SESSIONE 5 / MODULO 2

Obiettivi di apprendimento

FARMACI E CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO: EVIDENZE SCIENTIFICHE

1

Obiettivi di apprendimento

• Basi razionali del trattamento farmacologico per fattori di rischio in prevenzione primaria

• Importanza di sostituire il valore soglia con il valore decisionale

FATTORI DI RISCHIO MODIFICABILI CON UN INTERVENTO FARMACOLOGICO

• colesterolemia

2

• pressione arteriosa• fumo • diabete di tipo II• …

Valutazionedel

Misurazione della P.A.

Storia di Diabete

Sesso ed Età

Anamnesi Tabagica

Dosaggio del Colesterolo Tot./HDL

33Scelta della terapia

delrischio

cardiovascolaredel paziente

Diabete

Altri fattori di rischio

(non stimati dalle carte) :

FamiliaritàFibrinogenoPCR, LPa

Omocisteina …

44

IL VECCHIO APPROCCIO ALL’ IPERTENSIONE E ALL’ IPERCOLESTEROLEMIA

Risc

hio

asso

luto

di ev

enti

55

Risc

hio

asso

luto

di ev

enti

coro

narici

VS=valore sogliaVS

VALORI SOGLIA DI COLESTEROLEMIA?

25%

30%

35%

40%RCVGA a 10 aa

Soggetti NON fumatori di 69 aa

uomo iperteso

uomo NON iperteso

66

0%

5%

10%

15%

20%

100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320

Colesterolo Totale mg/dL

RCVGA a 10 aa

iperteso

donna ipertesa

donna NON ipertesa

IL NUOVO APPROCCIO ALL’ IPERTENSIONE E ALL’ IPERCOLESTEROLEMIA

Risc

hio

asso

luto

di ev

enti

77

VD=valore decisionale

Risc

hio

asso

luto

di ev

enti

coro

narici

VD3 VD2 VD1

VALORI DECISIONALI DI COLESTEROLEMIA

20%

25%

30%

35%

40%RCVGA a 10 aa

Soggetti NON fumatori di 69 aa uomo iperteso

uomo NON iperteso

88

0%

5%

10%

15%

20%

100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320

Colesterolo Totale mg/dL

RCVGA a 10 aa

donna

ipertesa

donna NON

ipertesa

STATINE

99

STATINE IN COMMERCIO IN ITALIA

1995: fluvastatina (20, 40 mg)

1997: atorvastatina (10, 20, 40 mg)

1998: cerivastatina † 2001

1993: pravastatina 20 mg

10

2004: rosuvastatina 10, 20, 40 mg

2001: fluvastatina 80 mg

2000: simvastatina (10, 20, 40 mg)

2005: ezetimibe + simvastatina (10 + 40 mg)

1999: pravastatina 40 mg

TUTTE UGUALI LE STATINE?

11

Statine: riduzione dose correlata del Colesterolo LDL

statina 1 mg 5 mg 10 mg 20 mg

rosuva -34% -38% -43% -48%

12

atorva -31% -37% -43%

prava -15% -20% -24%

simva -23% -27% -32%

fluva -10% -15% -21%

13

Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote

14

Prevenzione secondaria

Prevenzione primaria

familiare di tipo omozigote

Studi su end-points surrogatiDisponibili per tutte le statine

Studi su end-points fortiWoscops (pravastatina)ASCOT (atorvastatina)

CARDS atorvastatina nei diabetici

Prevenzione primaria

15

CARDS atorvastatina nei diabetici

CARE, LIPID, Gissi (pravastatina)4S, HPS (simvastatina)LIPS, Flare, Riegger (fluvastatina)MIRACLE, TNT (atorvastatina)

Prevenzione secondaria

La rosuvastatina non dispone al momento di studi che ne abbiano valutato l’efficacia su end-points clinici di

riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare

STATINE : EFFETTI INDESIDERATI

comuni > 1/100, < 1/10

stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea, cefalea, capogiri, parestesia, mialgia, artralgia insonnia astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico rash cutaneo, prurito

non comuni > 1/1000,

malessere, aumento di peso, anoressia, vomito alopecia, iperglicemia, neuropatia perifericaipoglicemia, pancreatite, orticaria, impotenza,

16

> 1/1000, < 1/100

alopecia, iperglicemia, neuropatia perifericaipoglicemia, pancreatite, orticaria, impotenza, amnesia, miopatia, trombocitopenia

rari > 1/10000, < 1/1000

miosite, rabdomiolisi, epatite, ittero colestatico

molto rari < 1/10000

anafilassi, edema angioneurotico, rash bolloso (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica)

STATINE: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE NOTE

•Fibrati (soprattutto gemfibrozil)

•Ac. Nicotinico

•Ciclosporina

•Antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo)

17

•Antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo)

•Macrolidi (eritromicina, claritromicina)

•Inibitori delle proteasi HIV

•Verapamil

•Amiodarone

•Succo di pompelmo ad alte dosi

18

Livelli Target di LDL-Colesterolo e valori-soglia per la modificazione terapeutica degli stili di vita e l’inizio del trattamento farmacologico in diverse categorie di rischio (da NCEP- ATP III Guidelines – 2001)

Categoria

di Rischio

Livelli target

di LDL

(mg/dL)

Livelli di LDL ai quali iniziare cambiamenti

terapeutici di stile di vita (mg/dL)

Livelli di LDL

ai quali considerare la terapia farmacologica

(mg/dL)

Malattia Coronarica Malattia Coronarica o condizione di

rischio equivalente

(rischio a 10 aa >20%)

<100 ≥≥≥≥100≥≥≥≥130

(100–129: farmaco opzionale)

2 o + fattori di rischio

(rischio a 10 aa ≤≤≤≤20%)

<130 ≥≥≥≥130

Rischio a 10 anni 10–20%:

≥≥≥≥130

Rischio a 10 anni <10%:

≥≥≥≥160

0–1 Fattori di Rischio

<160 ≥≥≥≥160≥≥≥≥190

(160–189: farmaco opzionale)

19

20

Studio ASCOT

ovveroefficacia

delle statine delle statine in prevenzione primaria con

livelli di colesterolo medio-bassi

• Essendo gli effetti collaterali dose-dipendenti, l’inizio con una bassa dose consente di potere controllare la risposta muscolare senza esporre i

Inizio terapia con la dose minima efficace:

Selezione accurata dei pazienti da trattare:• Decisione in base alla analisi del rischio

cardiovascolare globale, non della sola colesterolemia.

21

controllare la risposta muscolare senza esporre i pazienti ad un rischio molto elevato

Estrema attenzione alle potenziali interazioni:• È indispensabile acquisire dimestichezza con l’elenco

dei farmaci metabolizzati dai sistemi microsomiali epatici che rappresentano “mine vaganti” nel nostro armamentario terapeutico

L’uso di una corretta terapia dietetica deve sempre precedere o accompagnare la terapia farmacologica

Valutazione inizialeClinica - ematica

Prelievo ematico

Condizioni a rischio elevato:• età avanzata (> 80 a.)• costituzione esile • ipotiroidismo• insufficienza renale• concomitanza con interventi chirurgici• abuso di alcol

Terapie associate ad aumento di rischio: • fibrati (soprattutto gemfibrozil)• ac. Nicotinico (raro)• ciclosporina• antimicotici azolici• macrolidi

Approccioigienico-dieteticodi base (2 mesi)

22

Prelievo ematico •CPK•Transaminasi•Colesterolo totale e HDL•Trigliceridi

• macrolidi• inibitori delle proteasi HIV• verapamil• amiodarone• succo di pompelmo ad alte dosi

Piano terapeutico, consenso informato

Pasternak RC e coll. per American College of Cardiology, American Heart Association National Heart, Lung and Blood Institute ACC/AHA/NHLBI Clinical advisory on the use and safety of Statins Circulation 2002; 106: 1024-1028

Inizio terapia con la dose minima efficace

Nessun sintomo

2° meseControlloCPK , Transaminasi

Dolore – debolezza muscolare

ImmediatamenteStop terapia e controlloCPK , transaminasianche TSH se non disponibile

Valori normali o elevati tra 3 e 10

Prosegue monitoraggio

settimanale fino alla risoluzione

Miglioramento sintomi e valori

23

Nessuna anomalia

Controlla CPK e transaminasi solo in caso di sintomi o insorgenza di condizioni di rischio

accresciuto

Controllo settimanale di CPK e transaminasi mantenendo la terapiaRaccomandare astensione da sforzi

Valori normali o elevati tra 3 e 10

volte i limiti

Valori > 10 limiti superiori Sospende definitivamente

Peggiora convalori elevati> 10 limiti superiori

Peggiora o mantiene

Valori < 10 limiti

superiori

Ridurre dose o sospendere

ANTI-IPERTENSIVI

• Molti farmaci di classi diverse, con diversi

meccanismi d’azione

2424

• In generale hanno efficacia ipotensivante analoga:

riduzione Pressione Diastolica: - 5 -6 mm Hg

riduzione Pressione Sistolica: -10 -12 mm Hg

Quando un paziente può essere definito iperteso (confronto tra LLGG)

National Institutes of Health statunitense (JNC7)

Società Europea dell’Ipertensione Società Europea di Cardiologia

(ESC 2003)Controllo ottimale della PA: <120/80 Controllo ottimale della PA: <120/80 °

PA Normale: <130/85Preipertensione: PA sistolica 120-139 oPA diastolica 80-89

PA Normale alta (limite) PA sistolica fra 130-139 PA diastolica fra 85-89

25

PA diastolica 80-89 PA diastolica fra 85-89Ipertensione Stadio 1: PA sistolica 140-159 oPA diastolica 90-99

IA Grado 1 Ipertensione Lieve : PA sistolica fra 140-159PA diastolica fra 90-99

Ipertensione Stadio 2: PA sistolica >=160 oPA diastolica >=100

IA Grado 2 Ipertensione Moderata:PA sistolica fra 160-179PA diastolica fra 100-109

per brevità espositiva è stata omessa in tutto il documento l’unità di misura mmHg

IA Grado 3 Ipertensione Severa: PA sistolica>= 180, PA diastolica >= 110

Ipertensione Sistolica isolata: PA sistolica >= 140 PA diastolica <90

Ipertensione CLIFF, Bologna 2004

2626

Stratificazione (quali-quantitativa) del rischio per la scelta dei valori decisionali di PAS

2727

ESH-ESC Guidelines, J Hypertens 2003

COMUNICAZIONE E PERCEZIONE DEL RISCHIO:

28

RISCHIO:UN CAPITOLO DIFFICILE

Comunicare e/o negoziare col paziente

•Dedicare all’ informazione del paziente uno spazio ed

un impegno adeguati all’importanza della terapia ed alla

Che cosa può essere ulteriormente fatto nel trattamento dell’ipertensione e dell’ipercolesterolemia?

2929

un impegno adeguati all’importanza della terapia ed alla

severità dei possibili effetti collaterali

•E’ utile una procedura di consenso informato, per

aumentare l’adesione alla terapia e l’attenzione dei

pazienti alle possibili interazioni

•Utilizzare preferibilmente i farmaci più studiati

Approccio Terapeutico ai fattori di Rischio CV

Le evidenze non prendono decisioni,

medico e paziente sì

30

Cambiamenti di stile di vita

Trattamento Farmacologico

Counselling

medico e paziente sì

Cambiamento degli Stili di Vita: quanto incide sulla PA

Modifica Riduzione approssimativa della PAS (range)

Calo ponderale 5–20 mmHg/10 kg peso

Adozione dieta DASH 8–14 mmHg

3131

Adozione dieta DASH 8–14 mmHg

Riduzione apporto sodico

2–8 mmHg

Attività fisica 4–9 mmHg

Riduzione del consumo di alcool

2–4 mmHg

Chobanian A et al, JAMA 2003

32

PER RIASSUMERE …

• RCT: gli strumenti migliori per valutare l’efficacia di un farmaco

• Terapia farmacologica della malattia cardiovascolare: non considerare singolarmente i fattori di rischio, ma il rischio cardiovascolare globale assoluto

33

globale assoluto• Trattamento di ipercolesterolemia e

ipertensione: non più valori soglia ma valori decisionali correlati al RCV

• Concordare con il paziente la terapia farmacologica in caso di fallimento delle strategie igienico-dietetiche

• Attenzione a effetti collaterali e interazioni