FARMACOCINETICA

MEMBRANA CELLULARE

I tre tipi di trasporto secondario sono: I. Uniporto II. Simporto III. Antiporto Cotrasporto Na+-glucosio

Diffusione mediata da carrier con dispendio energetico

Esempi di trasporto attivo

Esempi di trasporto attivo sono offerti dalla

vitamina B2 (molecola idrosolubile ad elevato PM) e dagli amminoacidi.

La vitamina B12 ed il glucosio vengono assorbiti con un meccanismo di trasporto facilitato, che è regolato dalla eq. di M-M; però, in questo caso, non si ha consumo energetico in quanto il trasporto non avviene contro un gradiente di concentrazione.

Diffusione passiva facilitata Per determinate molecole (es., vit. B12, glucosio), la velocità di

attraversamento delle membrane è superiore a quella prevedibile sulla base della loro bassa liposolubilità. In questo caso, per spiegare il passaggio attraverso la membrana cellulare, si adotta il modello di trasporto facilitato: un componente di trasporto (carrier) si combina reversibilmente con la molecola del substrato sulla superficie esterna della membrana cellulare ed il complesso carrier-substrato diffonde rapidamente attraverso la membrana liberando il substrato sul versante interno.

La diffusione mediata da carrier è caratterizzata dalla selettività e dalla saturabilità: il carrier trasporta soltanto i substrati con una configurazione molecolare relativamente specifica e il processo è limitato dalla disponibilità dei carrier. Questo meccanismo non richiede dispendio di energia e non consente il trasporto contro un gradiente di concentrazione.

La diffusione dei farmaci segue la legge di Fick

A) LEGGE DI DIFFUSIONE DI FICK i farmaci dotati di un coefficiente di ripartizione lipidi-acqua sufficientemente elevato possono facilmente diffondere attraverso le membrane cellulari. La diffusione tra due compartimenti separati da una membrana segue la legge di FICK:

per flusso molare : la velocità (moli per sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2; C1 e C2= due concentrazioni del farmaco nei due compartimenti separati dalla membrana, l’area della membrana che separa i 2 compartimenti e attraverso la quale avviene la diffusione, il coefficiente di permeabilità è una misura della mobilità del farmaco nel mezzo di diffusione ,lo spessore è quello della membrana che separa i due compartimenti I l f lusso è determinato dal gradiente di concentrazione, dal l ’ estensione del l ’ area attraverso cui avviene la di f fusione, da quanto sotti le è la barriera da superare i l coef f i ciente di di f fusione dipende dal le caratteri sti che chimico-f i si che di solvente e soluto (nel caso di passaggio attraverso membrane biologiche ed è principalmente determinato dal coef f i ciente di r ipartiz ione) ;

Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente

COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase RIPARTIZIONE oleosa = ------------------- [farmaco] nella fase acquosa

Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi extra ed intracellulari ed al tempo stesso un grado di lipofilia (o idrofobicità) sufficiente a permettergli di distribuirsi in un ambiente lipidico quale la matrice della membrana cellulare.

Possiamo misurare il grado di idro-lipofilia di un composto verificando come esso si distribuisce in un volume contenente acqua e olio: il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa ed acquosa è detto coeff i ciente di r ipartiz ione del la sostanza.

E’ importante ricordare che molti farmaci sono molecole organiche che contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi.

Per questi farmaci, il coefficiente di ripartizione è anche dipendente dal pH dell'ambiente e dalla pKA dei gruppi reattivi

Per farmaci che sono acidi e basi deboli, dovremmo aspettarci un grado di ionizzazione variabile, dipendente dal pH dell’ambiente.

Assorbimento dei farmaci Per quanto riguarda l'assorbimento dei farmaci, occorre ricordare che, nel

caso del trasporto attivo, esiste anche una specificità di sito, sicché alcuni farmaci sono assorbiti solo in alcuni distretti dell'organismo. Questo comporta che se, per es., un farmaco è assorbito prevalentemente nell'intestino, occorre prepararlo in una forma farmaceutica tale che ne permetta il passaggio indenne attraverso lo stomaco (compresse o capsule gastroresistenti), in modo da permetterne il successivo assorbimento intestinale. Per contro, vi sono stati dei farmaci attivi in vitro che non sono stati disponibili in terapia proprio per le difficoltà legate al raggiungimento del sito attivo.

Infine, occorre sempre tenere a mente che ad un aumento della dose del farmaco corrisponde un aumento dell'assorbimento solo nel caso del trasporto passivo; nel caso che il farmaco sia assorbito con meccanismo di trasporto attivo, esiste un limite di saturazione oltre il quale un aumento della dose non provoca alcuna ulteriore risposta terapeutica.

valori del pH corporeo

intestino tenue (contenuto) 7.5 - 8.1

intestino tenue (superficie assorbente) 5.3

saliva 6.4

urine (valore medio) 5.8 - 6.2

urine (valore basso) 5.1 - 5.3

urine (valore alto) 8 e oltre

sangue arterioso 7.4

vagina 4 - 4.5

intracellulare 7.0 - 7.6

succo gastrico (ulcera gastrica) 1.5

succo gastrico (normale) 2.5 - 3.0

liquido cefalo rachidiano 7.5

pelle (superficie)

4.5

pelle (spazi interdigitali, pieghe e affezioni cutane)

7.2 - 8

, Facile, sicura

, non dolorosa (solitamente) , Non necessita attrazzature o aiuti

(pillole, compresse, capsule, sciroppi ecc)

(insulina, peptidi, ormoni)

gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti

In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo. La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i

fenomeni irritativi alle mucose. Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti,

ad esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento. Per somministrazione prima dei pasti si intende:

da 30 a 0 minuti prima del pasto Per somministrazione dopo i pasti si intende:

entro 30 minuti dopo il pasto Per somministrazione lontano dai pasti si intende:

3-4 ore prima o dopo il pasto

Farmaci e cibo

============================================================ Effetto della contemporanea assunzione di cibo sull'assorbimento di alcuni farmaci

somministrati per via orale ============================================================ Assorbimento ridotto Assorbimento aumentato --------------------------------------------------------------------------------------------------------- Ampicillina Griseofulviana Amoxicillina Carbamazepina Rifampicina Propranololo Aspirina Metoprololo Isoniazide Spironolattone Levodopa Idralazina ============================================================

Esempi di interazioni con alimenti

Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi)

Warfarin + succo di mirtillo

Diversi farmaci + succo di pompelmo (vedi oltre)

Farmaci che agiscono sul SNC + alcool

Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in particolare la sua liposolubilità)

Vascolarizzazione degli organi (un farmaco raggiunge più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal sangue, quali cuore, encefalo, fegato e rene, ricevono il farmaco)

Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali

(barriera placentare, barriera emato-encefalica)

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL’ORGANISMO

Il processo di distribuzione di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo è influenzato da diversi fattori:

Cellule intestinali

Farmaci

P-gp

Lume Gastrointestinale Circolazione sanguigna

Metab

Glicoproteina P

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Interazioni farmacometaboliche

farmaco

Piccolo intestino

Metabolita

CYP3A4

Parete intestinale

Circolo ematico intestinale

Glicoproteina-P

Proteine di trasporto ATP-dipendenti

– Glicoproteina-P, MRP1, MRP2, OAT3

– Riducono l’assorbimento dei farmaci allontanadoli dall’intestino

– Induzione del trasporto: ↓ assorbimento

– Inibizione del trasporto: ↑ assorbimento

600

Esterno

MEMBRANE

Interno

200

100

300

400

500

700

1

1100

1280

ATP SITE ATP SITE

800 900

1000 1200

Siti di Mutazioni ( ),

Siti di Fosforilazione ( P )

P

P P

P

A B

C

A B

C

Glicoproteina-P Codificata dal gene mdr1 localizzata in tratto GI, BEE,

membrana canalicolare di epatociti, cellule tubulari renali prossimali, testicolo, surrene e utero gravidico).

•Chemical and Engineering News 5, 2000, 63-73

Funzione della Glicoproteina P

Substrati Ciclosporina, Desametasone, Digossina, Diltiazem,

Etoposide, Idrossicortisone, Nicardipina, Paclitaxel, Tacrolimus, Verapamil, Vinblastina, Vincristina

Riduce l’assorbimento dei farmaci

Dabigatran

Metab

Livelli plasmatici di Dabigatran

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilato

Lume Gastrointestinale Circolazione

sanguigna

Biodisponibilità del DA 8%

P-gp

Cellule intestinali

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P

DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dec 2011

Amiodarone (moderato P-gp inibitore)

Verapamil (forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore)

BIODISPONIBILITA’ Metabolismo di primo passaggio

La biodisponibilità orale può essere influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo se il

farmaco, estratto dal sangue portale a livello epatico mediante sistemi di trasporto saturabili,

è rapidamente inattivato dagli epatociti (effetto di primo passaggio).

Es. PROPANOLOLO Livelli massimi se somministrato durante i pasti

I meccanismi di cattura epatica sono saturati da altri substrati nel corso dei processi digestivi

Farmaco idrosolubile

Farmaco liposolubile

Alla somministrazione

Plasma

Cellule

Plasma

Cellules

All’equilibrio

Cellule

Legame alle proteine

• Soprattutto alle albumine

• Il farmaco legato non attraversa le membrane

• Equilibrio continuo tra parte libera e legata

DOSE ORALE

TRATTO G.I.

FEGATO

CLEARANCE

DOSE I.V.

CIRCOLAZIONE SISTEMICA

ORGANO BERSAGLIO

RECETTORE

EFFETTO FARMACOLOGICO

DISTRIBUZIONE PERIFERICA

CICLO DI UN FARMACO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE

FEGATO

aumentato rischio di effetti collaterali

assorbimento variabile e incompleto

,L’iniezione può danneggiare le vene , Il farmaco deve essere completamente solubile in acqua

, Gli effetti compaiono molto velocemente (in 15 min arriva al cervello)

(No sostanze oleose o insolubili)

si può mettere il farmaco in una sospensione a lento rilascio

bisogna stare attenti ad evitare arterie o vene Sono possibili infezioni o distruzione di tessuto (ascessi)

si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose

INIEZIONI INTRAMUSCOLARI

SEDI: deltoidea ventroglutea vasto laterale retto femorale dorsoglutea

non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti

L’eparina e l’insulina i più comuni

Le sedi più utilizzate

Legame alle proteine

• Soprattutto alle albumine

• Il farmaco legato non attraversa le membrane

• Equilibrio continuo tra parte libera e legata