+Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita.

Headache Science Centre, IRCCS Fondazione “Istituto Neurologico Nazionale Fondazione C. Mondino”

University Cosortium for Adaptive Disoders and Head pain (UCADH)

Pavia, Italy

Cristina Tassorelli

La cefalea in età

pediatrica

Ferrara19-20 ottobre

2012

1. EMICRANIA

2. CEFALEA DI TIPO TENSIVO

3. CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs

4. ALTRE CEFALEE PRIMARIE

5. CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO

6. CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI

7. CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI

8. CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE

9. CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI

10. CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI

11. CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI

12. CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE

13. NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE

14. ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO

CLASSIFICAZIONE IHS 2004

+Cefalee primarie

Emicrania senza aura (emicrania comune):

90% del totale

Emicrania con aura (emicrania classica):

10% del totale

Emicrania

+Esempio di paziente con attacco acuto di emicrania

+

Lashley 1941

Aumento progressivo delle macchie a forma di fagiolo (scotoma negativo) che occupano il

campo visivo di alcuni pazienti emicranici con aura

Esempio di aura

+

Rasmussen et al. (1991)

Emicrania: tipo e distribuzione dei sintomi associati

96%

86%

83%

82%

78%

62%

50%

Dolore aggravatodal movimento

Fonofobia

Fotofobia

Nausea

Dolore pulsante

Dolore unilaterale

Vomito

Pazienti con sintomi associati (%)

Studio danese su pazienti emicranici

+

Llewelyn et al. (1997)

Emicrania: sintomi più disabilitanti

80%

16%

14%

10%

8%

4%

Dolore

Interruzionedelle normali attività

Nausea

Fotofobia

Fonofobia

Vomito

Pazienti che riferiscono i sintomi come più disabilitanti (%)

Studio inglese su pazienti emicranici

(Lipton et al. 2001)

0

5

10

15

20

25

30

20 30 40 50 60 70 80 100Age (y)

Mig

rain

e p

reva

len

ce

(%)

Femmine

Maschi

PREVALENZA DELL’EMICRANIA PER ETA’ E PER SESSO

THE PATHOPHYSIOLOGY OF MIGRAINE

Gowers (1893): is the nature of the migraine attack

“VASCULAR” OR “NEURONAL”?

•Tratto

spinotalamico

• Tratto •spinotalamico

•Tratto •spinale del V

•Tratto •spinale del V

•Nucleo spinale del V

Nucleo spinale del V

STRUTTURE ALGOGENE DEL CAPO

CONTROL OF CRANIO-FACIAL CIRCULATION

Sympathetic innervation

Parasympathetic innervation

Trigeminovascular system

SYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION

Hypothalamus

Brainstem

Superior cervical and stellate ganglia

Spinal cord

ACAMCAICAPCABA

BAVA

Noradrenaline

Neuropeptide Y

Serotonin

Adenosin-triphosphate

STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS

Resting conditions: none

Counteraction of BP increases

(vasoconstriction and reduction

of cerebral blood flow)

PARASYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION

Superior salivatorynucleus

Facial nerve

Otic and sphenopalatine gangliaIntracarotid microganglia

. Vasoactive intestinal

Pol.

. Peptidine histidine

isoleucine methionine

. Nitric oxide

. Acetilcholine

STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS

Resting conditions: none

Neuroprotective role in

hypoxia and ischaemia

TRIGEMINOVASCULAR INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION

Spinal cord

Brainstem

Trigeminal ganglion

. Substance P

. Calcitonin gene-related

peptide

. Neurokinin

. Cholecystokinin

. Nitric oxide

STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS

Resting conditions: none

Hyperaemia during hypoxia

and post-seizures

Protection from vasospasmsTrigeminal nerve

(I branch)

Superficial vesselsMCA

Middle meningeal artery

+

5HT1D Trigeminal neuron

5HT1B/1D/1FTrigeminalneuron

5HT1B Bloodvessel

Dura mater

Brainstem

Trigeminalnucleus

C1 C2

Trigeminalganglion

Trigeminovascular system

5-HT, istamina, BK, PG, CGRPVasodilatazioneStravaso proteico plasmaticoAttivazione macrofagica

N. trigeminalecaudale

DOLORE

CortecciaTalamoTRIGGER

Neuronetrigeminale

Terminazioni trigeminaliperivascolari

Bra

inst

em

(adapted from Moskowitz, 80’s)

TEORIA TRIGEMINO-VASCOLARE

SP

SP

Emicrania

I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

Vasi sanguigni del cranio

Emicrania

I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

Vasi sanguigni del cranio

Ganglio trigeminale

Emicrania

I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

Vasi sanguigni del cranio

Ganglio trigeminale

Emicrania

I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

Vasi sanguigni del cranio

Nucleo caudale

Trigemino

Ganglio trigeminale

Emicrania

I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

Ganglio trigeminale

Vasi sanguigni del cranio

Nucleo dorsale del rafe

Locus coeruleus

I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici

Nucleo caudale

Trigemino

Emicrania

+

NANPY

SCG

VIPAchPHI

VII

SSN

V1

CGRPNKASP

TCC

+

Hamel et al., 2006

nocicezionenocicezione

NucleoDorsaledel Rafe

NucleoDorsaledel Rafe

• vasi cerebralivasi cerebrali• neuroni midollarineuroni midollari

NANA5HT5HT

circolazione cerebralecircolazione cerebralepermeabilità BEEpermeabilità BEE

LocusCoeruleus

LocusCoeruleus

modulazione globale CBF

arterie piali

g. sfenopalatino g. trigeminaleg. cervicale superiore

g. sfenopalatino g. trigeminaleg. cervicale superiore

Neuroni periferici

locus coeruleusnucleo dorsale del rafesubstantia nigra

locus coeruleusnucleo dorsale del rafesubstantia nigra

arteriole penetranticapillari

regolazione locale CBF modulazione BEE

Neuroni centrali

OROLOGIO BIOLOGICOINTEGRAZIONE AFFERENZE

StressStimoli afferenti

Soglia emicranica

Riflessi assonici

INFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONEINFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONE

Ridotto controllonocicettivo

Ridotto controllonocicettivo

DOLOREDOLORE

(readapted from Lance, 80’s)

TEORIE NEUROVASCOLARI

NST

LC

TRAITFamiliarityDysnociceptionNeuroendocrine ActivityPersonality / Mood Disorders Cardiovascular Risk Factors

TRIGGERSStressorsSchedule ShiftsGeoclimatic Changes Food Menstrual Cycle

MIGRAINEATTACK

THRESHOLDTHRESHOLD

THE CONCEPT OF

MIGRAINE THRESHOLD

(G. Nappi 1980’s)

THRESHOLD THEORY OF MIGRAINE INITIATION

. Internal and/or external factors . Internal and/or external factors

THRESHOLDTHRESHOLD

Late nightLate night

Long journey to workLong journey to work

Stress overworkStress overwork

Missed lunchMissed lunch

Hormonal trigger Hormonal trigger

Failure tobreachthreshold

Failure tobreachthreshold

Thresholdbreached Thresholdbreached

ATTACKATTACK

MacGregor, 1996MacGregor, 1996

+

Da Toga, UCLA

Presynaptic

Postsynaptic

MIGRAINE AS A CHRONIC PAIN CONDITION

+

Lashley 1941

+

CBF=cerebral blood flow

Laurizen M. Brain. 1994;118:199-210.

Blood Flow During Aura and Headache Phase

Cortical Spreading Depression

La spreading depression

OROLOGIO BIOLOGICOINTEGRAZIONE AFFERENZE

StressStimoli afferenti

Soglia emicranica

IschemiaS.D. corticaleIschemiaS.D. corticale

Riflessi assonici

INFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONEINFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONE

Ridotto controllonocicettivo

Ridotto controllonocicettivo

DOLOREDOLORE

ALTRI SINTOMI NEUROLOGICIALTRI SINTOMI NEUROLOGICI

(readapted from Lance, 80’s)

TEORIE NEUROVASCOLARI

NST

LC

FHM: geni e loci

Estevez et al. Hum Genet 2004

Tipo di emicrania Riferimento (i) Gene interessato

Sintomi clinici

FHM1, 19p13 Joutel et al. 1993

CACNA1A FHM, MA, SZ rara, PCA, NYS

Ophoff et al. 1996

FHM2, 1q23 Marconi et al. 2003

ATP1A2 FHM, MA, MO, MR

De Fusco et al. 2003

Terwindt et al. 1997

FHM o BFIC o FHM + BFIC

Vanmolkot et al. 2003

FHM

Fhm3, 2q24 Dichgans et al., 2005

SCN1A

Subnità alfa1 del canale del calcio voltaggio-dip Cav2.1

Subunità alfa2 dell’ATPasi sodio, potassio

Canale del sodio neuronale voltaggio-dip Nav1.1

FHM-1CACNA1A gene

Cav2.1Ca2+

Gain of function

FHM-2ATP1A2 gene

2-subunitNa+/K+ ATPase pump

Loss of function

FHM-3SCN1A gene

Sodium channel

Gain of function?

↑ GLU/↑ K+

CSD

MIGRAINE AS A CHANNELLOPATHY

AURA

1. Alteratogradiente ionico extracellulare

2. Alterataregolazione genica

3. Alterata sintesi di proteine e neurotramettitori

4. Depolarizzazione di membrana cronica

5. a) Alterato rilascio di neurotrasmettitori, neuropeptidi e neuroormoni con riduzione della soglia della CSD

b) Alterazioni dello sviluppo

Riduzione:• Buffering del K+

• scambio Na+/ Ca++

• potenz. di membrana

Incremento:• Na+ intra• Ca++ intra• Depolarizzazione corticale

Emicrania

+

Hamel et al., 2006

0

2

4

6

8

10

12

3-5 yrs 5-7 yrs 7-9 yrs 9-11 yrs

MIG

RA

INE

PR

EV

AL

EN

CE

%

MalesFemales

(Mortimer et al, 1992)

THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDERbefore puberty

Stewart et al.,1994

0

5

10

15

20

25

30

20 30 40 50 60 70 80 100

Age (years)

Pre

vale

nce o

f m

igra

ine (

%)

male

female

THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDERafter puberty

PREVALENCE OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE AND MENSTRUALLY-RELATED MIGRAINE AMONG MIGRAINEURS

from Brandes et al., 2006

Source Migraine attack onset – Day of menstruation

Pure Menstrual

Menstrually-related

Granella et al., 1993 -2 through + 3 9.1 50.8

Mattsson, 2003 -2 through + 3 21.2 NA

McGregor et al., 1990 -2 through +2 7.2 34.5

Granella et al., 2000 -2 through +2 3.5 53.5

Dzoljic et al., 2002 -2 through +2 12.0 49.0

Prevalence of migraine %Attacks occur exclusively on days -2 to +3 of menstruation(ICHD-2004)

SEVERITY OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE

Granella et al., 2004

0 10 20 30 40 50 60

Menstrual

Premenstrual

Non-menstrual

% of attacks with very severe pain

*

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

Menstrual

Premenstrual

Non-menstrual

number of tablets per attack

*

6789

1011121314151617181920

Follicular Luteal

Tr

mA

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

Follicular Luteal

mA

Tp

RIII Reflex Threshold

Tassorelli et al., 2002

PAIN THRESHOLD & MENSTRUAL CYCLEPsychophysical Threshold

0

200

400

600

800

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

Est

rad

iol

(pg

/ml)

Days of the cycleSomerville, 1972

Menstrual Cycle

Cycle plusestradiol

MigraineMigraine

EV10 mg

ESTRADIOL WITHDRAWAL & MIGRAINE

COURSE OF MIGRAINE IN PREGNANCY

0

20

40

60

80

100%

Pregravid 1st 2nd 3rdTrimesters

Pa

tie

nts

1-3 attacks/month

>3 attacks/month

No attacks

<1 attacks/month

Attack frequency during the 3 months preceding pregnancy and during the trimesters of pregnancy in 47 women affected by migraine without aura (MO). First trimester vs pre-gravid period: p=0.0001; second vs first trimester: p=0.0001; third vs second trimester: p=0.02.

Sances et al, 2003

EFFECT OF NATURAL MENOPAUSE ON MIGRAINE

Author/Year Improved

(%)

Unchanged

(%)

Worsened

(%)

Whitty/1968 8 69 23

Neri/1993 67 24 9

Granella/1995 25 45 29

Cupini/1995 30 27 42

Hodson/2000 36 48 16

Mueller/2000 24 40 36

7 14 21 28 7

****

ESTRADIOL CHANGES & REPRODUCTIVE LIFE

7 14 21 28 7

***

1° TRIM 2° TRIM 3° TRIM 3 6 9 12 15

MENSTRUAL CYCLE ORAL CONTRACEPTION

PREGNANCY MENOPAUSE

days days

months

Facchinetti, 2002

MIGRAINE & MENSTRUAL CYCLE

Menstruation

EstradiolPeak

Mig

rain

e W

ind

ow

MenstruationOvulation

(RE Nappi 2001)

Days

EstradiolWithdrawal

&Other

Triggers

EstradiolWithdrawal

&Other

Triggers

Migrain

e Win

dow

MIGRAINEATTACK

MIGRAINEATTACK

-EP5-HTDANA/ANOPGsMg++

Others

Simoncini et al., 2004

Estrogens and blood vessels1) regulation of nitric oxide (NO) synthesis and release

2) regulation of ionic fluxes

+Sites of action of estrogens -

Relevance for migraine

Endothelium

Brain

+Location of estrogen receptors inthe brain

Martin & Behbehani, 2006

Estrogen receptor-alpha (ER-a)immunocytochemistry

Martin & Behbehani, 2006

Activity of different neurotransmitting systems during different phases of the menstrual cycle

Early follicularHigh sympathetic Low GABALow serotonergic

tone

Mid-cycleHigh glutamatergicLow sympatheticHigh serotonergic

Mid-lutealHigh GABAergicHigh sympatheticLow serotonergic

Late lutealDecreasing GABAergicHigh sympatheticLow serotonergic

Estrogen

Progesterone

Hormone fluctuations > ? valueMid-cycle, late luteal phases

Effect on excitatory neurotransmitter systems

Effect on inhibitory neurotransmitter systems

Mismatch between nuclear and membrane effects

Sensitization of cortex, brainstem centres and trigeminal system

Decreased opioid, serotonergic and GABAergic tone

Enhanced glutamatergic tone

Increased vulnerability to migraine attacks

+

Da Toga, UCLA

Migriane attacks in children tend to be of shorter duration, less severe and easier to treat.They are often relieved by sleep and are more easily controlled.As children move through adolescence, theirmigraines begin to resemble migraine in adults.(Winner 2005; Guidetti & Canitano, 1992)

Menarca

XX

Ciclo mestruale

Perimenopausa

Menopausa

Gravidanza

Estrogeni in aumento

Estrogeni stabili/settimana sospensione

pillola

Estrogenielevati

Estrogeni bassi

Terapia sostitutiva

Estrogenierratici

Fluttuazioni dei livelli di estrogeni

EMICRANIA E TAPPE DELLA VITA RIPRODUTTIVA

Fig.

Invecchiamento

TRAITFamiliarityDysnociceptionPersonality / mood disorders Cardiovascular risk factors

TRIGGERSStressorsSchedule shiftsGeoclimatic changes Menstrual cycleFood

MIGRAINERuolo di fattori psicologici in età infantile-adolescenziale

Nappi, 1980-1990

Very good evidence that psychological treatments, principally relaxation and cognitive behavioral therapy, are effective in reducing the severity and frequency of chronic headache in children and adolescents(Eccleston 2003)

The efficacy of preventive drug therapy does not seem to be sufficiently proven(Hershey 2010)

0 10 20 30 40 50 60 70 ANNI

La storia naturale dell’emicrania: pietre miliariPUBERTA

’LA

VOR

OM

ATR

IMO

NIO

GR

AVID

AN

ZA

INTE

RVENTO C

HIRUG

ICO

VIAG

GIO

MEN

OPA

USA

Estrogens effects