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ANTITUMORALI CHEMIOTERAPIA

Agenti alchilanti Antimetaboliti Antibiotici citotossici Alcaloidi della vinca

ORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIE BIOLOGICHE

TERAPIA MEDICA NEI TUMORI

La terapia medica comprende tre categorie di farmaci

Citotossici o antiproliferativi: Farmaci di sintesi (chemioterapici) Prodotti naturali (antibiotici, alcaloidi, enzimi)

Ormoni o antiormoni (terapia endocrina) Farmaci biologici

TIPI DI CHEMIOTERAPIA

Mono-chemioterapia

Poli-chemioterapia

Chemio-ormonoterapia

PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA

Attualmente il termine chemioterapia indica tutti i composti utilizzati nella terapia antitumorale.

In base al rapporto tra attività citotossica e ciclo cellulare, i farmaci antitumorali sono classificati in

CICLO-NON-SPECIFICI (classe I) con azione

indipendente dalla presenza delle cellule in ciclo

CICLO SPECIFICI a loro volta distinguibili in: - FASE-SPECIFICI (classe II) - FASE-ASPECIFICI (classe III).

TERAPIA MEDICA NEI TUMORI

Un’altra classificazione suddivide i farmaci

citotossici in VIII categorie sulla base sia della

struttura chimica che del meccanismo di azione

CLASSI DI FARMACI CHEMIOTERAPICI

1) Agenti alchilanti 2) Mostarde azotate ( mecloretamina, ciclofosfamide…) 3) Nitrosuree ( carmustina, lomustina) 4) Alcansulfonati ( busulfan) 5) Aziridine 6) Procarbazina 7) Composti di coordinazione del platino ( cisplatino,

carboplatino, oxaliplatino) 8) Antimetaboliti ( antagonisti dell’acido folico, analoghi delle purine, analoghi delle pirimidine)

Siti d’azione dei farmaci citotossici

Sintesi delle purine Sintesi delle pirimidine

Ribonucleotidi

Deossiribonucleotidi

DNA

RNA

Proteine

Enzimi Microtubuli

6- Mercaptopurina 6- Tioguanina Methotrexate 5-Fluoruracile Idrossiurea Citarabina

Etoposide

Agenti alchilanti Antibiotici

L-Asparaginasi Alcaloidi della vinca Taxani

Agenti alchilanti

Gli A. alchilanti contengono gruppi chimici in grado di formare legami covalenti con il DNA, impedendone cosi la replicazione e la trascrizione.

Le cellule in fase di proliferazione, ed in particolare quelle in fase G1tardiva o S, sono le più suscettibili agli effetti degli alchilanti.

Agenti alchilanti

Tutti gli agenti alchilanti provocano mielodepressione e causano disturbi gastrointestinali.

Inibizione della gametogenesi aumentato rischio di leucemia acuta non

linfoblastica

Agenti alchilanti

Derivati dalla mostarda azotata Nitrosouree Aziridine Mitomicina C Tetrazine A. alchilanti non classici Derivati del platino

Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata

Le mostarde azotate sono chimicamente correlate alla mostarda sulfirica, gas tossico vescicante utilizzato la prima guerra mondiale.


Ciclofosfamide Ifosfamide Melfalan Cloranbucile Busulfan

Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ciclofosfamide (CFM)

E´ un profarmaco, per agire deve essere attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.


Farmacocinetica efficacia simile se somministrato per via orale o

endovenosa. Biodisponibilità 90% T1/2 6.5 ore


Tossicità DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita

acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )


Uso clinico La CFM viene utilizzato sia in mono che in poli

chemioterapia: C. della mammella e Gastrico Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin, mieloma multiplo e

leucemie Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( neuroblastoma, Ewing)

Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Ifosfamide (IFM)

Come la CFM é un profarmaco, per agire deve essere attivata mediante metabolizzazione da parte del sistema microsomiale epatico, in particolare dalle ossidasi a funzione mista P-450-dipendenti.


Farmacocinetica Biodisponibilità vicina 100% meno tossico se somministrato per via

endovenosa. (1.5 - 2.5 g/m2/die per 3)

T1/2 7; 15% non modificato nelle urinare (5 g/m2/die )

T1/2 15; 50% non modificato nelle urinare


Tossicità DLT neutropenia (nadir 7-14) recupero 2WKS nausea, vomito e alopecia nel 100% cistitite emorragica (dovuta al suo metabolita

acroleina (idratazione e MESNA che lega la acroleina nell’uretra mediante i suoi gruppi sulfidrici )

prima del MESNA la DLT era la cistite emorragica


Uso clinico La IFM viene utilizzato sia in mono che in poli

chemioterapia: C. del testicolo, collo dell’utero, mammella Polmone a piccole cellule linfoma non Hodgkin Sarcoma e osteosarcoma T. pediatrici ( rabdiomiosarcoma, Ewing)

Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Melfalan

Farmacocinetica somministrabile sia per via orale che

endovenosa. La cimetidina e gli alimenti possono diminuire

l’assorbimento VD corrispondente al volume di acqua

corporale eliminazione bifasica T1/2 6-8 60-90 min


Uso clinico linfoma c. dell’ovaio mieloma multiplo ad alte dosi - c. mammella


Tossicità MTD leucopenia e piastrinopenia; Nadir 14-

21gg; recupero 28 gg vomito


Cloranbucile Uso clinico

leucemia linfatica cronica linfoma non Hodgkin

Agenti alchilanti Derivati dalla mostarda azotata Busulfan

Uso clinico Presenta una tossicità selettiva per le cellule precursori dei mieloblasti leucemia mieloide cronica

Agenti alchilanti Nitrosouree

Derivati che incorporano una molecola di cloretilio nello scheletro della nitrosurea

In mezzo acquoso vengono rapidamente decomposti ed vengono formati spontaneamente i gruppi alchilanti attivi, non per degradazione enzimatica


Carmustina Lomustina Streptozotocina


Carmustina Induce rapidamente legami DNA-proteine più tardi DNA-DNA inibisce:

la captazione cellulare di nucleotidasi l’attività della DNA polimerasi sintesi dell’ RNA e proteine


Carmustina Farmacocinetica

si somministra per via endovenosa. eliminazione bifasica T1/2 6 e 22 min,

indipendentemente dalla dose.


Carmustina Uso clinico

tumori cerebrali mieloma multiplo linfoma di Hodgkin


Carmustina Tossicità

MTD neutropenia e piastrinopenia; Nadir 3 -5 wks;

la tossicità ematologica è cumulativa nausea e vomito (è richiesta la profilassi

antiemetica) la cimetidina puo’ aumentare la tossicità della

carmustina


Lomustina simile alla carmustina, si somministra per

via orale è attiva contro linfomi, tumori cerebrali e

carcinoma polmonare a piccole cellule


Streptozotocina E’ un antibiotico di origine naturale L’attività alchilante è mediata dalla

formazione di ioni metilcarbonio Inibisce il metabolismo delle pirimidine e di

enzimi chiave della gluconeogenesi. Il principale uso clinico è nei tumori insulari

pancreatici, solo o con 5-FU

Agenti alchilanti Aziridine

Tiotepa E’ un agente alchilante polifunzionale derivato

dalla etilenamina che contiene tre gruppi di aziridina.

Si somministra per via endovenosa o intracavitaria nel trattamento intravescicale del carcinoma superficiale della vescica.

Agenti alchilanti Mitomicina C

E’ un antibiotico naturale contenente gruppi di aziridina e carbamato.

Uso clinico in combinazione con altri f.: c. ano, gastrico, pancreas, colon, polmone e

mammella; e trattamento intravescicale del T. superficiale della vescica.

Agenti alchilanti Mitomicina C

Tossicità: DLT ematologica nausea, vomito e anoressia alopecia, mucosite tossicità renale con aumento della creatinina la co-amministrazione con adriamicina aumenta

la carditossicità di questa.

Agenti alchilanti Tetrazine

Dacarbazina (DTIC) Temozolamide


Dacarbazina (DTIC)

E’ un prodotto di sitesi analogo del precursore delle purine 5-amino-imidazol-4-carboxamide. Non sembra agire come antimetabolite.

Inibisce la sintesi del DNA ed in minor misura dell’ RNA e delle proteine.


Dacarbazina (DTIC) Uso clinico

melanoma maligno linfoma di Hodgkin sarcomi dei tessuti molli

Tossicità DLT nausea e vomito

interazioni fenitoina e fenobarbital aumentano l’attività interleuchina-2 aumenta l’eliminazione 38%


Temozolamide Ancora in sperimentazione, penetra nel SNC

Uso clinico tumori cerebrali melanoma maligno

Tossicità DLT ematologica

Agenti alchilanti A. alchilanti non classici

Exametilmelamina Procarbacina

Agenti alchilanti Derivati del platino

Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino


Cisplatino E’ un metallo pesante costituito da un atomo di

platino unito covalentemente a due atomi di cloro e due gruppi aminici.

E’ stabile nel plasma dove c’é unalata concentrazione di cl. All’interno della cellula dove c’è una bassa concentrazione di cl si produce l’idrolisi dei ioni cl e si forma il prodotto attivo capace di legarsi in maniera covalente al DNA.


Cisplatino Attività clinica:

ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo il farmaco più attivo in vari tipi di neoplasie.

Costituisce un farmaco fondamentale nella polichemoterapia del trattamento dei tumori germinali e dei tumori: ovario, polmone (a cellule piccole e non), vescica, testa e collo, stomaco, esofago e collo dell’utero.


Cisplatino Tossicità:

nefrotossicità dose dipendente nausea e vomito importanti( si richiede

trattamento con antagonisti 5HT3. Ototossicità neuropatia periferica sensitiva


Carboplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)

con differente profilo tossico: DLT: piastrinopenia


Oxaliplatino Simile al cisplatino (seconda generazione)

con differente profilo tossico: DLT: neuropatia sensitiva dose dipendente

Uso clinco: carcinoma del colonretto assieme al 5-FU e

A.folico

Antimetaboliti

Antagonisti dell´acido folico Fluoropirimidine Citarabina (ara-c) Gemcitabina Azacitidina Analoghi delle purine

Antimetaboliti Antagonisti dell´acido folico

Metotrexate E’ un analogo dell’acido folico che inibisce la

deidrofolato riduttasi, enzima che catalizza la conversione del diidrofolato a tetraidrofolato.

La deplezione intracellulare di tetraidrofolato, inibisce la sintesi di DNA e delle purine.

Antimetaboliti Antagonisti dell´acido folico

Metotrexate Attività clinica:

ha un ampio spettro di attività antitumorale, essendo usato in vari tipi di neoplasie. Carcinoma della mammella, testa e collo vescica e t. trofoblastici Ad alte dosi linfoma nh e osteosarcoma

Tossicità: DLT gastrointestinali ed ematologiche

Antimetaboliti Fluoropirimidine

Fluorouracile (5-FU) E’ una pirimidina fluorata che all’interno

della cellula viene trasformata nel falso nucleotide 5-fluorodesossiuridilmonofosfato

emivita di pochi minuti Si usa nella terapia di molti tumori:

GI, H&N, mammella

Antimetaboliti Fluoropirimidine

Fluorouracile (5-FU) Tossicità:

DLT mielosoppressione se somministrata in bolo x 5gg q 3-4 settimane

DLT diarrea e mucosite se infusione continua per 5gg.

Altre tossicità: eritrodistesia palmoplantare, iperpigmentazione

cutanea, ischemia coronarica.

Agenti che interagiscono con le topoisomerasi

Antracicline Etoposido (VP-16-213) Teniposido Derivati della camptotecina Altri


Antracicline naturali (I generazione)

doxorubicina (adriamicina) caelyx (doxil) daunomicina

sintetici (II generazione) epirubicina idarubicina


doxorubicina tossicità

neutropenia mucosite cardiotossicità alopecia


Derivati della camptotecina topotecan irinotecan (CPT-11) 9-aminocamptotecina (9-AC) Exatecan (DX-8951f)

Agenti che interagiscono con i microtubuli

Alcaloidi della vinca Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina

Taxani Paclitaxel (taxolo dal taxus brevifolia) Docetaxel (taxotere dal taxus baccata)

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