM



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Herpes zosterFrom antiviral treatment to prevention of postherpetic neuralgia

SummaryOver 50-year-olds run a high risk of contracting herpes zoster and, especially, po-stherpetic neuralgia (PHN). This sequela affects 40% of 50-year-old herpes zosterpatients, and 75% of over 75-year-old cases. At present, no single therapy is effecti-ve in preventing or reducing this complication. The most adequate measure entailsadministering acycolvir and its derivatives (valacyclovir and famciclovir) combinedwith tricyclic antidepressants (amitriptyline) or anticonvulsants, such as gabapentin,early in the course of the disease. Widespread availability in the near future of a VZVvaccine may lead to a reduction both in the infection and its neurological sequelae.Zuccati G, Rapaccini AL, Tiradritti A, et al. Herpes zoster. From antiviral treatment to prevention ofpostherpetic neuralgia. Trends Med 2002; 2(4):215-240.

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Herpes zoster - OAText - Open Access Text 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 215 Rassegna...

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