Silvestro ScottiNapoli

Dalla nascita all'adolescenza: problematiche connesse alla somministrazione dei farmaci.

Il punto di vista del MMG. ________________________________________Dr. Silvestro Scotti________________________________________

Poche sperimentazioni

Pochi studi clinici

“Nested” ProtectionsNecessità scientifiche

Permesso parentale

Approva-zione del bambino

Appropriato bilancio dei rischi e dei benefici

Approvazione del BambinoApprovazione del Bambino

Assenso alla partecipazione ad una ricercaAssenso alla partecipazione ad una ricercaL’assenza di obiezioni non può essere considerata un L’assenza di obiezioni non può essere considerata un assensoassenso

Indicatori adeguati su quando un bambino può Indicatori adeguati su quando un bambino può fornire assensofornire assenso

Età, maturità, stato psicologicoEtà, maturità, stato psicologico

L’assenso può non considerarsi:L’assenso può non considerarsi:– In presenza di capacità ridotteIn presenza di capacità ridotte– Prospettive di sviluppo per la salute del bambinoProspettive di sviluppo per la salute del bambino– Ricerche a rischio minimoRicerche a rischio minimo

Scarsi studi clinici• Motivi etici

– Bambino = persone che non hanno raggiunto l'età legale per consenso ai trattamenti o alle procedure vanno coinvolto nelle indagini cliniche, secondo le leggi applicabili del luogo locale di studio.

Robert M. Nelson, MD PhD, FDA

– Genitore (riluttanza a fornire consenso)

– Sperimentatore

Scarsi studi clinici

• Motivi economici – Alti costi – Trial clinici separati per neonati,

bambini, adolescenti– Mercato farmaci pediatrici marginale …“Limited marketing potential compared

to adults”

Il bambino non è un piccolo adulto!

Oltre alle già note diversità di aspetti fisiologici quali ad esempio la immaturità dei meccanismi di detossificazione nei bambini gli studi condotti hanno evidenziato:

•Maggiore variabilità della farmacocinetica rispetto a quanto atteso •Esistenza di ADR specifiche dell’età pediatrica (rallentamento della crescita, mineralizzazione ossea p.es.)

Si pone il problema delle ADR…

• In Italia un sistema di monitoraggio attivo dei pediatri ha documentato incidenza di ADR in 15,1 bambini ogni 1000 trattati.

Lancet 2000;355:1613-4.• Una metanalisi del 2001 ha stimato che

l’incidenza di ADR pediatriche è di 1,46% nella medicina territoriale e che oltre il 2% dei ricoveri ospedalieri dei bambini è dovuto a patologie di origine iatrogena

Br J Clin Pharmacol 2001;52:77-83.

“Unlicensed and Off label ”

Solo 1/3 dei farmaci presenti sul mercato è stato sottoposto a una appropriata sperimentazione pediatrica. In tale contesto dall’11% all'80% delle prescrizioni pediatriche sono off-label o unlicensed. L’uso unlicensed riguarda l’utilizzo di farmaci che per vari motivi (manipolazione della formulazione, importazione dall’estero), non possiedono la licenza per l’uso in pediatria.

“Off label”• Gestire un farmaco in maniera off-label

significa invece utilizzarlo in condizioni che differiscono da quelle per cui è stato autorizzato in termini di: – posologia (dose o frequenza di

somministrazione), – indicazione terapeutica, – età, – via di somministrazione, – formulazione non approvata ad uso pediatrico.

“Off- label”

• Studi condotti in vari paesi mostrano che l’incidenza dell’uso off-label varia a seconda degli ambiti assistenziali.

• 11-37% in ambulatorio

• 16-62% nei reparti di pediatria generale

• oltre l’80% nelle terapie intensive neonatali.

Off label in Italia

• Il 60% delle prescrizioni in ambito ospedaliero sono off-label e riguardano l'89% dei bambini ospedalizzati.

Off label rapporto MMG e PdF

Quale soluzione alla continuità terapeutica nel passaggio dall’età pediatrica a quella specifica della MMG

• Rischio clinico

• Responsabilità prescrittive

Off label e farmaci equivalenti

Il caso Sertralina• indicazione per il trattamento della depressione (> 18 anni) e del disturbo ossessivo-compulsivo nei bambini da 6 anni•Con una prevalenza di 5/10.000 bambini e adolescenti, la sertralina è fra gli antidepressivi più frequentemente prescritti in età pediatrica

Off label e farmaci equivalenti

Il caso Sertralina• Da Novembre 2005 sono in commercio farmaci equivalenti a base di sertralina• Le formulazioni e i dosaggi sono gli stessi rispetto alle specialità medicinali "brand”: compresse rivestite o capsule, rispettivamente da 50 e 100 mg; tranne per 1 brand per nessun equivalente è disponibile la soluzione orale e che potrebbe avere una particolare utilità proprio per i pazienti più giovani

Off label e farmaci equivalenti

Il caso Sertralina

Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto l'indicazione per il trattamento della depressione maggiore negli adulti è riportata per tutti gli equivalenti a base di sertralina; mentre solo alcuni riportano l'indicazione per il trattamento dell'OCD e per fasce di età diverse: nei bambini 6 anni, 13 anni e negli adulti. Esiste quindi una discrepanza di indicazioni per farmaci "equivalenti"

Alcuni recenti studi hanno definito i farmaci e le problematiche relative ai principali utilizzi “off-label” dei farmaci. Dai risultati ottenuti emerge che un uso off-label non è sinonimo di pratica clinica “irrazionale”, ma in genere rimanda ad un mancato aggiornamento della scheda tecnica o all’assenza di formulazioni adeguate

La FDA ha promosso modifiche normative e incentivi alle industrie per favorire studi che valutassero efficacia e sicurezza di alcuni nuovi e vecchi farmaci nei bambini permettendo di modificare i foglietti illustrativi di 87 principi attivi e relative specialità medicinali tra il 1998 ed il 2004.

Off label come intuizioneOral sildenafil for treatment of severe pulmonary hypertension in an infant

HON Kam-Lun Ellis (1) ; CHEUNG Kam-Lau (1) ; SIU Kiu-Lok (2) ; LEUNG Ting-Fan (1) ; YAM Man-Ching (1) ; FOK Tai-Fai (1) ; NG Pak-Cheung (1) ;(1) Dep. of Paediatrics, Prince of Wales Hospital, Chinese University of Hong Kong, Shatin, HONG KONG(2) Dep. of Paediatrics, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, HONG-KONGAbstractSi segnala l'uso di sildenafil orale in infante prematuro nato alla 21 settimana con displasia broncopolmonare severa e ipertensione arterioso polmonare refrattarie al trattamento inalato dell'ossido nitrico, al supporto ventilatorio massimo ed alla terapia vasodilatatore convenzionale. Sildenafil è stato preparato come sospensione liquida con il metodo di triturazione ed è stato somministrato tramite tubo orogastrico al paziente. Quarantotto ore dopo il trattamento del sildenafil, l'ecocardiografia ha rivelato che l'incompetenza tricuspidale è stata diminuita sostanzialmente e la contrattilità di entrambi i ventricoli migliorava con una profonda riduzione della pressione arteriosa polmonare. Il trattamento orale del sildenafil è stato continuato per 6 mesi fino a risoluzione completa dell’ ipertensione arteriosa polmonare con svezzamento dalla somministrazione dell'ossigeno. Non sono segnalati effetti avversi durante il periodo di trattamento. Il sildenafil orale può essere utile nella riduzione della resistenza vascolare polmonare e può essere considerato per il trattamento di ipertensione arteriosa polmonare severa secondaria a displasia broncopolmonare.

Off label come intuizioneINDICAZIONI SILDENAFIL Trattamento di soggetti con disfunzione erettile, ovvero dell'incapacita' a raggiungere o a mantenere un'erezione idonea per una attivita' sessuale soddisfacente. E' necessaria la stimolazione sessuale affinche' il farmaco possa essere efficace.

E ancora…

• Mancanza di adeguate formulazioni per l’età pediatrica.

• Rischi delle preparazioni estemporanee

• La palatabilità delle formulazionI

Quali azioni?

• Interventi delle autorità competenti in termini di regole, limiti ma anche implementazione di studi

• Investimenti delle Aziende farmaceutiche

• Coinvolgimento dei Medici in un network di farmacovogilanza pediatrica

Grazie