FARMACI DIURETICI

Classificazione dei farmaci diuretici

I diuretici sono una classe eterogenea di farmaci

Si distinguono per :Intensità d’azione Meccanismo d’azione

Meccanismi di riassorbimento del sodio lungo il nefrone

Tubulo contorto prossimale

Bersagli farmacologiciTratto ascendente dell’ansa di Henle

Tubulo contorto distale

Dot

to c

olle

ttore

CLASSIFICAZIONE

1. A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

- inibitori dell’anidrasi carbonica: ACETAZOLAMIDE

- diuretici osmotici: MANNITOLO - GLICERINA - UREA

- diuretici risparmiatori di potassio: SPIRONOLATTONE – TRIAMTERENE -AMILORIDE

2. A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE

- diuretici tiazidici: IDROCLOROTIAZIDE – CLORTALIDONE- INDAPAMIDE

3. A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE

- diuretici dell’ansa: FUROSEMIDE - ACIDO ETACRINICO - BUMETANIDE

Il più utilizzato è il mannitolo

1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

DIURETICI OSMOTICI

1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

DIURETICI OSMOTICI

Sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico.

Per questione di pressione osmotica, la presenza di molecole nellume tubulare richiama acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al maggior volume la concentrazione di Na+ diminuisce, e quindi diminuisce anche il suo riassorbimento.Inoltre, causano un aumento del volume plasmatico ed un aumento del flusso ematico renale, aumentando il filtrato glomerulare.

L’effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone; da dati sperimentali sembra però che l’ansa di Henle sia la zona maggiormente interessataSi ha un aumento dell’escrezione urinaria praticamente di tutti gli ioni

USI CLINICI

• Insufficienza renale acuta da varie cause

• Riduzione dell’edema cerebrale dopo stroke

• Pre e post interventi di neurochirurgia

• Glaucoma

CONTROINDICATI nello scompenso cardiaco

1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA

ACETAZOLAMIDE DICLORFENAMIDE METAZOLAMIDE

Agiscono sul tubulo contorto prossimale, ma l'enzima è presente anche sul dotto collettore. Determina diminuita secrezione nel lume di H+, che quindi non viene scambiato con Na+.

USI CLINICI

• Glaucoma ad angolo aperto• Hanno dimostrato potenzialità terapeutiche nel trattamento dell’epilessia•Malattie da alta quota

EFFETTI COLLATERALI

• Perdita di potassio: possono scatenare quadri di acidosi metabolica

• Possibilità di parestesie

• Formazione di calcoli o coliche ureterali per la precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine alcaline

• Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi, quindi hanno una potenziale tossicità midollare e cutanea

1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE

DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO

Inibitori del canale Na+ epiteliale renale: AMILORIDE TRIAMTERENE

Meccanismo d’azione

agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore, inibendo il canale al Na+ che si trova sulla parte luminale della membrana. Questo canale riassorbe Na+ grazie alla creazione di un gradiente elettrochimico ad opera di una pompa al Na+ nella parte basolaterale della cellula, che porta Na+ nello spazio interstiziale.

Antagonisti dei recettori per l’aldosterone:

• SPIRONOLATTONE

• CANRENOATO DI K+

Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore

Spironolattone Canreonato di potassio

EFFETTI COLLATERALI

L’effetto principale è l’iperpotassiemia.

Questi farmaci sono quindi controindicati in pazienti “predisposti” all’iperkaliemia, come i pazienti con insufficienza renale o in trattamento con ACE inibitori.

Gli antagonisti dei recettori per l’aldosterone possono avere anche effetti collaterali legati alla loro struttura steroidea

2. DIURETICI A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE

Diuretici tiazidici e tiazide-like:

CLOROTIAZIDE

TRICLORMETIAZIDE

INDAPAMIDE

CLORTALIDONE

Dal punto di vista chimico sono degli acidi organici, sono SULFONAMIDI

Sono attivamente secreti nel lume e agiscono sul tubulo convoluto distale, inibendo la pompa Na+/Cl-, probabilmente con un meccanismo competitivo sul sito di legame per il Cl-

Agiscono anche sul tubulo prossimale, forse perché, essendo sulfonamidi, sono in grado di agire come inibitori dell’anidrasi carbonica.

Effects on Electrolytes and Renal Hemodynamics

1. Na+, Cl- excretion is enhanced. However, the effect on Na+ is small because most of the Na+ has already been absorbed prior to reaching the distal tubule.

2. K+ excretion is enhanced due to the increase in Na+ delivered to the distal tubule.

3. Uric acid excretion is reduced.

4. Ca2+ excretion is decreased via a poorly understood mechanism.

5. The excretion of Mg2+ is enhanced.

6. Thiazides have little effect on renal blood flow or total glomerularfiltration rate.

USI CLINICI• Scompenso cardiaco congestizio

• Ipertensione moderata, come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiipertensivi

• Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con corticosteroidi)

EFFETTI COLLATERALI

• ipokaliemia

• perdita di Mg++ e di Cl-

• ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale) ed iperuricemia

• ridotta tolleranza al glucosio, forse legata all’ipokaliemia, che induce inibizione della secrezione di insulina (l’iperglicemia scompare se viene somministrato K+)

• aumento dei livelli plasmatici di colesterolo HDL e di trigliceridi

• interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio

• effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza

NB: l’ipokaliemia può scatenare un’intossicazione digitalica oppure può provocare fibrillazioni ventricolari con fenomeni di torsione di punta in pazienti in trattamento con chinidina

3. DIURETICI A FORTE INTENSITA’ D’AZIONE

DIURETICI DELL’ANSA

FUROSEMIDE

BUMETANIDE

ACIDO ETACRINICO

PIRETANIDE

Dal punto di vista chimico, l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico, mentre gli altri composti sono sulfonamidi.

Bloccano il trasportatore Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente dell’ansa di Henle(macula densa), dove avviene il riassorbimento maggiore di Na+.

Questo trasportatore è stato clonato ed è costituito da una sequenza aminoacidicacon 3 varianti di splicingalternativo, con 12 domini transmembrana.

Il meccanismo molecolare che permette il blocco del trasportatore non è conosciuto, ma sembra che i diuretici dell’ansa si leghino al sito di legame del Cl-

EFFETTI COLLATERALI

• ipotensione

• grave ipokaliemia fino a provocare aritmie

• interazione con glicosidi cardioattivi

• perdita di Mg++ (può provocare aritmie), Ca++, Cl-

• ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita dell’udito,fino ad arrivare a sordità talvolta irreversibile se la terapia continua (forse per interazione sugli elettroliti nell’orecchio interno). Osservata in particolare con l’acido etacrinico.

• iperuricemia, iperglicemia (con lo stesso meccanismo dei tiazidici), ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia LDL

• interazione con anticoagulanti, litio, propanololo (legame con le proteine plasmatiche), con gli aminoglicosidi (ototossicità), con le sulfaniluree (iperglicemia)

USI CLINICI

• edema polmonare acuto

• scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata

• edemi gravi di varia origine (ascite)

• emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente trattabili

Continued importance of diuretics and beta-adrenergic blockers in the management of hypertension.Moser M, Setaro J.

Med Clin North Am. 88:167-87,2004

The use of thiazide diuretics as one of the preferred antihypertensive

medications has stood the test of time. Since the introduction of orally

effective agents in 1957 to 1958, these drugs have continued to prove

their usefulness. Numerous clinical trials have confirmed that these

medications are as or more effective in reducing blood pressure and

cardiovascular events than any of the other effective antihypertensive

agents. Although some metabolic changes may occur with higher dosages of

these medications, they seem to be of limited clinical significance.

In addition to being well tolerated and effective thiazide-type diuretics

are less expensive than other agents. This should be considered in view

of the fact that quality of care is not compromised when the less

expensive medication is used.

beta-Blockers should also be considered as a major drug class in

the management of hypertensive patients. There are few studies

directly comparing these drugs with other agents. Although some

data suggest that they are less effective in reducing CHD events

in the elderly, there are numerous situations where beta-blockers

are clearly indicated. Combination therapy with a beta-blocker

and diuretic has been shown to be highly effective in reducing

cardiovascular events in both diabetic and nondiabetic patients.

Management of older hypertensive patients: is there a difference

in approach?

…there will be 70 million hypertensive Americans by the year 2020

and that the overwhelming majority of hypertensives will be 65 years

of age or older. The lifetime risk of Americans who live to age 85

years of becoming hypertensive is approximately 90% for both men

and women. These individuals, even if they develop an elevated blood

pressure late in life, are at significantly increased risk of the many

medical complications attributable to hypertension (coronary artery

disease, strokes, heart failure, chronic renal disease, and more).

Older hypertensives are more likely to have an elevated systolic

blood pressure and a low diastolic blood pressure, both of which are

related to a loss of article compliance and have an increase in left

ventricular mass and a decrease in peripheral resistance.

We now have a substantial body of evidence from well done clinical

trials that older hypertensives benefit as much or more than younger

patients from antihypertensive therapy, so there is no longer any

justification for withholding medication from any hypertensive patient

whose competing risk or other medical problems are not a

contraindication to treatment…

The basis for all antihypertensive therapy, especially in older people, is

thiazide diuretics with either angiotensin-converting enzyme inhibitors,

angiotensin receptor blockers, beta blockers, or calcium entry blockers

as appropriate add-on treatment. The choice of the second agent

depends on other factors, such as comorbidity, lifestyle, and

affordability.

We must be more aggressive in getting the message out that older

hypertensives benefit from treatment and we must overcome the

clinical inertia that seems to be a factor in the decision of many

physicians not to treat an older patient. No older person should

suffer a preventable, life-threatening event or become confined to a

wheel chair if attention to lifestyle issues and a few pills a day could

avoid that outcome.

Black HR.

J Clin Hypertens (Greenwich). 6:11-6, 2003.

Initial therapy for uncomplicated hypertension: insights from the alphabetic

maze of recent studies.

Stewart JR, Yeun JY.

….These disparate guidelines arise from the controversy over "are all

antihypertensives created equal?" Since these guidelines, many large

hypertension trials have been conducted. This paper will review the recent

hypertension trials, the meta-analyses of some of these trials, highlight

some of the flaws inherent in the trials that making interpretation difficult,

and finally outline a rationale approach to initial treatment of the

uncomplicated hypertensive patient. It will provide a rationale for:

1) using diuretic and not beta-blocker as the 1st line agent in treating

uncomplicated hypertension,

2) switching to an angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin

receptor blocker if side effects occur on diuretic,

3) reserving calcium channel blocker, beta-blocker, and alpha-blocker for

2nd or 3(rd) line therapy,

4) employing a diuretic in combination with any other antihypertensive

class, and

5) considering use of lower doses of 2 or more antihypertensives to limit

side effects while optimizing blood pressure control.

If the incidence of de novo diabetes is indeed higher with diuretics

and cost-analysis confirm long-term savings with using a more

expensive but less diabetogenic drug to treat hypertension, then the

recommendation may shift to using an antihypertensive that acts on

the renin-angiotensin axis.

Minerva Med. :215-27, 2003.

ORMONE ANTIDIURETICO

• Riduzione della diuresi

• Potente vasocostrittore: VASOPRESSINA

• Neurotrasmettitore: induce la secrezione di ACTH, è anche coinvolto nella regolazione della temperatura, della circolazione e in altre funzioni viscerali

• Induce il rilascio di fattori dell’emostasi dall’endotelio vascolare

La vasopressina agisce su suoi propri recettori: V1 e V2, legati alle proteine G V1 è stato a sua volta diviso in V1a (vascolare/ epatico) e V1b(ipofisario)

Il recettore V1 è il più espresso (legato all’attivazione del PI turnover), soprattutto il V1a:

muscolatura liscia vascolaresurrenemiometriovescicaadipociti, epatociti, cellule epiteliali del tubulo renalepiastrine

Il recettore V1b si localizza nell’adenoipofisi e nella midollare del surrene

Il recettore V2 (legato all’attivazione dell’AC), è principalmente localizzato nelle cellule del dotto collettore

In commercio:AGONISTI:

Vasopressina

Analoghi della vasopressina:Lysopressina: è l’analogo della vasopressina nel maiale, ha l’ARg in pos 8 sostituita da una Leu

Terlipressina: profarmaco della lysopressina

Desmopressina: 1-deamino-8 D-Arg vasopressina

Vi sono poi ancora in studio numerosi composti ANTAGONISTI dei recettori per la vasopressina:

• antagonisti di tipo peptidico selettivi per V1a, V1b e V2:presentano delle sostituzioni nella sequenza amino acidica della vasopressina

• antagonisti non peptidici:

antagonisti V1a selettivi OPC 21268 SR 49095

antagonisti V2 selettivi SR 121463A VPA 985

antagonisti misti OPC 31260 YM 087

Sono ancora in fase preclinica

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE

per azione dei recettori V1: si basano sulla capacità di contrazione della muscolatura liscia, soprattutto gastrointestinale e vascolaretrattamento dell’ileo paraliticoRiduzione del sanguinamento in caso di rottura di varici esofagee

Per azione dei recettori V2 (si usa la desmopressina):trattamento del diabete insipidotrattamento dell’emofilia e della malattia di von Willebrandenuresi notturna primaria

E’ stato proposto l’uso di desmopressina anche nel trattamento delle coliche ureterali

FARMACINETICA

Se somministrati per os vengono rapidamente inattivati dalla tripsina gastrica

La terlipressina è un profarmaco. Viene metabolizzata a lysopressina ad opera delle endo- ed eso-peptidasi nel fegato e nel rene.

Vengono somministrati o per via intranasale, per aereosole e.v. nelle emeregenze. Si effettuano anche somministrazioni locali, per esempio per via gastroscopicanel trattamento di varici esofagee sanguinanti.

EFFETTI COLLATERALI

Sono dovuti soprattutto all’azione di costrizione della muscolatura liscia e quindi sono più evidenti con la vasopressina o la lisopressina rispetto alla desmopressina:

Aumento della pressione arteriosa e possibilità di vasospasmocoronarico

Dolori addominali ed aumento della peristalsi intestinale

Reazioni allergiche

Nel caso di somministrazioni intranasali, possibilità di congestione, irritazione con prurito e rinorrea, raramente ulcere.