Farmacologia do SNA Simpático Simpatomiméticos

Soraia K P Costa - ICB - 1 - USP

1. Introdução / Revisão

- Definição

- Anatomia e neurotransmissão química do SNA Simpático,

- Sinapse Adrenérgica e Metabolismo / Receptores adrenérgicos

- Principais ações adrenérgicas

2. Agonistas adrenérgicos e classes terapêuticas

- Relação Estrutura-Atividade Simpaticomiméticos

3. Mecanismos de ação

- Ação direta

- Ação indireta

- Ação mista

4. Usos clínicos e efeitos adversos

OOObjetivos da Aula

Predomina durante ‘respostas ativas’

(Luta e Fuga)

Lullmann, Color Atlas of Pharmacology, 2000

Respostas à ativação simpática

Anatomia do SN Simpático

Síntese e metabolismo

Classificação anatômica → farmacológica →molecular

Receptores Adrenérgicos (subtipos)

α1A

α1

α1B

α1D

Coração, fígado, pulmão, vasos, próstata

Rim, aorta, córtex cerebral

Próstata, aorta, córtex cerebral

Langer(1973)

α1

α2

Pós-sinápticos

Pré-sinápticos

α2A

α2

α2B

α2C

Term nerv., plaquetas, medula vert.

Rim, fígado

Córtex cerebral

Ahlquist

(1948)

αβ

ADR ≥ NA >> ISO

ISO > ADR ≥ NA

Lands

(1967) β2

ADR = NA

ADR >>>>NA

β1

Emorine

(1989)ISO = NA > ADRβ3

Afinidade catecolaminas vs. Receptores Adrenérgicos

Vias de sinalizaçãoβ1,2,3

GS

cAMP

(+)

α1

Gq

PLC

IP3

PKC

DAG

Ca2+

α2

Gi

PKA

(-)

AC

- cAMP

PKA

AC

Principais ações MolecularesMÚSCULO LISO VASCULAR

Principais ações MolecularesCORAÇÃO

Principais ações MolecularesVIAS AÉREAS (PULMÃO)

Local Efeito do SN SimpáticoTipo de receptor

adrenérgico

Músculo liso brônquico e traqueal

Relaxamento β2

Glândulas brônquicas < secreção> secreção

α1

β2

Principais ações Moleculares

EFEITOS METABÓLICOS

Principais Ações Moleculares Tocólise - ÚTERO

LocalEfeito do SN

SimpáticoTipo de receptor

adrenérgicoEfeito do SN

ParassimpáticoTipo de receptor

colinérgico

Gestante Contração

Relaxamento

α1

β2

… -

Não-gestante Relaxamento β2 … -Ex.: Fenoterol

1. Introdução / Revisão

- Definição

- Anatomia e neurotransmissão química do SNA Simpático,

- Sinapse Adrenérgica e Metabolismo / Receptores adrenérgicos

- Principais ações adrenérgicas

2. Agonistas adrenérgicos e classes terapêuticas

- Relação Estrutura-Atividade Simpatomiméticos

3. Mecanismos de ação

- Ação direta

- Ação indireta

- Ação mista

4. Usos clínicos e efeitos adversos

OOObjetivos da Aula

Agonistas Adrenérgicos(Simpatomiméticos)

“Substâncias que têm a característica farmacológica de reproduzirem ou mimetizarem (total ou parcialmente) os efeitos da estimulação simpática”.

Classificação Geral Fármacos

Ação

Indireta

Ação

Mista

Ação

Direta

Agonistaα

Agonistaβ

α

1α

2α1; α2

β1

β2

β1;β2

↑ Liberação de NA

↓ Captação de NA

↓ Metabolização NA

↑ [NA]

Classificação Geral Fármacos

Lorem Ipsum

ADRENÉRGICOSAção Direta

Beta-estimulanteAlfa-estimulante

Alfa-1FenilefrinaMetaraminolMetoxamina

Alfa-2ClonidinaMetildopa

Beta 1 e 2IsoprenalinaIsoxsuprinnaButilsimpatol

Beta-2Fenoterol

SalbutamolTerbutalina etc

*beta 2 em doses elevadas

Beta-1Dobutamina*Prenalterol

Alfa e Betaestimulante

DopaminaCatecolaminas

Relação estrutura-atividade (Simpatomiméticos)

feniletilamina

Alfa e Beta

- alfa

Epinefrina*

ADR

Coração

Pulmão

M. Esquelética

β1

β2

β2

Inotr. +

Cronotr +

Bronco-

dilatação

Contração

muscular

βVasos β2

Vaso-

dilatação

Útero β2

Redução

motilidade

*Sem atividade via oral,

degradação pela MAO e COMT

ADR

Vasos

Pâncreas

α1

α1/ α2

Vasoconstrição

Insulinaα

Epinefrina

Uso terapêutico: Asma (Tratamento de Emergência) Choque

Anafilático (antag fisiológico Hist / leucotr), Parada Cardíaca

Efeitos adversos: Taquicardia, tremor fino das mãos,

palidez, ↑ PA, hiperglicemia e ansiedade

NA

Coração

Pulmão

β1

β2

Inotr. +

Cronotr +

Bronco-

dilatação

βVasos β2

Vaso-

dilatação

Útero β2

Redução

motilidade

Norepinefrina*

*Sem atividade via oral, degradação pela MAO e COMT

NA

Vasos

Pâncreas

α1

α1/

α2

Vaso-

constrição

Insulina

α

Noradrenalina

Uso terapêutico: limitado na clínica (choque; i.v.)

Efeitos adversos: Necrose no local da injeção,taquicardia, palidez, ↑ PA, hiperglicemia e ansiedade

Noradrenalina (i.v.)

80

100

120

140

(mm

Hg

)

Efeito Cardiovascular: Simpatomiméticos de Ação Direta (α agonista

preferencial)

α agonista

(noradrenalina)

Contrái músculo liso vascular⇓

Resistência

periférica

↑ ↑> RVP > PAM

⇓

Resultado final: bradicardia reflexa, não muda FC

Frequência

Cardíaca

Pressão Sg

sistólica

Pressão Sg

diastólica

PAM

Isoproterenol*(agonista β não seletivo)

ISO

Coração

Pulmão

β

1

β

2

Inotr. +

Cronotr +

Bronco-

dilatação

βVasos β

2

Vaso-

dilatação

M. Esquelética β

2

Contração

muscular

Útero β

2

Redução

motilidade

*Sem atividade via

oral

Efeitos adversos:

Taquicardia, arritmias,

tremor das mãos, queda da PA

Uso terapêutico:

Asma (não mais usado)↑ FC (Emergências)

Justifique os efeitos na PA e RVP evocados pela

Adrenalina e Isoproterenol?

Agonista αα1A, B, D (Fenilefrina) α2

(Clonidina)α1; α2

Ação Direta

Simpatomiméticos Ação DIRETA

Podem ser usados:

❖Sistemicamente (ex.: estados hipotensivos)

❖Topicamente (ex.: congestão nasal, vasocontritor local +

anestésico)

Agonista ββ (Isoproterenol) β2 (Salmeterol)

Agonistas α1

Fenilefrina, Metoxamina

AGONISTA α

1

Efeitos adversos: Bradicardia reflexa, ↓ Oxigenação da mucosa

nasal (necrose tecidual e perda do olfato)

Contração

↑ PA

↓ Mucosa Nasal

Contração

Fibras circulares

Músc radial

midríase

Usos terapêuticos: Estados Hipotensivos (Metoxamina)

Descongestionante nasal ou conjuntival, Midríatico (ex.: Fenilefrina)

Hiperemia Reativa

Outros AdrenérgicosVasoconstritores de ação direta

AGENTE MECANISMO USO TERAPÊUTICO

Fenilpropanolamina* Agonista alfa Descongestionante nasal

Nafazolina Agonista alfa Ação vasoconstritora importante

(mucosa nasal, conjuntiva, pálpebra)

Fentetramina Agonista alfa Aumentar a PA (ef > 8h)

Metaraminol* Agonista alfa vasoconstritor de ação gradual e

prolongada (mucosa nasal, ef. inorop +)

*ação mista alfa e beta (ação indireta)

NA

PA

NA

Ca2

+

NA

NA

αR

β

R

Ca2

+

++++

↓AMPc

G

iNA

X

NANA

NA

clonidinaα

2

Sinapses Centrais e periféricas

Agonista α2(Clonidina, Guanabenzo)

AGONISTA α2

Pré↓ PA (prolongada)↓ [NA]

α2

Ca2

+

XN

A

N

A

Célula pós-sinápticaAC

Agonistas α2Clonidina, Guanabenzo

AGONISTA

Efeitos adversos: sedação, cansaço, secura na boca, hipotensão

ortostática, disfunção sexual, dermatite contato.

“HIPERTENSÃO DE REBOTE”

Uso terapêutico: Hipertensão, enxaqueca, desintoxicação

narcóticos

α

2↓ Atividade

Simpática↓ PA (prolongada)

NTS

Efeitos adversos: ↑[ ] → Arritmias, fibrilação atrial, aumento de PA

(ação em α1)

Uso terapêutico: ↑ Força de contração (inotr +) e DC (bradicardia,

Parada ou ICC) - tratamento agudo

AGONISTA β1

(Dobutamina)*

β

1

↑ Força de Contração

* Efeito não seletivo (10X mais potente em rec beta), atua em alfa também

Ação Direta

Agonista α

Agonista β(Isoproterenol)

β1 (Dobutamina,

Prenalterol)β2 (Terbutalina)

β3

(BRL37344)

Agonistas β

Agonistas β2

SalbutamolMetaproterenol*FenoterolAlbuterol*Formoterol**Salmeterol***Bitolterol+MetiloctenilaminaIsoxsuprina

Inalação:Efeitos rápidos (em min)

> seletividade no tecido pulmonar

< tendência a regulação (-) dos β

receptores

Via oral: > Demora para iniciar efeito

Drogas + seletivas

> disponibilidade via oral

< velocidade metabolização

CH CH NHαβ

R R R

OH

OH

Pró-droga clivada por esterases pulmonares+, Ação rápida e Tempo ½ vida 2-3h*

Longa duração** e longa duração mas c/início de efeito demorado***

Agonistas β2Ex.: Salbutamol, Terbutalina

AGONISTA

Broncodilatação

Relaxamentoβ

2

Broncodilataçã

oβ

2

Relaxament

oβ2 ↑ Contr. Muscular

β2 Dilatação

β1 ↑ FC e Contração

(X)

AGONISTA

Relaxamento (anti-

espasmódico uterino)

β2Broncodilatação

β2Efeitos adversos: Taquicardia (β1), tremor fino das mãos, tolerância

(uso crônico sistêmico), Arritmia, ↑ glicose plasma (diabéticos), ↓ K+

plasma (digitálicos), retardo no parto.

Agonistas β2Ex.: Salbutamol, Terbutalina, Isoxsuprina, Ritodrina

Classificação

Ação Indireta

Ação Mista

Ação Direta

Agonista α

Agonista β

α1

α2α1; α2

β1β2β1; β2

↑ Liberação de NA

↓ Captação de NA

↓ Metabolização NA

↑ [NA]- Anfetamina

- Cocaína

- Tiramina

↑ Liberação NA: AnfetaminaDesenvolvida como substituta

para a efedrina

✔Estimulante potente do SNC

✔Efeitos simpaticomiméticos

(indiretos) na maioria dos órgãos;

Mecanismo de ação: Libera NA do

terminal nervoso pré-sináptico, mas não

atua em receptores pós-sináptico. Ação

periférica resulta do bloqueio da captação

de NA.

Usos terapêuticosAumento da performance física

Narcolepsia

Coadjuvante no tratamento da D. Parkinson

Crianças hipercinéticas

*Perda do apetite (efeito anorexígeno)

SuperdosagemFadiga mental - Perturbações do pensamento (psicose

maníaca)

Alucinações

↑ Liberação de NA: Anfetamina

*Tolerância à supressão do apetite se desenvolve rapidamente

✔MetanfetaminaEfeitos centrais mais potentes

Ações periféricas menores

✔Anfepramona (anorexígeno)Dualid (Lab Asta Medica)

Inibex (Medley)

✔Metilfenidato (estimulante do SNC)Ritalina (Novartis)

Drogas relacionadas à Anfetamina

Metilenodióximetanfetamina (MDMA, “Êxtase”)

MA: Bloqueia a ATPase ativada por Na/K+ (necessária para a Uptake 1 da NA (neuronal). Sítio de ação de várias drogas de uso clínico e também de abuso.

Ex.: Cocaína

´´Aumenta a transmissão simpática´´

Cocaina - ↓ Captação NA

[> NA] na fenda

Presente em Vários Alimentosvinhos, cerveja, queijos fortes/envelhecidos (cheddar, camembert), fígado em conserva (galinha), uvas, banana, chocolate

Tiramina

metabólito

inativo

MAO

no TGI, fígado

Tiramina

Absorção

sistêmica

MAO

no TGI, fígadoX

TIRAMINA ↑ Liberação de NATiramina (subproduto da tirosina)

>concentração da NA eleva a

PA (receptores alfa) (mec = anfetamina)

Tricíclicos (TCA)

Imipramina desipramina

Amitriptilina protriptilina clomipramina

inibidores não seletivos da captação de monoaminas

Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)

Fenelzina

Tranilcipromina

Clorgilina

moclobemida

I

OUTRAS CLASSES - Antidepressivos

ATENÇÃO

- Evitar consumo alimentos ricos

tiramina;

- Drogas adrenérgicas (xarope,

descongestionante nasal 2 semanas

após descontinuação IMAO)

NA

MA

O

αR

β

R

RE

SP

O

ST

A

RE

SP

O

ST

A

NA

NA

NANA

NA

NANA

NA

NANA

NA

NA

DROGA

X

↑ Liberação de NA

Usos terapêuticos: antidepressivos, déficit atenção, hiperatividade, Mal de Parkinson.

Inibidores da MAO

Classificação

Ação Indireta

Ação Mista

Ação Direta

Agonista α

Agonista

β

α1α2α1; α2β

1β

2β1;

β2↑ Liberação de NA

↓ Captação de NA

↓ metabolização NA

↑ [NA]- Anfetamin

a

- Cocaína

- Tiramina

Efedrina

↑ Liberação de NAEfedrina (Ephedra equisedina)1a. droga simpatomimética ativa por V.O.

✔Elevada biodisponibilidade

✔Ação prolongada

✔Efeito estimulante central

Mecanismo de açãoAção direta em receptores α1, β1 e β2

Liberação de NA do terminal nervoso

Usos: Hipotensão (anestesia espinal)

Descongestionante nasal

Efeitos Adversos: Hipertensão, arritmias cardíacas, insônia

DC

FC

PA

RVP