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FARMACOCINETICA
MEMBRANA CELLULARE
I tre tipi di trasporto secondario sono:
I. Uniporto
II. Simporto
III. Antiporto Cotrasporto Na-glucosio
Diffusione mediata da carrier con dispendio energetico
La diffusione dei farmaci segue la legge di Fick
A) LEGGE DI DIFFUSIONE DI FICK i farmaci dotati di un coefficiente di ripartizione lipidi-acqua sufficientemente elevato possono facilmente diffondere attraverso le membrane cellulari. La diffusione tra due compartimenti separati da una membrana segue la legge di FICK:
per flusso molare : la velocità (moli per sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2;
C1 e C2= due concentrazioni del farmaco nei due compartimenti separati dalla membrana,
l’area della membrana che separa i 2 compartimenti e attraverso la quale avviene la diffusione,
il coefficiente di permeabilità è una misura della mobilità del farmaco nel mezzo di diffusione
,lo spessore è quello della membrana che separa i due compartimenti Il flusso è determinato dal gradiente di concentrazione, dall’estensione dell’area attraverso cui avviene la diffusione, da quanto sottile è la barriera da superare il coefficiente di diffusione dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto (nel caso di passaggio attraverso membrane biologiche ed è principalmente determinato dal coefficiente di ripartizione);
Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde
facilmente
Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde
facilmente
COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase
RIPARTIZIONE oleosa
= -------------------
[farmaco] nella fase
acquosa
Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi extra ed intracellulari ed al tempo stesso un grado di lipofilia (o idrofobicità) sufficiente a permettergli di distribuirsi in un ambiente lipidico quale la matrice della membrana cellulare.
Possiamo misurare il grado di idro-lipofilia di un composto verificando come esso si distribuisce in un volume contenente acqua e olio: il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa ed acquosa è detto coefficiente di ripartizione della sostanza.
E’ importante ricordare che molti farmaci sono molecole organiche che contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi. Per questi farmaci, il coefficiente di ripartizione è anche dipendente dal pH dell'ambiente e dalla pKA dei gruppi reattivi
Per farmaci che sono acidi e
basi deboli, dovremmo
aspettarci un grado di
ionizzazione variabile,
dipendente dal pH dell’ambiente.
valori del pH corporeo
intestino tenue (contenuto) 7.5 - 8.1
intestino tenue (superficie assorbente)
5.3
saliva 6.4
urine (valore medio) 5.8 - 6.2
urine (valore basso) 5.1 - 5.3
urine (valore alto) 8 e oltre
sangue arterioso 7.4
vagina 4 - 4.5
intracellulare 7.0 - 7.6
succo gastrico (ulcera gastrica) 1.5
succo gastrico (normale) 2.5 - 3.0
liquido cefalo rachidiano 7.5
pelle (superficie)
4.5
pelle (spazi interdigitali, pieghe e affezioni cutane)
7.2 - 8
, Facile, sicura
, non dolorosa (solitamente)
, Non necessita attrazzature o aiuti
(pillole, compresse, capsule, sciroppi ecc)
(insulina, peptidi, ormoni)
gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti
DOSE ORALE
TRATTO
G.I.
FEGATO
CLEARANCE
DOSE I.V.
CIRCOLAZIONE SISTEMICA
ORGANO BERSAGLIO
RECETTORE
EFFETTO FARMACOLOGICO
DISTRIBUZIONE PERIFERICA
CICLO DI UN FARMACO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
FEGATO
aumentato rischio di effetti collaterali
assorbimento variabile e incompleto
,L’iniezione può danneggiare le vene , Il farmaco deve essere completamente solubile in acqua
, Gli effetti compaiono molto velocemente (in 15 min arriva al cervello)
(No sostanze oleose o insolubili)
si può mettere il farmaco in una sospensione a lento rilascio
bisogna stare attenti ad evitare arterie o vene Sono possibili infezioni o distruzione di tessuto (ascessi)
si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose
INIEZIONI INTRAMUSCOLARI
SEDI: deltoidea
ventroglutea
vasto laterale
retto femorale dorsoglutea
non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti
L’eparina e l’insulina i più comuni
Le sedi più utilizzate
Parametri Farmacocinetici
Sono parametri che permettono di prevedere
e studiare il comportamento cinetico dei
farmaci; in particolare, essi consentono di
descrivere quantitativamente i processi della
farmacocinetica (ADME).
frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via.
L’iniezione intravenosa del farmaco determina una biodisponibilità del 100%
La biodisponibilità per le altre preparazioni farmaceutiche viene calcolata confrontando l’area sotto la curva (AUC) relativa alla concentrazione plasmatica del farmaco somministrato endovena o attraverso altre vie
Vie di somministrazione e
biodisponibilità:
Endovenosa 100%
Intramuscolare < 100%
Sottocutanea < 100%
Orale << 100%
Rettale << 100%
Inalatoria < 100%
Transdermica < 100%
La biodisponibilità orale e la velocità dell'assorbimento possono mutare in relazione allo stato funzionale dell'apparato digerente, allo stato fisico e alla composizione del contenuto, alla velocità di transito attraverso stomaco e piccolo intestino, all'attività della flora intestinale e all'eventuale metabolizzazione del farmaco da parte del fegato.
UniUD
F E’ IL PARAMETRO PK CHE CI INFORMA
SULL’ENTITÀ DELL’ ESPOSIZIONE SISTEMICA
OTTENUTA DOPO SOMMISITRAZIONE PER UNA
DETERMINATA VIA RISPETTO A QUELLA
ENDOVENOSA DI UNA STESSA DOSE DI
FARMACO
AREA UNDER THE CONCENTRATION-TIME CURVE (AUC)
Concentrazione farmaco (µg/mL)
Tempo (ore)
AUCOS
AUCEV
Dose EV
Dose OS
Fos = AUC OS
AUC EV
· 100
UniUD
CALCOLO DELLA BIODISPONIBILITÀ ORALE
Tempo (ore)
Con
cent
razi
one (
mg/
L)
Fos = 100%
Fos = 66%
Fos = 33%
EV
AUC OS = AUC EV
AUC OS = 2/3 AUC EV
AUC OS = 1/3 AUC EV
Vie enterali
Vie parenterali
Via Biodisponibilità % Caratteristiche
Via Biodisponibilità % Caratteristiche
MODIFICANDO IL pH POSSIAMO INFLUENZARE
L’ASSORBIMENTO ED L’ELIMINAZIONE DEL FARMACO
Farmaci “me too”
Il farmaco “me too” è una molecola con
caratteristiche molto simili all’originetor (ad es.
esomeprazolo che è l’isomero attivo
dell’omeprazolo che è un composto racemico).
Ranitidina
Amlodipina
L’atorvastatina è la settima delle statine immesse
sul mercato ma è anche la più potente.
idro
8. Presenza di eccipienti 9. Coefficiente di ripartizione 10. Interazioni con altri farmaci
(Tempo di disintegrazione e solubilizzazione)
Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione
farmaceutica:
Coefficiente di ripartizione Questo parametro è molto importante per l'assorbimento attraverso quelle vie (come
enterica, transcutanea, inalatoria, ecc.) che prevedono la presenza di barriere cellulari
(epitelio intestinale, cute, epitelio alveolare). Maggiore è il coefficiente e minore è il raggio
molecolare, più rapido è il passaggio attraverso tali barriere.
•Dissolubilità del farmaco Per dissolubilità si intende la capacità della preparazione farmaceutica di sciogliersi
completamente nell'ambiente da cui deve essere assorbita (es. nel bicchiere d’acqua).
Questo problema è importante per quei farmaci che vengono somministrati in forma solida o
in sospensione: se la velocità di dissoluzione è più lenta di quella di assorbimento, il
passaggio in circolo di questi farmaci è dipendente dalla velocità con cui la preparazione si
dissolve. In alcuni casi il farmaco viene appositamente preparato in modo che la sua
dissoluzione sia particolarmente lenta così da assicurare un assorbimento lento e prolungato
(preparazioni ritardo).
La velocità di dissoluzione di una preparazione farmaceutica è direttamente dipendente dalla
sua superficie, dalla sua solubilità e dalla temperatura; essa può essere influenzata dal pH,
ma un ruolo importante è ovviamente giocato dalla composizione dell'eccipiente e dalla
presenza di eventuali rivestimenti protettivi (per esempio, capsule insolubili in ambiente
acido per evitare la distruzione del farmaco durante il passaggio nel lume gastrico).
9• PH endoluminale 10 • Presenza di enzimi digestivi 11 • Presenza di cibo
(Malattie gastroenteriche)
Man mano che il farmaco viene assorbito, l'assorbimento diminuisce perché la sua concentrazione al sito di
assorbimento diminuisce, mentre l'eliminazione aumenta perché la sua concentrazione sui siti di eliminazione
aumenta (anche le cinetiche di eliminazione sono in genere di primo ordine). Le variazioni della concentrazione
plasmatica in ogni istante sono il risultato della differenza tra i flussi dovuti ai due processi: essa aumenta
finché l'assorbimento è maggiore dell'eliminazione, smette di crescere (picco massimo) quando i due flussi
si equivalgono ed infine diminuisce quando i processi di eliminazione prevalgono.
La velocità di assorbimento determina il livello del picco
massimo plasmatico del farmaco e il tempo necessario per raggiungerlo
Quando un farmaco viene
somministrato ad un paziente,
la sua concentrazione
plasmatica sarà determinata
dall'equilibrio tra assorbimento
ed eliminazione. Inizialmente
l'assorbimento è massimo e
l'eliminazione è nulla.
CINETICA DI I ORDINE: LA
QUANTITA’ DI FARMACO
ASSORBITA NELL’UNITA’ DI
TEMPO E’ UNA % COSTANTE DI
QUELLA CHE RIMANE DA
ASSORBIRE
La maggior parte dei farmaci diffonde
per diffusione passiva, seguendo una
cinetica di I ordine.
CINETICA DI ORDINE 0: LA
QUANTITA’ DI FARMACO
ASSORBITA NELL’UNITA’ DI
TEMPO E’ COSTANTE
Per alcuni farmaci l’assorbimento
avviene attraverso meccanismi di
trasporto attivo saturabili (la velocità di
assorbimento dipende dal numero di
trasportatori), seguendo una cinetica di
ordine 0.
100
80
60
40
20
0
% fa
rmaco d
a a
ssorb
ire
grafico lineare grafico semilogaritmico100
50
10
5
tempo
Rappresentazione lineare e
semilogaritmica
dell’assorbimento di un
farmaco secondo una cinetica
di I ordine e di ordine 0
Studio della velocità di un processo
dove: k: costante di
velocità di ordine n
n: ordine del processo cinetico
n
ABA Ckv
In farmacocinetica:
processi di ordine primo (n = 1) = dose-indipendenti
processi di ordine zero (n = 0) = dose-dipendenti
processi misti
Processo di primo ordine (n=1)
ABA Ckv
La velocità con cui decorre il processo è
direttamente proporzionale alla
concentrazione
I parametri farmacocinetici sono delle
costanti caratteristiche del farmaco,
indipendenti dalla dose
Processo di ordine zero (n=0)
kv BA
La velocità con cui decorre il processo è
costante ed indipendente dalla
concentrazione (cinetica di saturazione)
I parametri farmacocinetici non sono
costanti caratteristiche del farmaco, ma
sono dipendenti dalla dose
La concentrazione al picco di una dose di farmaco somministrata
in un singolo bolo per via endovenosa è sempre più alta di quella
ottenibile somministrando la stessa dose per una qualunque via
extravascolare. La velocità di assorbimento di un farmaco
dipende da variabili legate al farmaco stesso e/o alle
caratteristiche funzionali dell'area assorbente.
Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico
Proteine plasmatiche
• sintetizzate nel fegato
• 6-8 g per 100 mL di plasma (6-8 %)
–Albumine 4,5 %
–Globuline 2,5 %
• α β da sintesi epatica
• γ secrete da linfociti B e
plasmacellule (IgG, IgM, IgE)
–Fibrinogeno 0,3 %
Giocheranno un ruolo importante nel processo di competizione di legame con le proteine i
seguenti fattori:
•concentrazione di farmaco • affinità di legame (il farmaco a maggiore affinità spiazza il farmaco a minore affinità)
così
sulfamidici, fenilbutazone, salicilati spiazzano bilirubina, warfarin, tolbutamide
di conseguenza aumenta
l’ effetto farmacologico e quindi anche la tossicità
l’eliminazione renale e quindi si ha diminuzione dell’effetto farmacologico.
Fattori che influenzano il legame con le proteine plasmatiche Ipoalbuminemia, Uremia, Età
Altri siti di accumulo sono costituiti:
2) Dal grasso ove i farmaci liposolubili possono depositarsi in quantità non trascurabili.
3) Dai globuli rossi l’ emoglobina ha un eccesso di cariche cationiche e lega preferenzialmente
anioni (es. clortalidone).
4) Dalle ossa le tetracicline formano dei complessi con gli ioni calcio delle ossa e così
diminuiscono le loro concentrazioni libere.
5) Dai polmoni Ad esempio la concentrazione di antidepressivi triciclici nei polmoni supera
quella del plasma.
Altri siti di accumulo sono costituiti:
5) Dal fegato ove i farmaci liposolubili come la chinacrina possono depositarsi in quantità
notevoli.
6) Dal tessuto adiposo Il tiopentale di caratteristche lipososolubile si lega preferenzialmente al
tessuto adiposo)
4) Dalle ossa le tetracicline formano dei complessi con gli ioni calcio delle ossa e così
diminuiscono le loro concentrazioni libere.
5) Dai polmoni Ad esempio la concentrazione di antidepressivi triciclici nei polmoni supera
quella del plasma.
