Farmacologia do SNA Simpático Simpatomiméticos
Soraia K P Costa - ICB - 1 - USP
1. Introdução / Revisão
- Definição
- Anatomia e neurotransmissão química do SNA Simpático,
- Sinapse Adrenérgica e Metabolismo / Receptores adrenérgicos
- Principais ações adrenérgicas
2. Agonistas adrenérgicos e classes terapêuticas
- Relação Estrutura-Atividade Simpaticomiméticos
3. Mecanismos de ação
- Ação direta
- Ação indireta
- Ação mista
4. Usos clínicos e efeitos adversos
OOObjetivos da Aula
Predomina durante ‘respostas ativas’
(Luta e Fuga)
Lullmann, Color Atlas of Pharmacology, 2000
Respostas à ativação simpática
Anatomia do SN Simpático
Síntese e metabolismo
Classificação anatômica → farmacológica →molecular
Receptores Adrenérgicos (subtipos)
α1A
α1
α1B
α1D
Coração, fígado, pulmão, vasos, próstata
Rim, aorta, córtex cerebral
Próstata, aorta, córtex cerebral
Langer(1973)
α1
α2
Pós-sinápticos
Pré-sinápticos
α2A
α2
α2B
α2C
Term nerv., plaquetas, medula vert.
Rim, fígado
Córtex cerebral
Ahlquist
(1948)
αβ
ADR ≥ NA >> ISO
ISO > ADR ≥ NA
Lands
(1967) β2
ADR = NA
ADR >>>>NA
β1
Emorine
(1989)ISO = NA > ADRβ3
Afinidade catecolaminas vs. Receptores Adrenérgicos
Vias de sinalizaçãoβ1,2,3
GS
cAMP
(+)
α1
Gq
PLC
IP3
PKC
DAG
Ca2+
α2
Gi
PKA
(-)
AC
- cAMP
PKA
AC
Principais ações MolecularesMÚSCULO LISO VASCULAR
Principais ações MolecularesCORAÇÃO
Principais ações MolecularesVIAS AÉREAS (PULMÃO)
Local Efeito do SN SimpáticoTipo de receptor
adrenérgico
Músculo liso brônquico e traqueal
Relaxamento β2
Glândulas brônquicas < secreção> secreção
α1
β2
Principais ações Moleculares
EFEITOS METABÓLICOS
Principais Ações Moleculares Tocólise - ÚTERO
LocalEfeito do SN
SimpáticoTipo de receptor
adrenérgicoEfeito do SN
ParassimpáticoTipo de receptor
colinérgico
Gestante Contração
Relaxamento
α1
β2
… -
Não-gestante Relaxamento β2 … -Ex.: Fenoterol
1. Introdução / Revisão
- Definição
- Anatomia e neurotransmissão química do SNA Simpático,
- Sinapse Adrenérgica e Metabolismo / Receptores adrenérgicos
- Principais ações adrenérgicas
2. Agonistas adrenérgicos e classes terapêuticas
- Relação Estrutura-Atividade Simpatomiméticos
3. Mecanismos de ação
- Ação direta
- Ação indireta
- Ação mista
4. Usos clínicos e efeitos adversos
OOObjetivos da Aula
Agonistas Adrenérgicos(Simpatomiméticos)
“Substâncias que têm a característica farmacológica de reproduzirem ou mimetizarem (total ou parcialmente) os efeitos da estimulação simpática”.
Classificação Geral Fármacos
Ação
Indireta
Ação
Mista
Ação
Direta
Agonistaα
Agonistaβ
α
1α
2α1; α2
β1
β2
β1;β2
↑ Liberação de NA
↓ Captação de NA
↓ Metabolização NA
↑ [NA]
Classificação Geral Fármacos
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ADRENÉRGICOSAção Direta
Beta-estimulanteAlfa-estimulante
Alfa-1FenilefrinaMetaraminolMetoxamina
Alfa-2ClonidinaMetildopa
Beta 1 e 2IsoprenalinaIsoxsuprinnaButilsimpatol
Beta-2Fenoterol
SalbutamolTerbutalina etc
*beta 2 em doses elevadas
Beta-1Dobutamina*Prenalterol
Alfa e Betaestimulante
DopaminaCatecolaminas
Relação estrutura-atividade (Simpatomiméticos)
feniletilamina
Alfa e Beta
- alfa
Epinefrina*
ADR
Coração
Pulmão
M. Esquelética
β1
β2
β2
Inotr. +
Cronotr +
Bronco-
dilatação
Contração
muscular
βVasos β2
Vaso-
dilatação
Útero β2
Redução
motilidade
*Sem atividade via oral,
degradação pela MAO e COMT
ADR
Vasos
Pâncreas
α1
α1/ α2
Vasoconstrição
Insulinaα
Epinefrina
Uso terapêutico: Asma (Tratamento de Emergência) Choque
Anafilático (antag fisiológico Hist / leucotr), Parada Cardíaca
Efeitos adversos: Taquicardia, tremor fino das mãos,
palidez, ↑ PA, hiperglicemia e ansiedade
NA
Coração
Pulmão
β1
β2
Inotr. +
Cronotr +
Bronco-
dilatação
βVasos β2
Vaso-
dilatação
Útero β2
Redução
motilidade
Norepinefrina*
*Sem atividade via oral, degradação pela MAO e COMT
NA
Vasos
Pâncreas
α1
α1/
α2
Vaso-
constrição
Insulina
α
Noradrenalina
Uso terapêutico: limitado na clínica (choque; i.v.)
Efeitos adversos: Necrose no local da injeção,taquicardia, palidez, ↑ PA, hiperglicemia e ansiedade
Noradrenalina (i.v.)
80
100
120
140
(mm
Hg
)
Efeito Cardiovascular: Simpatomiméticos de Ação Direta (α agonista
preferencial)
α agonista
(noradrenalina)
Contrái músculo liso vascular⇓
Resistência
periférica
↑ ↑> RVP > PAM
⇓
Resultado final: bradicardia reflexa, não muda FC
Frequência
Cardíaca
Pressão Sg
sistólica
Pressão Sg
diastólica
PAM
Isoproterenol*(agonista β não seletivo)
ISO
Coração
Pulmão
β
1
β
2
Inotr. +
Cronotr +
Bronco-
dilatação
βVasos β
2
Vaso-
dilatação
M. Esquelética β
2
Contração
muscular
Útero β
2
Redução
motilidade
*Sem atividade via
oral
Efeitos adversos:
Taquicardia, arritmias,
tremor das mãos, queda da PA
Uso terapêutico:
Asma (não mais usado)↑ FC (Emergências)
Justifique os efeitos na PA e RVP evocados pela
Adrenalina e Isoproterenol?
Agonista αα1A, B, D (Fenilefrina) α2
(Clonidina)α1; α2
Ação Direta
Simpatomiméticos Ação DIRETA
Podem ser usados:
❖Sistemicamente (ex.: estados hipotensivos)
❖Topicamente (ex.: congestão nasal, vasocontritor local +
anestésico)
Agonista ββ (Isoproterenol) β2 (Salmeterol)
Agonistas α1
Fenilefrina, Metoxamina
AGONISTA α
1
Efeitos adversos: Bradicardia reflexa, ↓ Oxigenação da mucosa
nasal (necrose tecidual e perda do olfato)
Contração
↑ PA
↓ Mucosa Nasal
Contração
Fibras circulares
Músc radial
midríase
Usos terapêuticos: Estados Hipotensivos (Metoxamina)
Descongestionante nasal ou conjuntival, Midríatico (ex.: Fenilefrina)
Hiperemia Reativa
Outros AdrenérgicosVasoconstritores de ação direta
AGENTE MECANISMO USO TERAPÊUTICO
Fenilpropanolamina* Agonista alfa Descongestionante nasal
Nafazolina Agonista alfa Ação vasoconstritora importante
(mucosa nasal, conjuntiva, pálpebra)
Fentetramina Agonista alfa Aumentar a PA (ef > 8h)
Metaraminol* Agonista alfa vasoconstritor de ação gradual e
prolongada (mucosa nasal, ef. inorop +)
*ação mista alfa e beta (ação indireta)
NA
PA
NA
Ca2
+
NA
NA
αR
β
R
Ca2
+
++++
↓AMPc
G
iNA
X
NANA
NA
clonidinaα
2
Sinapses Centrais e periféricas
Agonista α2(Clonidina, Guanabenzo)
AGONISTA α2
Pré↓ PA (prolongada)↓ [NA]
α2
Ca2
+
XN
A
N
A
Célula pós-sinápticaAC
Agonistas α2Clonidina, Guanabenzo
AGONISTA
Efeitos adversos: sedação, cansaço, secura na boca, hipotensão
ortostática, disfunção sexual, dermatite contato.
“HIPERTENSÃO DE REBOTE”
Uso terapêutico: Hipertensão, enxaqueca, desintoxicação
narcóticos
α
2↓ Atividade
Simpática↓ PA (prolongada)
NTS
Efeitos adversos: ↑[ ] → Arritmias, fibrilação atrial, aumento de PA
(ação em α1)
Uso terapêutico: ↑ Força de contração (inotr +) e DC (bradicardia,
Parada ou ICC) - tratamento agudo
AGONISTA β1
(Dobutamina)*
β
1
↑ Força de Contração
* Efeito não seletivo (10X mais potente em rec beta), atua em alfa também
Ação Direta
Agonista α
Agonista β(Isoproterenol)
β1 (Dobutamina,
Prenalterol)β2 (Terbutalina)
β3
(BRL37344)
Agonistas β
Agonistas β2
SalbutamolMetaproterenol*FenoterolAlbuterol*Formoterol**Salmeterol***Bitolterol+MetiloctenilaminaIsoxsuprina
Inalação:Efeitos rápidos (em min)
> seletividade no tecido pulmonar
< tendência a regulação (-) dos β
receptores
Via oral: > Demora para iniciar efeito
Drogas + seletivas
> disponibilidade via oral
< velocidade metabolização
CH CH NHαβ
R R R
OH
OH
Pró-droga clivada por esterases pulmonares+, Ação rápida e Tempo ½ vida 2-3h*
Longa duração** e longa duração mas c/início de efeito demorado***
Agonistas β2Ex.: Salbutamol, Terbutalina
AGONISTA
Broncodilatação
Relaxamentoβ
2
Broncodilataçã
oβ
2
Relaxament
oβ2 ↑ Contr. Muscular
β2 Dilatação
β1 ↑ FC e Contração
(X)
AGONISTA
Relaxamento (anti-
espasmódico uterino)
β2Broncodilatação
β2Efeitos adversos: Taquicardia (β1), tremor fino das mãos, tolerância
(uso crônico sistêmico), Arritmia, ↑ glicose plasma (diabéticos), ↓ K+
plasma (digitálicos), retardo no parto.
Agonistas β2Ex.: Salbutamol, Terbutalina, Isoxsuprina, Ritodrina
Classificação
Ação Indireta
Ação Mista
Ação Direta
Agonista α
Agonista β
α1
α2α1; α2
β1β2β1; β2
↑ Liberação de NA
↓ Captação de NA
↓ Metabolização NA
↑ [NA]- Anfetamina
- Cocaína
- Tiramina
↑ Liberação NA: AnfetaminaDesenvolvida como substituta
para a efedrina
✔Estimulante potente do SNC
✔Efeitos simpaticomiméticos
(indiretos) na maioria dos órgãos;
Mecanismo de ação: Libera NA do
terminal nervoso pré-sináptico, mas não
atua em receptores pós-sináptico. Ação
periférica resulta do bloqueio da captação
de NA.
Usos terapêuticosAumento da performance física
Narcolepsia
Coadjuvante no tratamento da D. Parkinson
Crianças hipercinéticas
*Perda do apetite (efeito anorexígeno)
SuperdosagemFadiga mental - Perturbações do pensamento (psicose
maníaca)
Alucinações
↑ Liberação de NA: Anfetamina
*Tolerância à supressão do apetite se desenvolve rapidamente
✔MetanfetaminaEfeitos centrais mais potentes
Ações periféricas menores
✔Anfepramona (anorexígeno)Dualid (Lab Asta Medica)
Inibex (Medley)
✔Metilfenidato (estimulante do SNC)Ritalina (Novartis)
Drogas relacionadas à Anfetamina
Metilenodióximetanfetamina (MDMA, “Êxtase”)
MA: Bloqueia a ATPase ativada por Na/K+ (necessária para a Uptake 1 da NA (neuronal). Sítio de ação de várias drogas de uso clínico e também de abuso.
Ex.: Cocaína
´´Aumenta a transmissão simpática´´
Cocaina - ↓ Captação NA
[> NA] na fenda
Presente em Vários Alimentosvinhos, cerveja, queijos fortes/envelhecidos (cheddar, camembert), fígado em conserva (galinha), uvas, banana, chocolate
Tiramina
metabólito
inativo
MAO
no TGI, fígado
Tiramina
Absorção
sistêmica
MAO
no TGI, fígadoX
TIRAMINA ↑ Liberação de NATiramina (subproduto da tirosina)
>concentração da NA eleva a
PA (receptores alfa) (mec = anfetamina)
Tricíclicos (TCA)
Imipramina desipramina
Amitriptilina protriptilina clomipramina
inibidores não seletivos da captação de monoaminas
Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
Fenelzina
Tranilcipromina
Clorgilina
moclobemida
I
OUTRAS CLASSES - Antidepressivos
ATENÇÃO
- Evitar consumo alimentos ricos
tiramina;
- Drogas adrenérgicas (xarope,
descongestionante nasal 2 semanas
após descontinuação IMAO)
NA
MA
O
αR
β
R
RE
SP
O
ST
A
RE
SP
O
ST
A
NA
NA
NANA
NA
NANA
NA
NANA
NA
NA
DROGA
X
↑ Liberação de NA
Usos terapêuticos: antidepressivos, déficit atenção, hiperatividade, Mal de Parkinson.
Inibidores da MAO
Classificação
Ação Indireta
Ação Mista
Ação Direta
Agonista α
Agonista
β
α1α2α1; α2β
1β
2β1;
β2↑ Liberação de NA
↓ Captação de NA
↓ metabolização NA
↑ [NA]- Anfetamin
a
- Cocaína
- Tiramina
Efedrina
↑ Liberação de NAEfedrina (Ephedra equisedina)1a. droga simpatomimética ativa por V.O.
✔Elevada biodisponibilidade
✔Ação prolongada
✔Efeito estimulante central
Mecanismo de açãoAção direta em receptores α1, β1 e β2
Liberação de NA do terminal nervoso
Usos: Hipotensão (anestesia espinal)
Descongestionante nasal
Efeitos Adversos: Hipertensão, arritmias cardíacas, insônia
DC
FC
PA
RVP
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