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FARMACODINAMICA
La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci.
La farmacodinamica si propone di:
identificare i siti d’azione dei farmaci
delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula
caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto
definire le basi per l’uso razionale dei farmaci e per ildisegno di nuovi farmaci
FARMACODINAMICA
Gli effetti terapeutici e tossici dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell’organismo.
Per lo più i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche.
Si definisce RECETTORE il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.
I RECETTORI
Sono recettori per i farmaci:
* recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni * enzimi* canali ionici* acidi nucleici
I recettori determinano le relazioni quantitative tra dose ed effetti farmacologici
I recettori sono responsabili della selettività dell’azionefarmacologica
E’ definita recettore qualsiasi macromolecola funzionaledell’organismo che lega un farmaco
I farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscononuove funzioni
I RECETTORI
Meccanismi di trasduzione del segnale
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra un farmaco e un recettore segue la legge dell’azione di massa.
Il farmaco interagisce con un recettore e l’effetto risultante è proporzionale al numero dei recettori occupati
Il legame farmaco-recettore è:
SATURABILESTEREOSPECIFICOREVERSIBILE
L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effetti farmacologici e degli effetti indesiderati (es beta-bloccanti, neurolettici, aspirina).
Sottotipi recettoriali
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
SOTTOTIPI RECETTORIALI
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra farmaco e recettore è mediata da legami chimici deboli come :
ponti idrogenoforze di van der Waalsinterazioni idrofobiche
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Il legame tra farmaco e recettore è stereospecifico
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
F + R FRv1
v2
v1 = K1[F][R] v2 = K2[FR]
v1=v2 K1[F][R] = K2[FR] Kd = K2/K1 = [F][R] [RT] = [R]+[FR][FR]
Kd = [F]([RT]-[FR]) kd [FR] = ([RT]-[FR])[F][FR]
Kd [FR] =[RT][F]-[FR][F] Kd[FR] + [FR][F] = [F][RT]
[FR](Kd + [F]) = [F][RT]
[FR] = [F][RT] Iperbole rettangolaKd + [F]
Se Kd = [F] [FR]= [RT] Kd è la concentrazione di farmaco che2 occupa la metà dei recettori
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
L’interazione tra farmaco e recettore è saturabile
Il legame tra farmaco e recettore aumenta all’aumentare della dose. Tuttavia con il crescere delle dosi l’incremento del legame si attenua fino a scomparire.
L’effetto è proporzionale al numero dei recettori occupati
E = [FR] Emax = [RT]
E = Emax [F] se kd = [F] E = ½ Emaxkd + [F]
Kd è la concentrazione di farmaco che dà la metà dell’effetto massimo
Interazione farmaco-recettore
CURVE DOSE-RISPOSTA
L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettorioccupati, quindi aumenta all’aumentare della dose.L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sonooccupati.
Effe
tto
Dose (Log)
Effetto massimo
Dose efficace media DE50
FARMACI AGONISTISi definisce AGONISTA un farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica. Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni.
FARMACI AGONISTI
potenza
efficacia
POTENZA
La potenza è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco. E’ uguale alla affinità del farmaco per il recettore.
La posizione della curva dose-risposta sull’asse delle ascisse rispecchia la potenza del farmaco.
La potenza influenza la dose necessaria per ottenere un determinato effetto.
POTENZA
EFFICACIA
Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entità massima dell’effetto che esso può indurre.
L’altezza della curva dose-risposta rispecchia l’efficacia.
L’efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell’attività intrinseca del farmaco nell’indurre un determinato effetto.
EFFICACIA
In base alla ATTIVITA’ INTRINSECA i farmacisono classificati in:
AGONISTI attività intrinseca = 1
ANTAGONISTI attività intrinseca = 0
AGONISTI PARZIALI 0 < attività intrinseca <1
ANTAGONISTI
Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica.
Gli antagonisti possono agire con due meccanismi diversi, producendo un effetto “sormontabile” o “insormontabile”
Gli antagonisti si classificano in:
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
ANTAGONISTI COMPETITIVI
Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole perciòcompetono per un sito comune.
Agonista endogenoAntagonista
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi:
1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sitodell’agonista.
2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (meccanismo allosterico).
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
ANTAGONISTI NON COMPETITIVI
Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi
Secondo la teoria classica dell’occupazione del recettore il complesso farmaco-recettore, FR, è l’unica entità in grado di generare una risposta biologica, mentre F o R da soli sarebbero inattivi.
Negli ultimi anni ci si è resi conto che questa affermazione non è sempre vera.
Si è scoperto che molti recettori, particolarmente quelli a sette domini transmembrana, hanno la capacità di generare un segnale anche quando non sono occupati, cioè in assenza dell’agonista.
Questi recettori vengono definiti costitutivamente attivati
Secondo la teoria classica l’agonista legandosi al recettore ne induce il cambiamento da una conformazione biologicamente inattiva ad una attiva, capace cioè di trasdurre un segnale.
Secondo la teoria dell’attivazione costitutiva, i recettori esistono naturalmente in due stati possibili, uno R inattivo e uno R* attivo, in equilibrio tra loro.
F F+ +R R*
FR FR*
Nella maggior parte dei casi l’equilibrio sarebbe spostato verso sinistra. Nel caso dei recettori costitutivamente attivati l’equilibrio è sopostato in modo più o meno marcato verso R* e pertanto si osserva un effetto biologico anche in assenza di ligando
Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi
F F+ +R R*
FR FR*
Nell’ambito di questa teoria si definisce agonista quel farmaco che mostra una affinità per R* maggiore che per R. La formazione del complesso FR* sarebbe favorita e ciò sposterebbe l’equlibrio tra FR e FR* a favore di quest’ultimo.
In questo ambito si definiscono agonisti inversi quei farmaci che avendo un’affinità maggiore per R che per R* facilitano la formazione di FR rispetto a quella di FR* e quindi destabilizzano la conformazione biologicamente attiva del recettore.
Gli agonisti inversi pertanto hanno una azione opposta a quella degli agonisti e diminuiscono l’attività basale del sistema.
Recettori costitutivamente attivati e agonisti inversi
L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effettiterapeutici e degli effetti tossici dei farmaci
INDICE TERAPEUTICO
IT = DT50/DE50
Margine di sicurezza = DT1/DE99
INDICE TERAPEUTICO
L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco.
I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri
I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli
Alto indice terapeutico Basso indice terapeutico
I recettori a sette domini transmembrana
I recettori a sette domini transmembrana
cAMP, cGMPIP3, diacilglicerolo
Recettori accoppiati alla adenilico ciclasi
Recettori associati alla PLC
Recettori associati ai canali ionici
Recettori per i fattori di crescita
I recettori-canale
Elenco dei principali recettori-canale e delle loro subunità
α1-9, β1-4, γ, δ, εGluR1-7
KA1-2
NR1, NR2A-D
α1-6, β1-3, γ1-3, δ
AcetilcolinaGlutammatoGlutammatoGlutammatoSerotonina
GABA
nicotinicoAMPAKainatoNMDA5-HT3
GABA-A
Subunità clonatetrasmettitorerecettore
Il Recettore per il GABA
DesensitizzazioneDesensitizzazione dei recettori legati alle proteine G dei recettori legati alle proteine G
From: Pierce,KL, Premont RT, Lefkowitz RJ, Nat Rev Mol Cell Biol 3, 2002
DesensitizzazioneDesensitizzazione dei recettori legati alle proteine G dei recettori legati alle proteine G
GPCR dimerization