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AUTORE: Cristian Rapicetta, Elisabetta Nardi, Spartaco Mencaroni

TITOLO APPUNTO: ANTIDEPRESSIVI DISCIPLINA: Farmacologia ANNO DI PUBBLICAZIONE: 2001 UNIVERSITA’: PERUGIA Studentimedicina.it non si assume nessuna responsabilità riguardante la veridicità delle informazioni contenute nell’Appunto. L’Appunto è stato pubblicato con il consenso dell’Autore e come tale è soggetto a Copyright dell’Autore stesso.

CAP 4 FARMACI ANTIDEPRESSIVI 4.1 FISIOPATOLOGIA DELLA DEPRESSIONE I disordini affettivi sono condizioni caratterizzate da alterazioni del tono dell’umore, di solito non associate a disturbi del pensiero. Di gran lunga il disturbo affettivo più comune, la depressione può essere di intensità e gravità variabile, da una condizione molto lieve, ai limiti della normalità, ad una situazione grave di depressione psicotica accompagnata da deliri e allucinazioni. Le manifestazioni più comuni della depressione sono: • Sensazione persistente di disagio, apatia, pessimismo • Bassa autostima, senso di colpa e inadeguatezza • Indecisione e perdita di motivazione • Ritardo del pensiero e dell’azione • Disturbi del sonno e perdita di appetito La depressione esiste in due forme, bipolare e unipolare, a seconda che si accompagni o meno a stati maniacali transitori. Le due forme si manifestano ad età diverse e in modi leggermente diversi rispondo al trattamento farmacologico. In particolare, la depressione bipolare sembra avere una componente familiare. Alcune malattie sembrano essere direttamente coinvolte nella patogenesi della depressione: questo in parte è spiegabile con la depressione associata alla condizione di malattia, alla disabilità e anche all’effetto dei farmaci somministrati. In parte però si pensa che queste condizioni influiscano direttamente, anche se in modo non ancora noto, nella neurotrasmissione del SNC. • Disordini cardiovascolari • Malattie del collagene • Stati di deficit funzionale • Malattie endocrine • Malattie infettive gravi • Tumori • Disordini metabolici • Malattie neuropsichiatriche Alcuni farmaci possono favorire la depressione. Alcuni fra queste classi: • Antinfiammatori e analgesici • Antibiotici • Antipertensivi • Sostanze attive sul SNC (alcool) • Ormoni

La teoria patogenetica monoaminergica della depressione

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Questa teoria, formulata nel 1965 e ripresa successivamente fino ad anni recenti (1992) imputa la depressione ad un deficit della trasmissione monoaminergica (5HT e NOR) nel SNC, e la mania all’eccessiva attività di questa trasmissione. Questa teoria si basa su due capisaldi: uno è la tendenza della depressione, specie quella bipolare, ad avere una trasmissione familiare, l’altra è una serie di evidenze farmacologiche in cui alcuni farmaci che giovano alla depressione aumentano la trasmissione monoaminergica. In realtà alcune di queste evidenze sono in accordo con la teoria, altre non lo sono affatto:

In accordo FARMACO MECCANISMO EFFETTO

Triciclici Inibiscono la ricaptazione di NOR + IMAO Aumento accumulo di catecolamine + α-metiltirosina Diminuzione della sintesi di catecolamine - Metildopa e reserpina Diminuzione dell’accumulo - Elettroshock Risposta adrenergica e serotoninergica +

In contrasto FARMACO MECCANISMO EFFETTO

Amfetamine Blocco della ricaptazione Vago Cocaina Diminuzione della ricaptazione Vario Triptofano Aumento della sintesi di serotonina ? Antagonisti α e β adr Diminuzione degli effetti della NOR Vario Levodopa Aumento della sintesi di NOR Nessuno Iprindolo Nessun effetto sulle monoamine + La teoria sembra comunque in linea di massima confermata, soprattutto perché le evidenze negative che sono state portate sono semplicistiche: non è detto infatti che l’aumento di un precursore provochi necessariamente la liberazione di una maggior quantità di neurotrasmettitore. Invece recentemente si sono avute evidenze della presenza di un effetto legato non alla neurotrasmissione, ma ad uno stato differente di responsività dei recettori. Alcuni studi biochimici hanno confermato l’esistenza di diminuzione dei cataboliti delle MAO nel siero dei pazienti affetti da depressione. Sono però correlazioni statisticamente deboli, e rese ancora meno valide da due motivi: • Ci sono molti fattori che possono influenzare la concentrazione di questi metaboliti • Molti depressi seguono terapie che influenzano tale concentrazione Studi funzionali hanno cercato di correlare la carenza di una trasmissione monoaminergica con la disfunzione ipofisaria: infatti è noto che i neuroni ipotalamici che sintetizzano i RF per l’ipofisi lo fanno sotto la stimolazione con NOR e 5HT. In realtà, sebbene sia certo che nella depressione c’è spesso una riduzione del GH e un aumento della prolattina (ormoni rispettivamente favoriti e inibiti nel rilascio dalle monoamine), queste alterazioni non sono specifiche né correlate alla depressione. Le principali obiezioni alla teoria monoaminergica sono quindi: • Presenza di farmaci attivi sulla concentrazione delle monoamine che non hanno effetto sulla depressione • Presenza di farmaci antidepressivi che non influiscono sulla trasmissione monoaminergica • Ritardo dell’effetto dei farmaci antidepressivi, che sembra legato più alla downmodulation dei recettori

piuttosto che all’aumento della concentrazione di monoamine • In numerosi studi, la depressione e la mania presentano le stesse alterazioni biochimiche

4.2 CLASSIFICAZIONE E AZIONE DEGLI ANTIDEPRESSIVI • Triciclici: diminuzione della ricaptazione di NOR e 5HT • MAO inibitori (i-MAO) • SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina • Aminochetoni: diminuzione della ricaptazione di NOR e DOP • Triazolopiridina: diminuzione dell’uptake di 5HT

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• Tetrociclina: antagonista α2 presinaptico • Litio: agisce come stabilizzante dell’umore e viene usato specialmente nel controllo della depressione

bipolare I recettori coinvolti sono: • α2-adrenergici • β-adrenergici • 5HT-ergici • dopaminergici • muscarinici • H1 Infine, esistono alcuni test che permettono di valutare l’attività dei farmaci antidepressivi sulla base della loro attività nei confronti delle monoamine: • Potenziamento degli effetti periferici della NOR: aumento della contrazione del muscolo liscio in

risposta a stimoli simpatici • Potenziamento degli effetti centrali delle amfetamine (i-MAO e TCA) • Antagonismo della depressione indotta da reserpina • Blocco della ricaptazione in vivo delle monoamine

Generalità sul meccanismo d’azione Non è stata ancora formulata una teoria convincente che possa rimpiazzare quella monoaminergica. Si è però osservato che durante la terapia con antidepressivi si hanno delle modificazioni nel SNC che si instaurano in un tempo lungo, paragonabili a quello dell’effetto terapeutico. Si è pensato quindi che i due fenomeni possono essere direttamente correlati: • Downregulation di recettori α2 e β adrenergici • Downregulation di recettori 5HT Non si è ancora messo in evidenza il ruolo di questo nella terapia della depressione. Esiste poi l’evidenza che molti farmaci antidepressivi, ma non tutti, si legano a dei siti di legami ancora sconosciuti. Insomma siamo ancora decisamente in alto mare.

FARMACI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA) Sebbene siano i farmaci più usati nella terapia della depressione, questi composti non rappresentano la terapia ideale di essa, in quanto sono lenti nell’instaurare l’effetto terapeutico e non sono privi di effetti collaterali. Derivati dalle fenotiazine, sono stati sintetizzati come potenziali neurolettici, ma si dimostrarono privi di effetti sulla schizofrenia e di grande efficacia, invece, nella depressione. Sono tutti farmaci con una struttura triciclica che però ha incorporato un settimo atomo nell’anello centrale. Questo fa perdere alla molecola la struttura planare che aveva. Amine terziarie: • Impramina • Amitriptilina • Clomipramina Queste vengono rapidamente metabolizzate ad amine secondarie, altrettanto attive, che possono essere anche somministrate come farmaci direttamente: • Desipramina • Nortriptilina Data la lenta eliminazione, la presenza di metaboliti attivi, i numerosi effetti collaterali e l’efficacia limitata alla metà dei trattamenti, si tratta di farmaci estremamente difficili da manovrare.

Meccanismo d’azione Il principale meccanismo è il blocco della ricaptazione di NOR e 5HT dalle terminazioni nervose del SNC. Molto meno efficaci sulla ricaptazione della dopamina. E’ difficile capire se e quale delle due molecole che aumentano abbia un effetto nella depressione, anche perché i metaboliti, che spesso sono più

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attivi del farmaco, tendono ad avere una selettività nei confronti della NOR o della 5HT, difficilissima da valutare. Inoltre, importante per l’effetto terapeutico sembra essere la loro capacità di provocare downregulation dei recettori β adrenergici e 5Htergici. In aggiunta a questo, i TCA interagiscono con recettori per 5HT, ACH e istamina, effetti che con tutta probabilità sono responsabili degli effetti collaterali anziché della azione antidepressiva.

Effetti collaterali Gli effetti collaterali compaiono principalmente nel paziente non depresso e all’inizio del trattamento. In seguito, quando si instaura l’effetto antidepressivo, essi tendono a scomparire. Alcuni di questi effetti possono essere pericolosi. • Sedazione interazione con H1 • Xerostomia, offuscamento della visione, costipazione e ritenzione urinaria interazione con M • Ipotensione posturale, causato da tutti i TCA interazione con α • Occasionalmente mania e convulsioni Nell’intossicazione acuta (i TCA costituiscono uno dei metodi di suicidio più comuni) abbiamo: • Iniziale eccitazione e delirio, accompagnati da convulsioni • Segue come e depressione respiratoria, che si protraggono anche per alcuni giorni prima dell’inizio del

recupero • Aritmie cardiache e FV (eziologia sconosciuta) Molti farmaci possono dare interazione con i TCA: • Per il legame alle proteine plasmatiche di questi composti, farmaci che competono con tale legame

devono essere evitati nella terapia con TCA: aspirina e fenilbutazone • Inoltre il loro metabolismo epatico microsomiale può essere inibito da molti composti: neurolettici e

alcuni steroidi • I TCA potenziano gli effetti di alcool per motivi ancora non chiariti. Bere con i TCA da una grave

depressione respiratoria • Interagiscono con i farmaci antipertensivi

Farmacocinetica Assorbiti rapidamente per OS, legame intenso all’albumina (90-95%). Sono legati ai tessuti extravascolari e il loro Vd risulta molto ampio (10-50 l/Kg). Hanno quindi una lenta eliminazione e la bassa presenza di essi nel plasma, per di più in forma legata, rende la dialisi inutile nell’intossicazione acuta. Il metabolismo epatico, che consiste nella demetilazione che trasforma le amine terziarie in secondarie e nella idrossilazione dell’anello, produce metaboliti dotati di attività variabile. Tali metaboliti vengono infine coniugati con acido glucuronico ed escreti con le urine. L’emivita di eliminazione è dunque lunga, da 10 a 80 ore a seconda dei composti. Si accumulano ancora di più negli anziani. La relazione fra concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico non è lineare, e la finestra terapeutica è molto ristretta.

Indicazioni cliniche • Depressione endogena, pazienti agitati e ansiosi e disturbi del sonno • Apatia (farmaci con minor effetto sedativo come l’imipramina) • Attacchi di panico • Stati fobici e ossessivi • Dolore neuropatico • Enuresi nei bambini

INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (I-MAO) Primi farmaci antidepressivi introdotti, sono stati ampiamente superati dai TCA, e attualmente sono usati come farmaci di seconda scelta o di associazione.

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I composti disponibili sono tutti inibitori irreversibili con effetto duraturo e nessuna capacità di riconoscere le isoforme dell’enzima, quindi con molti effetti collaterali. Di recente si hanno evidenze di composti più selettivi e reversibili, e l’interesse per questi composti è in crescita. Le MAO, presenti in tutti i tessuti, sono di due tipi: • MAO-A: ha come primo bersaglio la serotonina, e la sua inibizione spiega in larga parte gli effetti

antidepressivi degli I-MAO. • MAO-B: ha come substrato preferenziale la feniletilamina, viene inibito selettivamente da farmaci attivi

nella terapia del Parkinson come la selegilina (deprenil). La maggior parte degli I-MAO inibisce entrambi non selettivamente, ma sia l’attività antidepressiva che gli effetti collaterali dipendono dall’inibizione delle MAO-A. Tali enzimi, localizzati principalmente nei mitocondri, sono poco importante nella inattivazione delle catecolamine delle terminazioni nervose periferiche (hanno solo un ruolo marginale), ma diventano importanti nella degradazione delle amine assunte con la dieta1, e nella inattivazione delle amine endogene.

Classificazione e azione Molte sostanze con struttura simile a quella della feniletilamina agiscono come inibitori delle MAO, ad esempio anche l’amfetamina. La maggior parte dei composti dotati di una azione importante contengono un gruppo reattivo che permette di legarsi covalentemente all’enzima, causando una inibizione della durata di diverse settimane che richiede la risintesi di enzima libero. I composti sono: • Fenelzina, Iproniazide (gruppo idrazinico) • Pargilina e Selegilina (gruppo proprargilaminico) • Tranilcipromina (gruppo ciclopropilaminico) • Moclobemide (unico che agisce come inibitore competitivo ed è relativamente selettiva per le MAO-A):

è il farmaco più nuovo e migliore. La loro inibizione è molto poco selettiva, e inibiscono anche molti altri enzimi del metabolismo. Questo spiega l’interminabile lista di interazioni farmacologiche importanti con gli I-MAO. Dal punto di vista farmacologico le I-MAO hanno essenzialmente un solo effetto: l’aumento di NOR, Dopamina e 5HT nel cervello. A differenza dei TCA non aumentano la quantità di neurotrasmettitore rilasciato nell’attività delle sinapsi. Aumentano però l’effetto di amfetamine e tiramina: infatti questi composti sono simpaticomimetici che spiazzano la NOR dalle vescicole, causandone una fuoriuscita prima nel citoplasma e poi fuori dalla sinapsi. L’inibizione delle MAO aumenta la quantità di monoamine nel citoplasma e quindi aumenta questo effetto. Questi effetti sul metabolismo delle amine sono presenti rapidamente, anche dopo una sola somministrazione, e, importante differenza con i TCA, si manifestano completamente anche nei soggetti non depressi; l’effetto antidepressivo, però, si sviluppa solo dopo un certo tempo, a conferma del fatto che non è la concentrazione di monoamine ad essere efficace, ma la downregulation dei recettori. Infatti, appare sempre più evidente che al pari dei TCA l’effetto chiave degli I-MAO non sarebbe un aumento delle monoamine, ma una tardiva downregulation dei recettori 5HTergici e β-adrenergici.

Effetti collaterali • Ipotensione posturale: paradossale effetto comune a tutti gli I-MAO, che si spiega con il fatto che la

presenza in circolo di un numero elevato di amine, anziché aumentare la NOR nelle sinapsi la spiazza dalle vescicole e quindi ne riduce la liberazione in risposta agli stimoli barocettivi.

• Eccitazione del SNC: tremore, eccitazione, insonnia e ad alti dosaggi convulsioni 1 L’assunzione di formaggio e di altri composti contenenti tiramina, un substrato delle MAO, contemporaneamente agli inibitori delle MAO può provocare una reazione detta Cheese Reaction prodotta proprio dall’aumento della tiramina assunta. Per la spiegazione della Cheese Reaction vedere il testo.

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• Aumento del peso corporeo: con aumento dell’appetito. Può essere molto importante • Effetti atropino-simili: xerostomia, offuscamento della visione, ritenzione urinaria, irrequietezza • Epatotossicità grave: rara, meno di 1:100000. Sconsigliato uso negli epatopatici

Interazioni con altri farmaci e con composti assunti con la dieta Principale limitazione all’uso, sembra in declino nei farmaci di nuova concezione. • Cheese Reaction: assunzione di composti contenti tiramina, che solitamente viene metabolizzato dalle

MAO nel fegato, assieme a I-MAO. Il risultato è un effetto simpaticomimetico di ipertensione acuta con cefalea pulsante e a volte perfino emorragia intracranica. La tiramina è contenuta in molti cibi: nei formaggi stagionati e nel lievito sembrano presenti le dosi critiche di almeno 10 mg.

• Ipertensione grave con agenti simpaticomimetici indiretti. • Associazione TCA – I-MAO: a causa probabilmente del semplice effetto sinergico, induce una cheese

reaction molto più facilmente. Di per se l’associazione da eccitazione e iperattività. • Petidina: analgesico oppiaceo che da una grave iperpiressia con agitazione e ipotensione

Uso clinico • Depressione grave e refrattaria agli altri trattamenti • Depressione atipica con caratteristiche isteriche • Fobie • Selegilina (MAO-B inibitore selettivo) nel Parkinson.

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSRI) L’insieme di SSRI e degli antidepressivi atipici sono un gruppo di farmaci nuovi con minor effetti collaterali (soprattutto minor effetto sedativo, muscarinici ed effetti sul cuore). Questi composti, assieme agli antidepressivi atipici, anch’essi di nuova ideazione, non danno la cheese reaction, ed hanno in genere effetti più rapidi. • Fluoxetina (lunga emivita, un solo dosaggio giornaliero) • Fluvoxamina • Paroxetina • Sertralina Hanno un efficacia non superiore a quella dei TCA come antidepressivi, e una stessa latenza di azione, ma dimostrano una maggior selettività nell’inibire la ricaptazione della serotonina rispetto alla NOR, ed hanno un profilo di effetti collaterali decisamente diverso dai TCA, cosa che ne costituisce il miglior vantaggio. • Mancanza di effetti colinergici e cardiovascolari • Non causano aumento del peso corporeo • Bassa tossicità acuta • Nessuna reazione con i componenti della dieta Hanno però altri effetti collaterali specifici: • Nausea, anoressia, insonnia • A volte priapismo • La Fluoxetina da disturbi del GE, effetti antimuscarinici, epatotossicità, aumento dell’aggressività. • Comparsa della sindrome serotoninergica (ipertermia, rigidità muscolare e collasso cardiocircolatorio)

che si manifesta nella associazione con I-MAO Inoltre interferiscono con il metabolismo di molti farmaci attraverso l’inibizione del p-450. Il fatto che siano più sicuri permette comunque di somministrarli anche a pazienti psicotici che potrebbero usarli a scopo suicida. E’ possibile infatti dare al paziente il farmaco bastante per una settimana, che non è letale nemmeno se ingerito tutto insieme.

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI Cos’ chiamati perché non si conosce esattamente il meccanismo d’azione, sono farmaci legati strutturalmente ai TCA, dei quali hanno alcune azioni biochimiche. In genere il loro utilizzo è vantaggioso, dato che sono stati prodotti per avere: • Minor effetti collaterali • Minore tossicità da sovradosaggio

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• Rapida insorgenza dell’effetto • Efficacia nei pazienti che non rispondono ad IMAO o TCA In genere comunque l’effetto antidepressivo non è migliore di quello dei triciclici. Possono essere distinti in due gruppi: • Composti a struttura non triciclica ma con effetto simile ai TCA: nomifensina e maprotilina. Hanno

effetto sul blocco della ricaptazione della NOR ma non della 5HT. La nomifensina ha effetto sulla ricaptazione della DOPA.

• Composti che non influenzano la ricaptazione delle monoamine: Mianserina e Iprindolo. Di questi composti non è conosciuto il meccanismo d’azione, forse la mianserina inibisce il recettore α2 presinaptico, riducendo l’inibizione della liberazione di NOR stessa.

LITIO Il litio è un farmaco stabilizzante dell’umore che ha effetto nel controllare la fase maniacale della depressione bipolare, anche se è attivo in misura minore nella unipolare. Infatti limita le oscillazioni dell’umore, e quindi previene l’insorgenza della mania e della depressione. Se si somministra durante un attacco acuto di mania, il litio non previene però l’insorgenza di una successiva fase depressiva. Siccome nel controllo della mania esistono farmaci neurolettici più attivi e più sicuri, l’utilizzo del Litio è limitato alla profilassi a lungo termine della depressione bipolare. Il litio è efficace alla concentrazione plasmatica di 0.5-1 mmol/l, mentre al di sopra di 1,5 diventa tossico. La finestra terapeutica è molto ristretta. Non si sa assolutamente come i suoi effetti biochimici noti possano influire nel controllo dell’umore. • Si sostituisce al sodio nella sodio/potassio ATPasi, ma non esce dalla cellula velocemente come il sodio.

Determina quindi uno stato di depolarizzazione cellulare con avvicinamento del potenziale di membrana a soglia.

• Aumenta il turn over della NOR e 5HT nel cervello • Diminuisce la produzione di c-AMP in risposta agli ormoni • Inibisce la via del PI E’ probabilmente l’effetto su questi due secondi messaggeri che in qualche modo giustifica l’effetto antidepressivo.

Effetti collaterali • Rene: poliuria, diminuzione della funzione tubulare e della concentrazione dell’urina. Viene riassorbito

attivamente e compete con il sodio • SNC: debolezza, tremore, segni extrapiramidali • Metabolismo: ipotiroidismo, gozzo, diabete insipido, aumento di peso, alterazione del metabolismo

glicidico • CV: allungamento del QRS, alterazione del nodo del seno • GE: pesantezza, gonfiore, nausea e diarrea • Cute: acne, rash, discromia, papule, perdita di capelli • Intossicazione acuta (da 1,5 a 3-5 mmol/l): confusione blocco motorio coma convulsioni e

morte

Farmacocinetica Problematica perché l’escrezione è in due fasi: una renale rapida, circa il 50% della dose assunta, che si ha in 12 ore, e il restante sempre renale, ma nelle due settimane successive. Questa quota rappresenta il litio accumulato dentro le cellule. Con una assunzione regolare, è necessario un periodo di due settimane perché si raggiunga lo stato stazionario. L’intervallo terapeutico molto ristretto impone un attento monitoraggio. Interazioni importanti: • Tiazilici accumulo di litio • FANS accumulo di litio • Antibiotici accumulo di litio • Antidepressivi accumulo di litio • Broncodilatatori aumento dell’escrezione • Digitale aumento rischio di aritmie

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• Ca++ antagonisti aumento dell’escrezione • Insulina aumento tolleranza al glucosio • Neurolettici aumento della tossicità dei neurolettici

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