FARMACI ANTI -INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)...
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FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) EFFETTI FARMACOLOGICI Anti-infiammatorio Analgesico Antipiretico USI TERAPEUTICI Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Osteoartrite Dolori muscolo-scheletrici Cefalea Dolore postoperatorio Dismenorrea primaria
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FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
EFFETTI FARMACOLOGICIAnti-infiammatorioAnalgesico Antipiretico
USI TERAPEUTICIArtrite reumatoideSpondilite anchilosanteOsteoartriteDolori muscolo-scheletriciCefaleaDolore postoperatorioDismenorrea primaria
MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELL’ENZIMACICLO-OSSIGENASI (COX) CONCONSEGUENTE DIMINUZIONEDELLA PRODUZIONE DIPROSTAGLANDINE
L’inibizione della COX da parte dei FANS determinauna diminuzione della produzione di tutte leprostaglandine e dei trombossani, meccanismoresponsabile sia degli effetti terapeutici, analgesicoanti-infiammatorio e antipiretico, che degli effettiindesiderati a carico del sistema gastrointestinale,renale e delle piastrine.
Sono state identificate due cicloossigenasi chiamate COX-1 e COX-2.
LE VIE DI ATTIVAZIONE DELLA COX1 E DELLA COX2J Pharmacol Exp Ther 300: 367-75, 2002
Gene targeting experiments demonstrated a critical role of COX2 in kidney development, ovulation,and parturition. Clinical studies as well as animal studies also demonstrate important roles for COX2 in maintainingcardiovascular homeostasis.When coexpressed in an individual cell, COX1 and COX2 can form functional heterodimers,whereby the association of COX2 with COX1 may facilitate prostanoid biosynthesis by COX1.
Annu. Rev. Physiol. 2008. 70:357–77
modificata
Percezione del dolore: le PG agiscono anche nel SNC dove inducono iperalgesia.Injured nerve-derived COX2/PGE2 contributes to the maintenance of neuropathic pain in agedrats. Neurobiology of Aging 31 (2010) 1227–1237
La COX2 è espressa nelle corna posteriori del midollo spinale dove viene up-regolata in seguito a traumi. L’induzione della COX2 nel midollo spinale facilita latrasmissione degli input nocicettivi.
L’infiammazione periferica induce l’espressione della COX2 nel midollo spinale enel SNC.
CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS
• Derivati dell’acido salicilico: acido salicilico, acido acetilsalicilico, salicilamide,diflunisal
• Derivati para-aminofenolici: paracetamolo
• Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac
• Derivati dell’acido pirrolacetico: tolmetina
• Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, etodolac, ketorolac
• Derivati dell’acido naftilacetico: nabumetone
• Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico, acico flufenamico, acidoniflumico, acido meclofenamico
• Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene,flurbiprofene,
• Derivati dell’acido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam
• Sulfonanilidi: nimesulide
• Inibitori selettivi della COX2 - Coxib: celecoxib etoricoxib parecoxib
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSAAZIONE ANTI-INFIAMMATORIAParacetamolo
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONEANTI-INFIAMMATORIA MODERATADerivati dell’acido propionico, derivati dell’acidoantranilico
FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA NOTEVOLESalicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acidoenolico, sulfonanilidi, coxib
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS
SELETTIVITA’ SULLE COX
I FANS RIDUCONO LA SINTESI DI PROSTAGLANDINE CHE:
CONTRIBUISCONO AI SEGNI CLINICI DELL’INFIAMMAZIONEEritemaAumento temperatura localeEdemaDoloreAlterata funzione tessuto ed organo
SENSIBILIZZANO I NOCICETTORIagli effetti algogeni di mediatori(es. bradichinina, istamina)liberati durante il processo infiammatorio
MODULANO L’ATTIVITÀ DI CANALI IONICI IN PERIFERIA• Aumento dell’attività dei canali sensibili alla capsaicina (effetto PKA-dipendente)• Fosforilazione PKA-dipendente di canali al Na+ voltaggio-dipendenti:• Abbassamento della soglia di attivazione delle fibre primarie afferenti
EFFETTI FARMACOLOGICI: DOLORE E INFIAMMAZIONE
INFEZIONE, DANNO TISSUTALE, INFIAMMAZIONE, TUMORI, ECC FEBBRE
AUMENTO DI CITOCHINE PIROGENE: IL1β, TNFα, IL-6
AUMENTO DI PGE2 NEL SNC
INNALZAMENTO DEL PUNTO DIAUTOREGOLAZIONE DEL SISTEMATERMOREGOLATORIO
ALTERATO FIRING RATE
NEURONI DELL’AREA PREOTTICAIPOTALAMICA CHE ESPRIMONORECETTORI EP3
FANS
EFFETTI FARMACOLOGICI: FEBBREI FANS RIDUCONO LA SINTESI DI PGE2:
AGONISTA GASTRICAACIDO / PEPSINA MUCO
INTESTINALE
PGE2 - - + + + +
PGI2 - - + + + +
PGF2α +
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: SECREZIONI
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE NELLA SECREZIONE GASTRICA
AGONISTA AGGREGAZIONE RECETTORE EFFETTORE
TXA2 + + + + + TP DG / IP3
PGI2 - - - IP cAMP
PGD2 - - DP cAMP
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: PIASTRINE
Piastrina
Piastrina
Cellula endoteliale
AA TXA2COXDG/IP3 Ca
AA COX PGI2 AC cAMP
Pro-aggregante
Anti-aggregante
PROSTAGLANDINE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA
AGONISTA VASCOLARE BRONCHIALE GASTRO-INTESTINALE
PGE2 - - + +
PGI2 - - - +
PGF2α + + + +
TXA2 + + +
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: MUSCOLATURE LISCE
FLUSSO FILTR. RENINA DIUR NATRIUR KALIUR
PGE2 + + + + + +
PGI2 + + + + + +
TXA2 - -
RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: EFFETTI RENALI
FANS NON SELETTIVI:FANS classici
FANS COX-2 PREFERENZIALI:MELOXICAM NIMESULIDE
FANS COX-2 SELETTIVI:COXIB
CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA SELETTIVITA’ PER COX-1 E COX-2
FANS NON SELETTIVI
PGH2
PGE2, PGI2, PGF2 TXA2
FANSCOX 1/2
ACIDO ARACHIDONICO
EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE ALLAINIBIZIONE DELLA COX-2
Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2in siti specifici
Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2
Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livelloipotalamico
Sistema Effetto Sintesi PG
Gastrointestinale Gastrite erosivaUlcera peptica
Inibizione della PGE2 e PGI2
Piastrine Inibizione dell’aggregazione
Inibizione del TXA2
Renale Ritenzione di liquidi, ridotta
escrezione di Na
Inibizione della PGE2 renale
Uterino Ritardato travaglio Inibizione della PGE2 e PGF2a
Allergie Broncospasmo, orticaria, rinite
Prevalenza dei prodotti della LPX
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLAINIBIZIONE DELLA COX-1
CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE AL MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA COX
Classe I. Meccanismo competitivo sempliceIbuprofeneNaproxenePiroxicamSulindac
Classe II. Meccanismo competitivo tempo-dipendente,lentamente reversibileIndometacinaFlurbiprofeneDiclofenac
Classe III. Meccanismo competitivo tempo-dipendente,irreversibileAcido acetilsalicilico
E + I EI
E + I EI EI*
E + I EI EI*
DERIVATI DELL’ACIDO SALICILICO: ACIDO ACETILSALICILICO
ANTIAGGREGANTE: utilizzato come antitrombotico alle dosi di 70-100mg/die
ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità, fino a 2 g/die
ANTIPIRETICO: riduce l’iperpiressia, ma non modifica la temperaturacorporea normale.
ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio,fino a 4 g/die
Blocca irreversibilmente la sintesi di TXAnelle piastrine senza influenzare l’effettovasodilatante ed antiaggregante mediatodalla PGI2 nell’endotelio
Piastrina
Piastrina
Cellula endoteliale
AA TXA2COX
AACOX
PGI2
Pro-aggregante
Anti-aggregante
L’ acido acetilsalicilicoaumenta il consumo di O2 e laproduzione di CO2, comerisultato del disaccoppiamentodella fosforilazione ossidativa.
L’aumento di CO2 stimola icentri del respiro e inducealcalosi respiratoria che vienecompensata da un aumentodell’escrezione renale deibicarbonati.
Dosi tossiche deprimono icentri respiratori conconseguente acidosi respiratorianon compensata.
Questi eventi causano anchealterazioni dell’equilibrio deglielettroliti e dell’acquaprovocando disidratazione.
L’associazione di aspirina a basse dosi e un altro FANS è da evitare perché
Si impedisce l’accesso dell’aspirina al sito attivo della COX nelle piastrine diminuendone l’efficacia e
Si aumenta la probabilità di sviluppo di effetti collaterali a livello gastrointestinale
USI TERAPEUTICI:
Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di origine viscerale. Dose: 600 mg – 1g
Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrite e della febbre reumatica. Dose: 3-4 g
Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mg - 1 g
Antiaggregante: per ridurre l’incidenza di trombosi. Dose: 40-300 mg
PARACETAMOLO
Ha proprietà analgesiche e antipiretiche paragonabili a quelledegli altri FANS, ma non ha attività anti-infiammatoria e nonmodifica l’aggregazione piastrinica.Emivita breve, circa 2 ore.
Il paracetamolo influenza poco la COX periferica, ma inibisce laCOX nel SNC. L’effetto analgesico è stato collegato allaattivazione delle vie serotoninergiche discendenti che esprimono ilrecettore EP3 per la PGE2.
Proprietà farmacologiche
I livelli di arachidonico liberato nel SNC durante la febbre sono bassi, quindi si genera poca PGG2 e il paracetamolo è attivo.
Quando le piastrine sono attivate dalla trombina si verifica un’enorme liberazione di acido arachidonico e l’aumento della PGG2 inibisce l’effetto del paracetamolo
Gli idroperossidi generati dalla lipossigenasi nei tessuti infiammati inibiscono l’effetto del paracetamolo
L’inibizione della COX da parte del paracetamolo è antagonizzata dagli idroperossidi come la PGG2
PARACETAMOLO
Effetti collaterali
Ai dosaggi terapeutici (325-500 mg 4 volte al giorno per l’adulto)non ha effetti collaterali significativi.Alle dosi più alte sono stati osservati vertigini, eccitazione edisorientamento. Occasionalmente può dare rash cutanei e altrereazioni allergiche e raramente discrasie ematiche (neutropenia etrombocitopenia).
L’effetto tossico più serio è la epatotossicità.L’assunzione di 15 g di paracetamolo nell’adulto e di 4 g nelbambino può essere fatale. La morte è causata da graveepatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvolta associata connecrosi tubulare renale. I sintomi precoci del danno epatico sononausea, vomito, diarrea, dolori addominali. L’allungamentodell’emivita indica la presenza di danno epatico.
A dosi elevate (> 150 mg/kg in un’unica somministrazione, oppure, > 90 mg/kgnelle 24 ore, per somministrazioni ripetute), aumenta la produzione di n-acetil-p-benzochinone ed il glutatione disponibile può risultare insufficiente a garantirneun’adeguata inattivazione.
Il metabolita rimasto libero è in grado di formare legami covalenti con lemacromolecole epatiche e causare necrosi.
Derivati dell’acido propionico
Ibuprofene
Naproxene
Ketoprofene
Oxaprozin
Derivati dell’acido propionico
Emivita breve Emivita lungaKetoprofene (1-2 ore) naproxene (12-15 ore)ibuprofene (2 ore) oxaprozin (2-3 giorni)fenoprofene (2-4 ore)
Utilizzati per l’effetto anti-infiammatorio nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie. A dosi basse sono privi di attività anti-infiammatoria e vengono usati per l’effetto analgesico.
Ketoprofene: Inibisce sia la COX che la LPX. Questa proprietà non lo rende comunque superiore agli altri farmaci del gruppo. E’ disponibile in associazione con il sucralfato
Effetti collaterali
Gastrici: Irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico, nausea, bruciore. L’incidenza di questi effetti è meno frequente rispetto all’aspirina e all’indometacina. Alle dosi più alte aumentano l’incidenza di ulcere gastroduodenali.
Aumento del tempo di protrombina.
Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi più alte: acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica, nefrotossicità (ibuprofene); cefalea, ototossicità, sonnolenza, vertigini (naproxene). Raramente sono stati segnalati casi di anemia aplastica e agranulocitosi. Molto raro: nefrite interstiziale (fenoprofene)
INDOMETACINA E’ dotato di una potente azione anti-infiammatoria. E’ più potente dell’aspirina nell’inibire la COX1.
Viene utilizzata nella terapia dell’artrite reumatoide, della spondiliteanchilosante, dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed èefficace anche in condizioni infiammatorie extra-articolari come lapericardite.
DICLOFENAC: ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie eantipiretiche. E’ un COX-2 selettivo. E’ indicato per le patologieinfiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alladose di 100-200 mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico (50mg).
La selettività sulla COX-2 determina da un lato il mancato effettosulla funzionalità piastrinica, dall’altro, tuttavia, aumenta il rischiocardiovascolare
DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO: INDOMETACINA, DICLOFENAC, KETOROLAC
KETOROLAC: Ha una potente azione antidolorifica, con un’emivitarelativamente breve: 4-6 ore. La dose massima è di 40 mg/die.
Raccomandazioni dell’EMA l’uso di ketorolac non è indicato per il trattamento del dolore oncologico, neldolore cronico o lieve
la forma iniettabile del farmaco è indicata soltanto per il trattamento a brevetermine (massimo due giorni) del dolore acuto postoperatorio di gradomoderato-grave o del dolore da coliche renali; quale complemento ad unanalgesico oppiaceo nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso
la forma orale è indicata soltanto per il trattamento a breve termine(massimo cinque giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado moderato
ketorolac può essere associato a un alto rischio di grave tossicitàgastrointestinale, rispetto agli altri FANS, soprattutto se usato per periodiprolungati
Il loro uso è limitato dagli effetti collaterali gravi
Gastrointestinali: formazione di ulcere, emorragie gastro-intestinali; diarrea
Pancreatite e epatite (rari)
Cefalea (è l’effetto collaterale più comune nel 25-50% deipazienti)
SNC: vertigini, confusione e depressione. Può indurre episodipsicotici con allucinazioni (rari), convulsioni, depressione
Inducono reazioni ematologiche serie come neutropenia etrombocitopenia; anemia aplastica (rara)
Inducono ritenzione di Na+ e H2O e antagonizza l’effetto anti-ipertensivo della furosemide e degli altri farmaci anti-ipertensivi
DERIVATI DELL’ACIDO ENOLICO: PIROXICAM
E’ efficace nella terapia dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. E’ megliotollerato dell’aspirina e dell’indometacina. Ha una lunga emivita (circa 50 ore)che ne permette una sola somministrazione (20 mg) al giorno.
Effetti collaterali: i più comuni sono rappresentati da disturbi gastro-intestinalie cutanei più gravi rispetto agli altri FANS non selettivi. Se utilizzato a dosisuperiori a 20 mg/die aumenta l’incidenza di ulcera peptica. Altre reazionisono cefalea, vertigini e acufeni.
L’EMA, dopo revisione per segnalazioni di effetti collaterali gravi e frequentinel 2007 ha stabilito che:
• Il piroxicam non deve più essere usato per il trattamento delle condizionidolorose ed infiammatorie di breve durata
• Può essere prescritto per il trattamento sintomatico delle osteoartriti, artritereumatoide, spondilite anchilosante, ma non come FANS di prima scelta
• Può essere somministrato alla dose massima di 20 mg/die
INIBITORI PREFERENZIALI DI COX-2
La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilitàdella COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazionedi un nuovo paradigma con il quale affrontare ilproblema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: lagastrolesività e l’inibizione dell’aggregazionepiastrinica
LA COX-2 E’ RESPONSABILE DELL’INFIAMMAZIONE E DELL’IPERALGESIA
LA COX-1 E’ CRITICA PER LA PROTEZIONE GASTRICA E PER LA FUNZIONALITA’ PIASTRINICA
COX-1 (Enzima costitutivo)
L’ENZIMA CICLOSSIGENASI
COX-2 Enzima inducibile (costitutivo in alcuni tessuti)
da Nature 384: 644, 1996 (modificato)
SULFONANILIDI: Nimesulide
E’ un inibitore preferenziale della COX-2.Viene utilizzata come anti-infiammatorio e comeanalgesico.Viene utilizzata nei pazienti allergici alla aspirina o ad altriFANSE’ rapidamente assorbita dopo somministrazione orale eha emivita di circa 3 ore. Viene generalmentesomministrata due volte al giorno (100-200 mg)..
Effetti collaterali: i più comuni sono intolleranza gastrica(è meno gastrolesiva della aspirina), reazioni cutanee,effetti centrali.
Epatotossicità da nimesulide
Irlanda: Dal 1995, 53 segnalazioni di reazioni avverse epatiche. In 9 casi si trattava di insufficienza epatica, di cui 6 seguiti da trapianto. Tre casi di insufficienza epatica hanno avuto esito fatale.
Francia e Italia: da marzo 2002: 30 casi di danno epatico di cui 3 gravi (in questi casi l’imputabilità della nimesulide era dubbia senza tuttavia poter essere esclusa), non la ritirano dal commercio in attesa della rivalutazione dell’EMA
Finlandia: dal 2002, 66 casi di danno epatico che hanno portato a due trapianti di fegato e un decesso); sospensione della vendita
Spagna: dal 2002 sospesa la vendita a scopo cautelativo
Nel 2007 l’EMA valuta il profilo di tossicità di nimesulide
L’EMA, nel settembre 2007, dopo revisione in seguito a segnalazionidi epatotossicità ha decretato che:
Nimesulide può essere utilizzato per il trattamento sintomatico deldolore acuto, dell'osteoartrite dolorosa e della dismenorrea primaria;
la posologia massima giornaliera non deve superare 100 mg x 2volte al giorno; la durata del trattamento deve essere il più brevepossibile.
non deve essere utilizzato in: bambini, donne nel terzo trimestre digravidanza e in allattamento, persone con ridotta funzionalitàepatica, con sintomi di danno epatico o che assumono altri farmaciepatotossici e i soggetti che fanno abuso di alcolici.
L’AIFA inoltre permette la vendita di nimesulide solo dietropresentazione di ricetta medica non ripetibile
INIBITORI COX-2 SELETTIVI
I COXIB
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2
EFFETTI DEI COXIB SULL’INCIDENZA DI ULCERE
Incidenza cumulativa di ulcere complicate (secondo la definizione FDA)
Linea gialla: risultati a 6 mesiLinea rossa: risultati a 12 mesi
BMJ 2002;324:1538
Gastrolesività nello studio CLASS
CELECOXIB
EFFETTI SULLA FUNZIONALITA’ RENALE
Nel rene adulto la COX-1 è uniformemente distribuita, mentrel’espressione costitutiva della COX-2 è limitata alla zona deipiccoli vasi glomerulari, alle cellule interstiziali e alla maculadensa suggerendo che la sintesi di PGs mediata da COX-2 haun ruolo limitato nel regolare la normale funzionalità renale.
Tre studi condotti per verificare l’impatto del celecoxib sullafunzionalità renale sia in soggetti adulti che in soggetti anziani(65-85 anni) avrebbero dimostrato che il celecoxib (200 e 400mg) rispetta la funzionalità renale.
CELECOXIB
Incidenza annuale di IMA più elevata nei trattati con rofecoxib (0,4%), rispetto a naprossene (0,1%)
Eventi CV nello studio VIGOR
ROFECOXIB1999: Viene approvato l’uso del rofecoxib per il trattamento di artrosi,dismenorrea e dolore acuto negli adulti.
PERCHE’ GLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2 HANNO EFFETTI CARDIOVASCOLARI?
La PGI2 prodotta principalmente nell’endotelio ad opera delle
COX2, ha un effetto vasodilatante, inibisce
l’aggregazione piastrinica e la proliferazione cellulare
Il TXA2 prodotto principalmente nelle piastrine ad opera delle COX1, invece
ha una azione contraria in quanto favorisce l’aggregazione piastrinica,
determina vasocostrizione e proliferazione cellulare
L’ipotesi più accreditata e già segnalata poco dopo l’introduzione dei coxib è lo spostamento
dell’equilibrio tra PGI2 e TXA2: Science 296:539-41, 2002; NEJM 345: 433-442, 2001
Mentre i FANS non selettivi, inibiscono la produzione di entrambi, i COXIB inibiscono la PGI2 e non il TXA2 e questo renderebbe ragione dell’innalzamento
della pressione arteriosa e della azione pro-trombotica
Il 16 febbraio 2005 inizia una riunione congiuntadi 2 commissioni consultive dell’FDA
Arthritis Advisory CommitteeDrug Safety Risk Management Advisory Committee
A loro (32 esperti complessivamente) il compito di pronunciarsi in merito alprofilo rischio/beneficio dei COXIB presenti negli USA. Le commissioniproducono un documento (18 febbraio) in cui affermano che i benefici attesidai COXIB sono superiori ai loro potenziali rischi e quindi:
• ROFECOXIB (17 favorevoli, 15 contrari), pur essendo stato volontariamenteritirato dalla casa produttrice per gravi rischi cardiovascolari, può tornare incommercio;
• CELECOXIB (31 favorevoli, 1 contrario) può rimanere in commercio, ma,dato l’aumentato rischio di infarto e di ictus, nel materiale informativo deveriportare avvertenze più severe all’uso;
• VALDECOXIB (14 favorevoli, 10 contrari, 8 astenuti) può rimanere incommercio nonostante i gravi effetti indesiderati cardiovascolari edermatologici.
Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV), cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare conclamata.I pazienti con fattori di rischio significativi per eventicardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabetemellito, fumo) o arteriopatia periferica devono esseretrattati solo dopo attenta valutazione.La durata del trattamento deve essere la più brevepossibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornalierominimo efficace.
Tutti i coxib possono causare reazioni di ipersensibilità ereazioni cutanee rare, ma gravi e talvolta fatali.
Febbraio 2005: l’EMA segnala che l’aumento del rischio CV è comune a tutta la classe
COX-2 e rene
La COX-2 è localizzata nei vasi renali, nelle celluleinterstiziali e nella macula densa e contribuisce al controllodella fisiologia del rene.
Studi clinici hanno dimostrato che i COX-2 inibitori specifici,come gli altri FANS, possono indurre edemi periferici eipertensione, inibendo l’escrezione di Na e di H2O.
Ruolo di COX-1 e COX-2 nella protezione della mucosa gastrica
COX-2 è indotta quando:
COX-1 è inibita
mucosa è esposta ad agenti dannosi
Danno alla mucosa
In queste condizioni l’inibizione della COX-2 aumenta il danno alla mucosa e rallenta i processi di riparazione
Wallace and Devchand, Br J Pharmacol 2005
FANS
Condizioni PGs derivate da COX1
PGs derivate da COX2
Normali Stimolano la secrezione di muco;inibiscono la secrezione acida; regolanoil flusso ematico nella mucosa
Protezione della mucosa
Danno acuto Stimolano la secrezione di muco;inibiscono la secrezione acida; regolanoil flusso ematico nella mucosa
Citoprotezione adattativa(resistenza al dannoindotto da irritanti locali)
Ulcera Sconosciuto Aumentata espressionedi COX2 e cicatrizzazionedell’ulcera
RUOLO DELLE PGs DERIVATE DA COX1 E COX2 NELLO STOMACO
Nota 66 AIFALa prescrizione dei FANS a carico del SSN è limitata alle seguenti condizionipatologiche: artropatie su base connettiva osteoartrosi in fase algica o infiammatoria dolore neoplastico attacco acuto di gotta
Al momento attuale i FANS possono essere sostanzialmente accomunati inun’unica categoria, con differenze presenti soprattutto rispetto al singolo profilo dirischio e al tipo di effetti collaterali possibili.
La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell’inibizione dei diversitipi di ciclossigenasi; l’inibizione selettiva della COX2 può migliorare la tollerabilitàgastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale equesti, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un datoFANS
Al momento della loro immissione in commercio, i Coxib venivano indicati comeantinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realtà….la gastrolesività erasolo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è emerso un aumentodi rischio cardiovascolare.
…Esistono dati importanti di sicurezza per i Coxib e per i FANS che sono statiusati come comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene,naprossene). Per la grande maggioranza dei vecchi FANS non esistono studiappropriati sulla tossicità cardiovascolare, in mancanza di studi specifici però,non è possibile escluderla.
Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with cardiovasculardisease: a cautionary tale. Cardiol Rev. 2010 Jul-Aug;18(4):204-12.
Potentially, all NSAIDs possess a fair risk of adverse effects on gastrointestinal,cardiovascular, and renal systems. Until more evidence for safety via randomized trials isavailable, we recommend caution in prescribing COX-1 and 2 inhibitors formusculoskeletal disorders in patients with existing gastrointestinal or cardiovascularconditions.
…nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o i Coxib, neltrattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il periodo più brevepossibile; si raccomanda, inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, diconsiderarne periodicamente la necessità.
La combinazione di FANS (inclusi i Coxib) e acido acetilsalicilico a bassodosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deveessere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il paziente è monitorato
Gastrointestinali Gastrite erosiva, Ulcera pepticaPerforazioni ed emorragie gastrointestinaliEpigastralgie
Ematici Inibizione dell’aggregazioneAumentato rischio emorragicoAnemia emoliticaAplasia midollare
Renali Ritenzione idrosalinaInsufficienza renale acuta e cronica
Uterino Ritardato travaglio
Sistema Nervoso Centrale VertigineCefalea Acufeni, ipoacusia
Epatici Epatite colestatica, aumento delle transaminasi, Necrosi epatocellulare
Cardiovascolari Chiusura del dotto arterioso nel neonatoAccidenti cerebrocardiovascolari
Reazioni di ipersensibilità Broncospasmo, Orticaria, RiniteEdema angioneurotico
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FANS
INTERAZIONI TRA FARMACIOltre il 6,5% dei ricoveri è causato da reazioni ai farmaci e al primo posto cisono i FANS, molti dei quali sono farmaci da automedicazione
I FANS possono interagire in senso negativo con farmaci molto usati,soprattutto nella popolazione anziana, come gli antipertensivi. Associati aidiuretici, per esempio, possono raddoppiare il rischio di insufficienza cardiaca,mentre se interagiscono con gli ACE inibitori, possono aumentare la possibilitàche si sviluppi un’insufficienza renale.
www.farmacovigilanza.org
