FISIOPATOLOGIA PANCREATICAFISIOPATOLOGIA PANCREATICA

CENNI di ANATOMIACENNI di ANATOMIA

INTRODUZIONE INTRODUZIONE

Il pancreas è un organo con funzioni intergrate

ENDOCRINE ed ESOCRINE

FUNZIONE ENDOCRINAFUNZIONE ENDOCRINA

SEDE: corpo-coda

FUNZIONE: secerne insulina (cellule ), glucagone (cellule ), somatostatina (cellule ) e polipeptide pancreatico (cellule PP).

STRUTTURA: “ Insule di Langherans” in diretto contatto con le cellule acinari e con i capillari ematici formando l’ “asse insulo-acinare” responsabile dell’attivazione delle cellule endocrine.

FUNZIONE ESOCRINA 1FUNZIONE ESOCRINA 1

SEDE: comprende la maggior parte del tessuto pancreatico

STRUTTURA: l’unità funzionale è l’ acino. L’ insieme degli acini forma il lobuli che drenano in dotti progressivamente più ampi sino a sboccare nei grandi dotti (Wirsung e Santorini).

FUNZIONE: secrezione di un liquido chiaro, il succo pancreatico, incolore, alcalino (elevate concentrazioni di elettroliti e di bicarbonati) per tamponare il pH acido del chimo proveniente dallo stomaco e portare l’ambiente duodenale ad un pH finale di 6.8 per permettere l’attività enzimatica.

FUNZIONE ESOCRINA 3FUNZIONE ESOCRINA 3

Il pancreas esocrino produce in 24 ore 1000 – 3000 ml di succo a pH alcalino (7.9 – 8.6)

Il secreto pancreatico è composto: Per il 97 % da acqua ed elettroliti

Per il 3 % da proteine (enzimi digestivi)

Il principale soluto è il bicarbonato. E’ secreto in concentrazione 4 – 5 volte maggiore rispetto al sangue e neutralizza l’acido proveniente dallo stomaco (8 – 18 gr/24 h)

FUNZIONE ESOCRINA 2FUNZIONE ESOCRINA 2

Le cellule degli acini secernono almeno 10 idrolasi differenti per la digestione dei nutrienti nel lume intestinale.

Gli enzimi sono sintetizzati come proenzimi dalle cellule zimogene e attivati nel lume intestinale dalle enterochinasi dell’orletto a spazzola.

Componente enzimatica:• Enzimi proteolitici

Endopeptidasi (Tripsina, Chimotripsina, Elastasi) Esopeptidasi (Carbossipeptidasi A e B)

•Enzimi glicolitici Alfa amilasi

•Enzimi lipolitici Lipasi pancreatica

Il succo pancreatico viene secreto (meccanismo di scambio

Cl/NaHCO3) con picchi postprandiali con un meccanismo

regolato a feed-back dagli entero-ormoni:

Secretina e colecistochinina-pancreozimina:

• La secretina, secreta quando il pH duodenale < a 4.5,

stimola la secrezione di NaHCO3

• La CCK-PZ stimola la secrezione degli enzimi

FUNZIONEFUNZIONE ESOCRINA 3ESOCRINA 3

Nel pancreas gli enzimi non vengono attivati

– perché sono compartimentati in membrane fosfolipidiche,

– perché sono presenti inibitori specifici (es. 1 antitripsine),

– perchè la forte coesione tra le cellule dell’epitelio impedisce la

retro-diffusione degli enzimi,

– perchè il pH intracellulare è acido ed impedisce l’attivazione della

tripsina

– perché lo sfintere di Oddi impedisce la retro-diffusione di enzimi

attivati

FUNZIONE ESOCRINA 4FUNZIONE ESOCRINA 4

FUNZIONE ESOCRINA 5FUNZIONE ESOCRINA 5

Nelle malattie pancreatiche sono implicati tre meccanismi:

Attivazione enzimatica intra-pancreatica

Ridotta produzione di succo pancreatico

Alterato/ridotto trasporto succo pancreatico nel duodeno

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

EZIOLOGIA:EZIOLOGIA:

Reflusso biliare da calcolo incuneato nell’Oddi o da papillite Reflusso biliare da calcolo incuneato nell’Oddi o da papillite chimica alcool indotta.chimica alcool indotta.

Alterazioni motorie dell’OddiAlterazioni motorie dell’Oddi

Farmaci, infezioni, traumi, ischemiaFarmaci, infezioni, traumi, ischemia

IpertrigliceridemiaIpertrigliceridemia

ATIVAZIONE ENZIMATICA INTRAPARENCHIMALE 1ATIVAZIONE ENZIMATICA INTRAPARENCHIMALE 1

Fattore/i eziologici

Attivazione enzimatica intrapancreatica Danno cellule acinari

Tripsinogeno Chimotripsinogeno Proelastasi Kallicreogeno Fosfolipasilipasi

Tripsina Chimotripsina Elastasi Kallicreina Lisolecitina (Acidi Biliari)

ProteolisiSteato-Coagulativa

Vascolare e Parenchimale

Proteolisi

Edema

necrosi

Elastolisi

Edema

emorragia

Edema

Danno vascolare

emorragia

necrosi

>Permeabilità

emorragia

Contrazione

Muscolatura liscia steatonecrosi

Autodigestione

Attivazione intraparenchimale enzimatica e patogenesi del danno

Fattori scatenanti

Insulto iniziale

Pancreatite

Necrosi

Complicanze

Litiasi biliare Alcol/Farmaci Microrganismi ERCP/Traumi

Ischemia Ostruzione duttale Attivazione zimogeni

Produzione citochine(TNF, IL-1, IL-6, IL-8, PAF)

Rilascio di sostanzevasoattive

Liberazione enzimiattivati

InfiammazioneDanno Vascolare

Ischemia

Danno TissutaleNecrosi cellulare

Disordini delmicrocircolo

Attivazione MacrofagiPNM

Progressione dellaNecrosi

Infezione dellaNecrosi

ore

1° s

ettim

an

a2

° se

ttima

na

3- 4 settiman

e

Effetti sistemici dell’attivazione enzimatica intrapancreatica (1)

Causa Effetti

Aumento permeabilità capillare e vasodilatazione:

-attivazione kallicreina e formazione bradichinine

-formazione perossidi

-fenomeni ipossici cellulari

-danno vascolare per attivazione elastasi

Ipovolemia

Shock ipovolemico

Attivazione cascata del complemento

liberazione elastasi e fosfolipasi A2 e leucotrieni da parte dei neutrofili

> Chemiotassi leucocitaria

Effetti sistemici dell’attivazione enzimatica intra-pancreatica (2)

Causa Effetti

Formazione di saponi, alterazioni ormonali, legami calcio-acidi grassi liberi-albumina, translocazione intracellulare del calcio

Iperglicemia, ipoglicemia, chetoacidosi metabolica (per contemporanea distruzione della componente endocrina)

Alterazione metaboliche ed elettrolitiche

Ipovolemia

Deficit primitivo di pompa (effetto inotropo negativo delle chinine, ipomagnesiemia, depressione miocardica)

Insufficienza cardiocircolatoria

Effetti sistemici dell’attivazione enzimatica intrapancreatica (3)

Causa Effetti

Ridotta perfusione, CID, compressione meccanica

Interazione enzimi pancreatici/fattori coagulazione

Lesioni mucose acute da stress – ipertensione portale da trombosi splenica e/o portale

Insufficienza renale

CID

Emorragia digestiva

Attivazione fosfolipasi A2 = lesione surfactante lipidico polmonare

imbibizione interstiziale da ipo-onchia

Insufficienza respiratoria acuta (ARDS)

Versamento pleurico

EZIOLOGIAEZIOLOGIA::1) PRIMITIVA:1) PRIMITIVA: distruzione parenchima secondaria a necrosi massiccia (PA), distruzione parenchima secondaria a necrosi massiccia (PA),

fenomeni sclero-atrofici (PC),masse occupanti spazio (tumori, fenomeni sclero-atrofici (PC),masse occupanti spazio (tumori, raccolte fluide)raccolte fluide)

Alterazioni morfologiche delle cellule pancreatiche indotte da Alterazioni morfologiche delle cellule pancreatiche indotte da sostanze tossiche come l’etanolosostanze tossiche come l’etanolo

2) SECONDARIA:2) SECONDARIA: Ridotto stimolo ormonale per malattia degenerativa o Ridotto stimolo ormonale per malattia degenerativa o

infiammatoria del duodeno (Celiaco, resezione BillrothII)infiammatoria del duodeno (Celiaco, resezione BillrothII) Carenza di substrato proteico da malnutrizione calorico-Carenza di substrato proteico da malnutrizione calorico-

proteicaproteica Iperacidità che inibisce l’ attività lipasicaIperacidità che inibisce l’ attività lipasica Asincronismo bilio-pancreatico-digestivo (by pass bilio-Asincronismo bilio-pancreatico-digestivo (by pass bilio-

digestivi) digestivi)

RIDOTTA PRODUZIONE DI SUCCORIDOTTA PRODUZIONE DI SUCCO

EZIOLOGIA:EZIOLOGIA:

Ostruzione dei dotti pancreaticiOstruzione dei dotti pancreatici

ALTERATO TRASPORTO DEL SUCCO IN DUODENOALTERATO TRASPORTO DEL SUCCO IN DUODENO

Intrinseca (calcificazioni,stenosi)

Estrinseca (masse,raccolte,linfonodi)

PATOGENESI:

L’ ipersecrezione proteica non accompagnata da concomitante secrezione di bicarbonati provoca la formazione di precipitati proteici nei dotti interlobulari e intralobulari con apposizione di calcio e formazione di calcoli ostruenti i dotti.

DOLORE!...DOLORE!...da:da: Aumento pressione intraduttaleAumento pressione intraduttale Aumento pressione pancreatica tissutaleAumento pressione pancreatica tissutale Neurite delle fibre simpatiche algogeneNeurite delle fibre simpatiche algogene Ischemia pancreatica da elevata pressione Ischemia pancreatica da elevata pressione

interstiziale con conseguente aumento delle interstiziale con conseguente aumento delle resistenze vascolariresistenze vascolari

Progressine danno pancreaticoProgressine danno pancreatico Patologie associate come ulcera peptica, Patologie associate come ulcera peptica,

ostruzione coledocicaostruzione coledocica Formazione di pseudocistiFormazione di pseudocisti

CLINICACLINICA

Malfunzione pancreas esocrino

Malnutrizionemaldigestione

Patogenesi danno pancreatico cronico

Calo ponderalePerdita massa muscolare

Malassorbimento secondario

Presenza di nutrienti nel lume intestinale Sovracrescita batterica

Distruzione insuleDistruzione insule

Ridotta secrezione insulina e glucagoneRidotta secrezione insulina e glucagone

Intolleranza glucidicaIntolleranza glucidica

Diabete mellitoDiabete mellito

CLINICA 2CLINICA 2