Farmacocinetica

Studia il movimento di un farmaco all’interno di un organismo vivente. Le 4 fasi fondamentali della farmacocinetica sono: a. l’assorbimento b. la distribuzione c. il metabolismo d. l’escrezione Metabolismo ed escrezione concorrono entrambi alla eliminazione del farmaco PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO MEMBRANE

Il passaggio di un farmaco attraverso la membrana può verificarsi con vari meccanismi. 1) Diffusione passiva E’ il meccanismo più frequentemente utilizzato. -Avviene secondo gradiente di concentrazione e grazie alla solubilità nei lipidi della membrana. -Non richiede consumo di energia. -E’ influenzata dal pH, dato che i farmaci sono per lo più elettroliti deboli con la forma indissociata in equilibrio con la forma indissociata. -E’ influenzata dal gradiente elettrochimico per l’assorbimento di molecole ionizzate. Molecole piccole e solubili in H2O passano attraverso pori (dimensioni circa 4 A°) soprattutto per motivi osmotici. 2) Trasporto attivo mediato da carriers Ha le seguenti caratteristiche: -consuma energia, -avviene contro gradiente elettrochimico e di concentrazione,

-è saturabile e selettivo, -è inibito da parte di congeneri. E’ importante in membrane neuronali, di epatociti e di cellule tubulari renali (esempio: pompa del sodio). 3) Diffusione facilitata

-E’ mediata da carriers, ma va secondo gradiente elettrochimico e gradiente di concentrazione. -Opera senza dispendio energetico. -Accelera notevolmente la velocità di diffusione. -Importante per sostanze polari (colina). 4) Pinocitosi e fagocitosi Particelle fluide e solide inglobate dalle membrane cellulari. Scarsa importanza quantitativa. 5) Flusso di massa attraverso pori intercellulari Importante per diffusione attraverso endoteli capillari.

L’ASSORBIMENTO E’ la fase di passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio. L’assorbimento di un farmaco dipende da: 1. Caratteristiche intrinseche del farmaco -peso molecolare

-costante di dissociazione (pKa) -coefficiente di ripartizione acqua/lipidi

2. Forma farmaceutica utilizzata -disgregabilità preparati solidi -preparati ritardo 3. Caratteristiche anatomo-fisiologiche della superficie

assorbente. -superficie assorbente -flusso ematico -superfici lesionate assorbono di più

Vie di somministrazione dei farmaci Possono esser divise in naturali: -Orale -Sublinguale -Rettale -Cutanea -Inalatoria e artificiali: -Endovenosa -Intramuscolare -Sottocutanea -Intradermica -Endoarteriosa -Endorachidea

Vie naturali

Via orale: E’ la via più frequentemente utilizzata Vantaggi Comodità, sicurezza, economicità Svantaggi -Richiede collaborazione del paziente -Irregolare assorbimento in presenza di cibo –Eliminazione presistemica per metabolismo di primo passaggio (sia epatico che intestinale)

-Incompatibile con emesi

-Possibile distruzione del farmaco nello stomaco (proteine, peptidi, composti danneggiabili dall’acidità gastrica)

Via sublinguale: Buon assorbimento per molecole liposolubili (nitroglicerina, estrogeni). Il sangue venoso dalla cavità orale fluisce nella vena cava superiore, per cui il farmaco è protetto dal metabolismo epatico di I passaggio. Via rettale: L’assorbimento è in genere irregolare ed incompleto. Non è ben definita la quantità del farmaco assorbito che arriva al fegato e quella che va direttamente alla vena cava. Vantaggi -Somministrazione in caso di vomito o di paziente non cosciente. -Accettabile in bambini. Svantaggi L’assorbimento è piuttosto irregolare

Via inalatoria Sono assorbiti gas o soluzioni di farmaci in aerosol. Vantaggi: -Assorbimento molto rapido, -Viene evitato il metabolismo epatico di I passaggio. Svantaggi: -Scarsa maneggevolezza dei metodi di somministrazione -Scarso controllo della dose, -Irritazione dell’epitelio polmonare.

Altre vie naturali Oltre all’assorbimento cutaneo, i farmaci possono esser assorbiti per applicazione a -Congiuntiva -Orofaringe, -Nasofaringe, -Vagina, -Uretra e vescica

Vie artificiali Via endovenosa Scavalca i fattori che limitano l’assorbimento, determinando una immediata biodisponibilità del farmaco. Vantaggi: precisione, immediatezza, possibile somministrazione di sostanze irritanti. Svantaggi: sterilità, costo, personale esperto, problemi per frequenti ripetizioni. Non si possono usare sospensioni o soluzioni oleose. Via intramuscolare e sottocutanea L’assorbimento avviene per lo più per diffusione secondo gradiente dal sito di iniezione al plasma. Molecole grosse come le proteine arrivano alla circolazione attraverso i vasi linfatici. La via intramuscolare assicura assorbimento più rapido rispetto alla sottocutanea.

Vantaggi: assorbimento costante e che può essere prolungato nel tempo (sospensioni, pellet) Svantaggi: Evitare sostanze irritanti (dolore e necrosi). Svantaggi da iniezione. Via endoarteriosa Usata per somministrare agenti diagnostici o agenti antineoplastici al fine di direzionarli in senso “centrifugo”. Via endorachidea Si iniettano farmaci nello spazio subaracnoideo spinale. E’ usata per anestesia spinale o trattamento infezioni acute del SNC. E’ usata soprattutto per farmaci che non attraversano la barriera ematoencefalica. Ha lo svantaggio di esaltare la possibile neurotossicità dei farmaci. Richiede personale con specifica esperienza.

LA DISTRIBUZIONE Distribuzione iniziale su base circolatoria I stadio = Distribuzione in organi altamente irrorati: cuore, fegato, rene, encefalo II stadio = Maggior distribuzione del farmaco ai muscoli, visceri, cute e tessuto adiposo. Distribuzione successiva su base biochimica Legame con costituenti cellulari, accumulo in siti di deposito da cui il farmaco viene poi gradualmente ceduto. Distribuzione nel SNC Gli endoteli dei capillari nel SNC mancano di pori intercellulari. Anche le cellule gliali pericapillari riducono gli scambi fra sangue e SNC. Pertanto la distribuzione nel SNC è funzione della liposolubilità del farmaco. Il trasporto attivo opera in alcuni casi. Infiammazione meningea o encefalica aumentano la permeabilità della barriera ematoencefalica. Passaggio attraverso la placenta I farmaci liposolubili passano molto bene. Possibile effetto di farmaci sul feto.

Siti di deposito Richiedono all’inizio più elevate quantità di farmaco perché si osservi l’effetto terapeutico. Possono prolungare gli effetti del farmaco, cedendolo gradualmente in forma libera

Tessuto adiposo E’ un sito di deposito per sostanze liposolubili. Il deposito è piuttosto stabile per la bassa irrorazione sanguigna. Proteine plasmatiche Albumina e α1-glicoproteina acida possono adsorbire una percentuale del farmaco nel plasma Il legame farmaco–proteico riduce: -la concentrazione di farmaco nel sito di azione -la filtrazione glomerulare -la biotrasformazione del farmaco. La frazione di farmaco legata dipende da: -concentrazione del farmaco -numero di siti di legame -affinità per i siti di legame Il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è piuttosto non–selettivo (sostanza acide si legano all’albumina, sostanze basiche alla α1-glicoproteina) per cui ampia possibilità di competizione tra farmaci per tale legame (possibilità di interazioni farmacocinetiche) La capacità di legame delle proteine plasmatiche è più bassa nel feto e nel neonato rispetto all’adulto. Siti di deposito cellulare Il deposito cellulare può esser dovuto a formazione di legame con componenti cellulari. Ad esempio le ossa legano tetracicline e piombo

METABOLISMO Le sostanze farmacologicamente attive utilizzano vie metaboliche per composti endogeni, grazie ad una certa analogia strutturale con questi. Sono interessate alle biotrasformazioni soprattutto sostanze liposolubili, che quindi possono più facilmente accedere a siti endocellulari Conseguenze della biotrasformazione: • Inattivazione del farmaco. • Formazione di metabolita attivo.

Ad esempio il paracetamolo è più attivo della fenacetina. La L-Dopa inattiva (prodrug) genera dopamina attiva

• Formazione di metabolita attivo dotato di diversa attività.

In genere i prodotti biotrasformati sono più idrosolubili e perciò più facilmente eliminabili a livello renale. Le biotrasformazioni sono influenzate da -Età (neonati ed anziani hanno minor quantità di enzimi) -Sesso (gli estrogeni influenzano i processi ossidativi, il progesterone inibisce la glicuronoconiugazione).

-Stato di nutrizione (le biotrasformazioni sono ridotte in caso di malnutrizione)

-Malattie epatiche (riducono le biotrasformazioni)

Sede delle biotrasformazioni Gli enzimi biotrasformanti sono contenuti soprattutto nel fegato. Ne sono ricchi anche il rene, muscoli e polmoni. A livello cellulare le biotrasformazioni avvengono in notevole misura nella frazione microsomiale del reticolo endoplasmatico. E’ la porzione liscia del reticolo, costituita da lipoproteine Gli enzimi microsomiali sono responsabili della ossidazione di sostanze lipofile. Hanno bassa selettività nei confronti del substrato. Oltre agli enzimi microsomiali possiamo avere biotrasformazioni da parte di: -Enzimi citoplasmatici, ossidazioni di sostanze idrosolubili.

-Enzimi mitocondriali. Ad esempio le Monoaminoossidasi (MAO) responsabili della deaminazione ossidativa di amine biogene e di numerosi farmaci.

-Enzimi plasmatici (esterasi)

Classificazione delle biotrasformazioni Reazione di fase I Comportano alterazioni della molecola del farmaco, senza addizione di ulteriori specie molecolari. Comprendono: -Ossidazioni -Riduzioni -Idrolisi -Deaminazione ossidativa CYP450 Le reazioni di ossidoriduzione sono catalizzate dal sistema microsomiale del citocromo P 450 (CYP450) Sono state identificate 12 famiglie di isoenzimi CYP450 nell’uomo. I più importanti in senso quantitativo sono: 1. CYP3A4 (metabolizza circa il 50% dei farmaci!!!) 2. CYP2D6 3. CYP2C9 4. CYP2C19 5. CYP1A2 6. CYP2E1 Il corredo dei citocromi è sottoposto a controllo genetico, per cui possono esserci grosse differenze nella capacità metabolica tra soggetti diversi. Per questo il sistema dei CYP è oggetto di attento studio da parte della farmacogenetica. Se si conoscesse nel soggetto trattato la quantità di enzima che metabolizza il farmaco somministrato, si potrebbero evitare molte reazione avverse ai farmaci!!!!

CYP3A4 (36%, secondo alcune stime potrebbero superare il 50%)

CYP2E1CYP2B6 CYP2A6

CYP1A2

CYP2D6 (19%)

CYP2C9

CYP2C19

Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli enzimi appartenenti alla classe del citocromo P450

Induzione o inibizione enzimatica Farmaci ed alimenti possono comportarsi da induttori degli enzimi del sistema CYP (cioè ne aumentano la produzione). Sono induttori enzimatici fenobarbitale e rifampicina. La rifampicina aumenta i CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 Alcuni composti invece sono inibitori enzimatici in quanto si legano ai CYP in modo irreversibile, ostacolandone la attività. Ad esempio: Alcuni macrolidi inibiscono il CYP3A4 I fluorochinoloni inibiscono il CYP1A2 Il succo di pompelmo contiene derivati cumarinici e bioflavonoidi che inibiscono il CYP3A4. L’induzione enzimatica comporta un più veloce metabolismo di tutti quei composti metabolizzati dal CYP indotto, con riduzione della loro attività farmacologica

L’inibizione enzimatica comporta un più lento metabolismo e perciò tende ad esaltare la risposta farmacologia ai composti metabolizzati dall’enzima inibito. Sia l’induzione che la inibizione enzimatica possono essere causa di interazioni tra farmaci o tra farmaci ed alimenti, potenzialmente di rilevanza clinica

METABOLIZZAZIONE LENTAMETABOLIZZAZIONE LENTA

diminuita diminuita inattivazioneinattivazione esagerata rispostaesagerata rispostaaccumulo del farmaco tossicitaccumulo del farmaco tossicitàà

METABOLIZZAZIONE RAPIDAMETABOLIZZAZIONE RAPIDA

aumentata aumentata inattivazioneinattivazione bassa rispostabassa risposta

Reazioni di fase II Consistono in reazioni di sintesi. Comprendono: -Coniugazione con: -acido glicuronico -acido acetico -aminoacidi (glicina, cisteina, glutammina, serina, lisina) -glutatione -zolfo Il residuo da trasferire al farmaco deve essere attivato con legami energetici (con intervento in genere di ATP o UTP). La reazione di trasferimento è catalizzata da trasferasi localizzate non solo a livello microsomiale. Le glicuronoconiugazioni sono le reazioni di sintesi più comuni. L’acido glicuronico si origina per catabolismo del glicogeno. A seguito della glicuronoconiugazione il farmaco perde in genere la sua attività, inoltre i prodotti che si originano sono idrosolubili e quindi eliminabili per escrezione. I glicuronidi escreti nell’intestino possono essere scissi rigenerando il farmaco originario che può essere riassorbito (ricircolo entero-epatico)

ELIMINAZIONE ESCRETIVA Comporta estrusione di farmaci dall’organismo 1) Escrezione renale Il rene elimina soprattutto sostanze idrosolubili. La eliminazione implica 3 diversi processi: -filtrazione glomerulare, -secrezione tubulare attiva, -riassorbimento tubulare passivo. L’acidificazione (con NH4Cl) o l’alcalinizzazione (con NaHCO3) delle urine influenzano il riassorbimento tubulare passivo, rispettivamente per le sostanza basiche ed acide) 2) Escrezione biliare e fecale Per lo più trasporto attivo di glicuronidi o diffusione secondo gradiente di concentrazione. Nelle feci vanno sostanze eliminate nei vari succhi che si riversano nel tratto gastrointestinale 3) Escrezione attraverso sudore, saliva, lacrime Scarsa rilevanza quantitativa per saliva e lacrime. Il meccanismo di eliminazione è la diffusione passiva. 4) Escrezione nel latte Il latte è più acido del plasma per cui concentra sostanze basiche. E’ importante per gli effetti sul lattante. 5) Escrezione polmonare Importante per sostanze gassose e volatili.

VELOCITA’ DI ELIMINAZIONE Cinetica di I ordine La velocità di eliminazione può essere correlata alla concentrazione di farmaco presente nel plasma (cinetica di I ordine):

V = k C1 In altre parole, nell’unità di tempo viene eliminata una frazione costante del farmaco, non una quantità costante. Una cinetica di I ordine si osserva in genere quando l’eliminazione 1. non avviene tramite un sistema saturabile (carrier o

enzima metabolizzante) 2. vi è un sistema saturabile, ma il farmaco è usato a

dosi basse che non lo saturano (in genere dosi terapeutiche di farmaco)

Cinetica di ordine zero Quando il sistema saturabile (enzima o carrier) viene saturato, la velocità di eliminazione è costante e non dipende dalla concentrazione plasmatica del farmaco (cinetica di ordine zero). V = k C° Nella cinetica di ordine zero si elimina una quantità costante (non una frazione costante di farmaco)

CLEARANCE La clearance è una misura di eliminazione Viene definita come = velocità di eliminazione

conc. plasmatica del farmaco

Velocità eliminin. = mg/min Concentrazione plasm. = mg/ml Dal rapporto tra queste grandezze si ha ml/min

In base a tale rapporto la clearance può esser definita anche come volume di plasma da cui il farmaco è completamente rimosso nell’unità di tempo. La clearance ha il vantaggio di essere piuttosto costante nel tempo. Questo è dovuto al fatto che l’eliminazione dei farmaci (a dosi terapeutiche) segue in genere una cinetica del primo ordine. Pertanto, al diminuire della concentrazione plasmatica del farmaco diminuisce la velocità di eliminazione, ed il rapporto sopra riportato (che definisce la clearance) tende ad essere costante. La clearance da parte di un organo è pari al prodotto di Q (flusso sanguigno) per il valore Ca (concentrazione arteriosa del farmaco) - Cv (concentrazione venosa) fratto Ca. CL organo = Q Ca – Cv Ca La CL di organo presenta grosse modificazioni in condizione patologiche (fegato e rene). Se il farmaco è eliminato efficacemente da un organo, la clearance del farmaco sarà determinata soprattutto dal flusso sanguigno. Se invece l’eliminazione di un farmaco da un organo è modesta, allora non sarà molto influenzata dal flusso sanguigno, bensì dalla clearance intrinseca. Se il farmaco e’ eliminato da piu’ organi,

la clearance per mezzo di vari organi è additiva. CL sistemica = CL renale + CL epatica + …. Quando il farmaco viene somministrato ripetutamente ci interessa stabilire uno stato stazionario per i livelli plasmatici del farmaco. Questo potrà essere ottenuto somministrando ripetuti quantitativi di farmaco secondo la formula seguente: Vel. di somm.farm = CL x Css CL= clearance Css= concentrazione allo stato stazionario

VOLUME DI DISTRIBUZIONE Viene definito anche Volume Apparente. Non si riferisce ad un volume fisiologico, ma indica il volume di liquido che sarebbe necessario per contenere tutto il farmaco (presente nell’organismo) alla concentrazione del plasma. V = quantità di farmaco nell’ organismo concentrazione plasmatica Fornisce una misura di quanto il farmaco è presente nel plasma. Il volume di distribuzione può anche essere di 1000 litri!! Si tratta di un valore astratto, perché un soggetto di 70 kg ha 3 litri di plasma. Se il volume di distribuzione è di 1000 litri significa che il farmaco è localizzato elettivamente fuori dal torrente circolatorio

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

1 FARMACOLOGIA GENERALE

Fig. 1.5. – Rappresentazione schematica dei fluidi dell’organismo.

Il Volume di distribuzione dipende da: -grado di ionizzazione del farmaco, -legame alle proteine plasmatiche, -ripartizione nei lipidi, -legame ad altri tessuti, Se il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti, si potrà considerare l’organismo come un unico compartimento (cinetica monocompartimentale). Se la distribuzione è lenta avremo cinetica bicompartimentale

TEMPO DI DIMEZZAMENTO

E’ detto anche tempo di emivita o emivita. Indica l’intervallo di tempo in cui la concentrazione plasmatica di farmaco nell’organismo si riduce del 50%. Il tempo di dimezzamento dipende dalla clearance e dal volume di distribuzione, secondo la seguente relazione: T 1/2 = 0,693 V CL Il tempo di dimezzamento dà indicazioni circa: -Durata di azione del farmaco. -Intervallo posologico. -Tempo richiesto a raggiungere lo stato stazionario. -Tempo necessario per la eliminazione del farmaco

STATO STAZIONARIO

L’obiettivo di una terapia protratta nel tempo è in genere quello di raggiungere una concentrazione stazionaria di farmaco nel plasma. Questo obiettivo viene cercato ricorrendo a somministrazioni ripetute di farmaco a periodi di tempo tali da aspettare la eliminazione completa della dose precedentemente somministrata. Se la cinetica di eliminazione è del I ordine l’andamento della concentrazione plasmatica sarà un ramo di iperbole e porterà ad un plateau dopo 4-5 volte il T1/2.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

1 FARMACOLOGIA GENERALE

Fig. 1.8. – Somministrazione multipla di un farmaco e raggiungimento dello stato stazionario.

Esempio di costruzione di grafico relativo all’andamemto della concentrazione plasmatica di un farmaco in caso di T1/2 pari a 24 ore, di cinetica del I ordine e di somministrazione ogni 24 ore (1 giorno)

ng/ml

tempo

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3 4 5 6 7

T1/2 = 24 ore[F]

Cinetica I ordine

Se il T1/2 è troppo lungo in relazione alle esigenze terapeutiche, si ricorre ad una dose iniziale di saturazione (o di attacco) pari a

Vd x C (doce C è la concentrazione plasmatica desiderata)

1. Il tempo necessario a raggiungere il plateau dipende solo dal T1/2.

2. Il livello di concentrazione di farmaco allo stato stazionario dipende da -T1/2 e -dose somministrata.

3. L’ampiezza della oscillazione tra concentrazione plasmatica massima e quella minima è direttamente proporzionale all’intervallo di dosaggio ed inversamente proporzionale al T1/2.

Se la cinetica di eliminazione è di ordine zero e seguitiamo a somministrare farmaco prima che sia stato tutto eliminato, l’andamento della concentrazione plasmatica del farmaco sarà una retta.

ng/ml

tempo

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3 4 5 6 7

[F]Cinetica ordine 0

REGIMI POSOLOGICI 1) Livello bersaglio Concentrazione allo stato stazionario desiderata del farmaco. 2) Dose di mantenimento Dose atta a mantenere lo stato stazionario. La sua entità può essere calcolata a partire dalla concentrazione bersaglio e dalla clearance. DOSE mant. = Conc. Bersaglio x CL e correggendo per la disponibilità del farmaco 3) Dose di attacco Dose o serie di dosi usata all’ inizio della terapia per raggiungere rapidamente la concentrazione bersaglio. Pericoli legati alla dose di attacco. 4) Intervallo interdose Serve a controllare fluttuazioni della concentrazione di farmaco. 5) Individualizzazione del dosaggio Serve a tener conto in un particolare paziente di variazione dai parametri farmacocinetici medi. 6) Monitoraggio terapeutico dei farmaci Serve a verificare il conseguimento ed il mantenimento del livello bersaglio. Il monitoraggio terapeutico è raccomandato per terapie lunghe, farmaci a basso indice terapeutico e laddove ci sia forte variabilità individuale nella risposta:

-antiepilettici -glicosidi cardioattivi -Antibiotici aminoglicosidici -Ciclosporina -Metotressato -Litio etc

BIODISPONIBILITA’ Quota di farmaco che raggiunge in forma attiva il suo sito d’ azione, o un liquido biologico da cui il farmaco può accedere al sito d’ azione. Nel concetto di biodisponibilità è implicita la valutazione dell’andamento nel tempo di tale quota di farmaco. La biodisponibilità assoluta è espressa dall’area sottesa alla curva concentrazione–tempo. L’AUC dopo dose singola = Dose____ Clearance Possiamo esprimere la biodisponibilità (F) in senso relativo come disponibilità sistemica al farmaco ottenuta per una qualsiasi via di somministrazione (ad esempio la orale), rispetto alla via di somministrazione endovenosa

La biodisponibilità dipende da: 1) Assorbimento del farmaco Questo è influenzato da una molteplicità di fattori quali: via di somministrazione, processi di biotrasformazione a cui il farmaco va incontro prima dell’ assorbimento, fattori patologici che possono influenzare l’assorbimento. 2) Legame farmaco–proteico. Il farmaco legato alle proteine plasmatiche non è biodisponibile. 3) Eliminazione del farmaco. Tutti i fattori che modificano l’ eliminazione del farmaco, ne influenzano la biodisponibilità. 4) Caratteristiche del preparato farmaceutico. Disgregabilità delle compresse, grandezza delle particelle di farmaco, forma cristallina.

Il legame farmaco–proteina riduce:

• la concentrazione di farmaco nel sito di azione

• la biotrasformazione del farmaco

• la filtrazione glomerulare

BIOEQUIVALENZA O BIODISPONIBILITA’ RELATIVA Ci si riferisce a diverse forme farmaceutiche contenti lo stesso principio attivo, o diverse formulazioni di una stessa forma farmaceutica. Si parla di preparati bioequivalenti se danno luogo a differenze non significative in termini di -AUC, -Cmax (concentrazione massima nel plasma) e -Tmax (tempo dopo il quale si raggiunge la Cmax) Preparati bioequivalenti si assume che debbano essere terapeuticamente equivalenti.

ng/ml

tempo

A U C

ng/ml

tempo

C max

ng/ml

tempoT max