Dagli algoritmi terapeutici alla personalizzazione della terapia

SAPIENZA, Università di RomaPolo pontino - Latina

Gaetano LetoMD, PhD

APPROPRIATEZZA E PERSONALIZZAZIONE TERAPEUTICA: VERSO UNA RIDEFINIZIONE

Sabato 18 MAGGIO 2019

Monte Porzio CatoneVILLA MONDRAGONE

Il sottoscritto Dott. Gaetano Leto dichiara di aver ricevuto negli ultimi due annicompensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:

- Novo Nordisk- Lilly - Boehringer- Astra Zeneca- MSD- Novartis- Sanofi

Dichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, inqualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non farepubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario (farmaci,strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

Linee-guida italiane per il Diabete MellitoEdizione 1998

Metformina Sulfanilurea

Metformina + Sulfanilurea

Metformina + Sulfanilurea + Insulina

Obeso Non obeso

AMD, SID, SIMG, SIMI, SIF, SIGG, FAND, CeRGAS.Progetto per l’organizzazione dell’assistenza al diabete dell’adulto.

Ed. Health Alliance S.r.L., Milano 1998.

Step 1

Step 2

Step 3

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2015

1 4 3 4 2 5 7 10

History of drug treatment for type 2 diabetes1930-2018

Insulin

SU/glinides

Biguanides

α-Gl

TZD

DPP4i

GLP1-RA

SGLT2i

SID

Nathan DM et al, Diabetes Care, 2006

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm

ADA EASD AMD

At Diagnosis:Lifestyle +Metformin

Lifestyle + Metformin+ Basal Insulin

Lifestyle + Metformin+ Sulfonylurea

Lifestyle + Metformin+ Pioglitazone

Lifestyle + Metformin+ GLP-1 Agonist

Lifestyle + Metformin+ Intensive Insulin

Lifestyle + Metformin+ Pioglitazone+ Sulfonylurea

Lifestyle + Metformin+ Basal Insulin

Tier 1: Well-validated core therapies

Tier 2: Less well-validated core therapies

STEP 1 STEP 2 STEP 3

Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm

Nathan DM et al, Diabetes Care, 2009

Check A1C every 3 months until A1C is <7% andthen at least every 6 months.The interventions should be changed if A1C is >7%.

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2010

Standard Italiani per la cura del diabete mellitoSID-AMD Edizione 2010

In presenza di valori di HbA1c superiori all’obiettivo glicemico è necessario metteretempestivamente in atto le opportune variazioni della terapia finalizzate a raggiungererapidamente e mantenere nel tempo il buon controllo glicemico. (Livello della prova VI,Forza della raccomandazione B)

Valutare l’eventuale inizio o aumento della dose del farmaco orale ogni 2-6 mesi, con il fine di raggiungere e mantenere nel tempo valori di HbA1c <7%.

Consensus Statement ADA/EASD 2012

If needed to reach individualized HbA1c target after ∼ 3 months, proceed to two-drug combination.

Inzucchi SE et al, Diabetes Care, 2012 Jun;35(6):1364-79

Consensus Statement ADA/EASD 2015

If HbA1c target not achieved after ∼ 3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference – choice

dependent on a variety of patient- and disease-specific factors.

Inzucchi SE et al, Diabetes Care, 2015 Jan;38(1):140-9

AD

A/E

ASD

pos

ition

sta

tem

ent 2

015

This “scale” is not designed to be applied rigidly but to be used as a broad construct

to guide clinical decision making.

Standard Italiani SID-AMDEdizione 2016

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2016

• In quei pazienti che, per età avanzata, fragilità,comorbilità, attività lavorative particolari (es. uso dimacchinari o guida protratta di veicoli), sono a rischiodi subire o causare conseguenze gravi per unaipoglicemia, è mandatorio, seppure entro i limiti delpossibile, non utilizzare i farmaci che provocanoipoglicemia, cioè sulfoniluree, glinidi e insulina.(Livello della prova I, Forza della raccomandazione B).

• In caso di utilizzo di una sulfonilurea, la glibenclamide,che si associa a un rischio di ipoglicemia maggiorerispetto ad altre molecole della classe, dovrebbeessere evitata.(Livello della prova I, Forza della raccomandazione A).

• Fra le sulfoniluree, la gliclazide appare quella con ilpiu favorevole rapporto rischio/beneficio, anche inconsiderazione del piu basso rischio ipoglicemico(Livello della prova II, Forza della raccomandazione B).

• In ogni caso, le ipoglicemie dovrebbero essere quantopiu possibile evitate nelle persone con diabete inquanto associate a eventi anche fatali.(Livello della prova III, Forza della raccomandazione A).

Standard Italiani SID-AMD Edizione 2016La terapia con sulfoniluree

aumento del rischio di eventi cardiovascolari e della suscettibilità ad aritmiecardiache (bradicardia, attività ectopica atriale).

aumento in ospedalizzazione e mortalità.

un maggior rischio di demenza nei pazienti più anziani con diabete.

aumento del rischio di incidenti stradali.

riduzione dell'aderenza e persistenza del paziente al trattamento.

alterazione dello stile di vita del paziente, come aumentare l'assunzione di cibocome misura precauzionale o alterare le attività quotidiane.

un considerevole onere finanziario sul sistema sanitario e nella perdita diproduttività sul posto di lavoro.

Perché l’ipoglicemia è un problema

Lavernia F et al,. Postgrad Med, 2015; Early Online:1–7

Rischio CV attribuibile ai vari tipi di ipoglicemia – Studio ORIGIN.

The ORIGIN Trial Investigators, Eur Heart J, 2013, 34, 3137–3144

I soggetti anziani con DM che hanno avuto un evento ipoglicemico hanno mostrato un rischioaumentato di 2 volte per lo sviluppo di demenza rispetto a quelli che non hanno avuto un eventoipoglicemico (P<0,001).

I soggetti anziani con DM che hanno sviluppato demenza hanno avuto un rischio maggiore di avere unevento ipoglicemico successivo rispetto ai soggetti che non hanno sviluppato demenza (P<0.001).

Yaffe K et al, JAMA Intern Med, 2013, July 22; 173(14): 1300–1306

p <0,001 p <0,001

Vascular disease and diabetes:is hypoglycaemia an aggravating factor?

Risks of hypoglycaemia on the vasculature: theoretical model of the increasing impact of hypoglycaemia once vascular complications have developed.

Wright RJ, Frier BM. Diabetes Metab Res Rev, 2008; 24(5):353-63

Hypoglycemia and CV death

Wright RJ, Frier BM. Diabetes Metab Res Rev, 2008; 24(5):353-63

• haemorheologicalchanges

• white cell activation• vasoconstriction• release of inflammatory

mediators• release of cytokines

Localizedtissue ischaemia

860.845 patients in the analysis set.

Johnston SS et al., Diabetes Care, 2011; 34(5):1164-70

Evidence linking hypoglycemic events to an increased risk of acute cardiovascular events in type 2 diabetes

OR 1.79

OR 2.87

860845

All-cause mortality in T2DMRelationship with HbA1c

Currie CJ, et al. Lancet, 2010, 315:481-9

Metformin plus sulphonylureas regimens Insulin-based regimens

The lowest HR at an HbA1c of about 7.5%

27965 Metformin plus sulphonylureas20005 Insulin-based

I grandi trial nel diabete di tipo 2

Modificata da Mannucci E, et al, Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009

1. UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998; 352: 837-853.2. Holman RR, et al, N Engl J Med, 2008; 359: 1577-1589.3. Dormandy JA et al, Lancet, 2005; 366: 1279-1289.4. Gerstein HC, et al, N Engl J Med, 2008; 358: 2545-2559.5. Patel A, et al, N Engl J Med, 2008; 358: 2560-2572.6. Duckworth W, et al, N Engl J Med, 2009; 360: 129-139.

The primary goals of T2D management are to

1) improve glycemic control to prevent microvascular complications.

2) normalize CVD risk factors to reduce CV events and CV mortality.

The primary goals of T2D management

Abdul-Ghani M et al, Diabetes Care, 2017;40:813–820

Two general approaches to the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM)have been advocated.

1) A “guideline” approach that advocates sequential addition ofantidiabetes agents with “more established use”; this approach moreappropriately should be called the “treat to failure” approach.

2) A “pathophysiologic” approach using initial combination therapy withagents known to correct established pathophysiologic defects in T2DM.

DeFronzo R et al, Diabetes Care, Vol 36, Supp 2, August 2013, S127-S138

Pathophysiologic Approaches to Glycemic Treatment

Standard di cura SID/AMD 2018 e nuovi farmaci antidiabetici

In Grassetto le combinazioni prescrivibili senza piano terapeutico in regime di rimborsabilità;in Grassetto corsivo le combinazioni prescrivibili in regime di rimborsabilità con piano terapeutico;in Corsivo le combinazioni prescrivibili secondo scheda tecnica, ma non rimborsate.[secondo disposizioni AIFA aggiornate al 27/04/2018]

DDP4i: inibitori della DPP4;Pio: pioglitazone;SGLT2i: inibitori di SGLT2;GLP1RA: agonisti rec. di GLP-1;AGI: inibitori della a-glucosidasi;SU: sulfaniluree o glinidi.

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2018

Standard Italiani per la cura del diabete mellito SID-AMDEdizione 2018

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2018

Standard Italiani per la cura del diabete mellito SID-AMDIl farmaco di prima scelta è la

metformina.

In caso di marcato scompensometabolico considerare sin dall’iniziola terapia con metformina da subitoassociata a un’altra molecola.Se metformina + altro farmaco non è sufficiente a mantenere un obiettivo terapeutico, si deve aggiungere un terzo farmaco.

Efficacia sulla HbA1c Protezione CV Tollerabilità Sicurezza Comorbidità Rischi Benefici

È preferibile utilizzare farmaci chenon provocano ipoglicemia.La glibenclamide non deve esseremai usata.

Nei pazienti con pregressi eventi CV maggiori SGLT-2i, GLP-1

agonisti a lunga durata d’azione e pioglitazone devono essere

considerati farmaci di prima scelta, salvo controindicazioni.

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2018

Standard Italiani per la cura del diabete mellito SID-AMD

Il trattamento con insulina, anchetransitorio, associato o meno ametformina, deve essere consideratoin qualsiasi momento.L’aggiunta alla terapia insulinica di SGLT2i, agonisti del GLP1 e

DPP4i, con o senza metformina, consente di ridurre le dosi

giornaliere di insulina e limitare l’incremento ponderale.

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2018

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Standard Italiani per la cura del diabete mellito SID-AMDEdizione 2018

Benefici dei farmaci per il diabete di tipo 2.

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2018

Drug-specific and patient factors to consider when selecting antihyperglycemic treatment in adults with type 2 diabetes

Efficacy Hypoglycemia Weight change

CV effects Renal effects

ASCVD CHF CKD progression

Metformin High No Neutral Potential benefit Neutral Neutral

SGLT-2is Intermed No Loss Benefit:CanagliflozinEmpagliflozin

Benefit:CanagliflozinEmpagliflozin

GLP-1 RAs High No Loss Neutral:Lixitenatide, exenatideextended releaseBenefit: Liraglutide

Neutral Benefit: Liraglutide

DPP-4 inhibitors

Intermed No Neutral Neutral Potential risk: Saxagliptin, alogliptin

Neutral

Thiazolidinediones

High No Gain Potential Benefit: Pioglitazone

Increased risk Neutral

Sulphonylureas (2nd gen)

High Yes Gain Neutral Neutral Neutral

Insulins Highest Yes Gain Neutral Neutral Neutral

Pharmacological approaches to Glycemic Treatment

†FDA approved for CVD benefit; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DKA, diabetic ketoacidosis; DKD, diabetic kidney disease; NASH, nonalcoholic steatohepatitis;RAs, receptor agonists; SQ, subcutaneous; T2DM, type 2 diabetes.

Diabetes Care, 2018;41(Suppl. 1):S1–S155

Farmaci antidiatetici e funzione renale

Standard italiani per la Cura del Diabete Mellito, SID-AMD, 2018

The ADA/EASD consensus report recommends a patient-centered approach tochoosing appropriate pharmacologic treatment of blood glucose. This includesconsideration of efficacy and key patient factors:

1) Important comorbidities such as atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD),chronic kidney disease (CKD), and heart failure (HF)

2) Hypoglycemia risk

3) Effects on body weight

4) Side effects

5) Cost

6) Patient preferences

Lifestyle modifications should be emphasized along with any pharmacologic therapy.

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019

American Diabetes Association, Diabetes Care, 2019;42(Suppl. 1):S90–S102

Davies MJ et al. Diabetologia, 2018, 61(12):2461-2498

Davies MJ et al. Diabetologia, 2018, 61(12):2461-2498

Grazie