IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

IL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

I SISTEMI COLINERGICI PERIFERICI

A: abenulaBO: bulbo olfattorioBB: banda diagonale del BrocaCC: corpo callosoI: ippocampoIpo: ipotalamoNB: nucleo basale magnocellulareNC: nucleo caudatoSM: setto medialeT: talamoC: cortecciaNPP: nucleo tegmentale laterodorsale

SISTEMI COLINERGICI CENTRALI

Organo effettore Simpatico Parasimpatico

Occhio:m. radiale dell’iridem. sfintere dell’iride

contrazione,midriasiManca innervazione

Manca innervazioneContrazione, miosi

Muscolo ciliare Rilasciamento Contrazione: visione da vicino

Ghiandole salivari Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione

Ghiandole lacrimali Vasocostrizione Vasodilatazione e secrezione

Polmoni Rilasciamento musc. bronchiale

Contrazione muscolatura bronchiale; stimolazione secrezioni

EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL PARASIMPATICO

Organo effettore Simpatico Parasimpatico

Cuore Aumento di: frequenza, forza contrazione conduzione

Riduzione di:frequenza, periodo refrattario

Stomaco Diminuzione di tono e motilità, contr. sfinteri

Aumento di: tono e motilità; rilasc. sfinteri, stimolaz. secrezioni

Fegato

Vie biliari

glicogenolisi

Diminuzione flusso biliare

Manca innervazione

Contraz. aumento flusso biliare

EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL PARASIMPATICO

Organo effettore Simpatico Parasimpatico

Rene VasocostrizioneSecrezione di renina

Manca innervazione

Vescica:DetrusoreTrigone e sfinteri

RilasciamentoContrazione

ContrazioneRilasciamento

Organi genitali:Tessuto erettile Manca innervazione contraz. sfinteri

venosi: erezione

EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEL PARASIMPATICO

BIOSINTESI DELL’ACETILCOLINA

L’ACETILCOLINESTERASI

METABOLISMO DELL’ACETILCOLINA

RECETTORI MUSCARINICI RECETTORI NICOTINICI

I RECETTORI PER L’ACETILCOLINA

I muscarinici sono recettori a sette domini transmembranache regolano secondi messaggeri di tipo metabotropico(cAMP e IP3)

I nicotinici sono recettori-canale permeabili allo ione Na+

Studi di tipo farmacologico hanno suggerito l’esistenza di due famiglie di recettori muscarinici chiamate M1 e M2.

La famiglia M1 contiene tre sottotipi recettoriali chiamati M1, M3 e M5

La famiglia M2 contiene due sottotipi recettoriali chiamati M2 e M4

I recettori della famiglia M1 attivano la formazione di IP3 e la liberazione del calcio intracellulare

I recettori della famiglia M2 inibiscono la formazione di cAMP e attivano i canali per il potassio

I RECETTORI MUSCARINICI

RECETTORE M1 (nervoso)

Localizzazione: SNC (corteccia, ippocampo)ganglicellule parietali gastriche

Agonisti: Ach, carbacolo

Antagonista selettivo: pirenzepina

Meccanismo di trasduzione: IP3/DAG

Proteina G: Gq/G11

RECETTORE M2 (cardiaco)

Localizzazione: cuore: atri, tessuto di conduzioneSNC

Agonisti: Ach, carbacolo

Antagonisti selettivi: tripitramina, AFDX384

Meccanismo di trasduzione: cAMP correnti K

Proteine G: Gi/Go

RECETTORE M3 (ghiandolare)

Localizzazione: ghiandole esocrinemuscolatura lisciaendotelio

Agonisti: Ach, carbacolo

Antagonisti selettivi: 4-DAMP

Trasduzione: IP3/DAG

Proteine G: Gq/G11

RECETTORE M4

Localizzazione: SNCpolmone

Agonisti: Ach

Antagonista selettivo: MT3

Trasduzione: cAMP correnti K

Proteine G: Gi/Go

RECETTORE M5

Localizzazione: SNC

Agonisti: Ach

Antagonisti selettivi: ?

Trasduzione: IP3/DAG

Proteine G: Gq/G11

Effetti della stimolazione dei recettori muscarinici

Occhio m. ciliare contrazione, visione da vicinom. sfintere iride contrazione, miosi

G. salivari e lacrimali stimolazione della secrezione (M3)

Bronchi contrazione (M3)stimolazione delle secrezioni

Cuore riduzione della frequenza (M2)

Apparato gastrointestinale aumento del tono e della motilitàrilascio degli sfinteri (M3)

Apparato genitourinario contrazione della vescica (M2 e M3)rilasciamento del trigono e sfinteri

RECETTORI NICOTINICI

Nicotinico muscolare (NM)

Localizzazione: giunzione neuromuscolare

Funzione: depolarizzazione di placca; contrazione

Composizione: α1, β1, δ, γ o ε

Meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso di Na+

Agonisti: Feniltrimetilammonio

Antagonisti: d-Tubocurarina

Nicotinico neuronale (NN)

Localizzazione: Gangli SNA; midollare del surrene; SNC

Funzione: Depolarizzazione dei neuroni postgangliari e trasmissione gangliareSecrezione di catecolamine dal surrene

Composizione: α2β2 o α2β3

Meccanismi molecolari: apertura del canale e ingresso di sodio

Agonisti: dimetilfenilpiperazinio

Anatgonisti: trimetafano

IL RECETTORE NICOTINICO

IL RECETTORE NICOTINICO

IL RECETTORE NICOTINICO

SITI D’AZIONE DELL’ACETILCOLINA

FARMACI AGONISTI COLINERGICI

AGONISTI DIRETTI• acetilcolina• betanecolo• carbacolo• pilocarpina

AGONISTI INDIRETTI ad azione reversibile• fisostigmina• neostigmina• edrofonio

AGONISTI INDIRETTI ad azione irreversibile• organofosforici• gas nervini

Agonisti indiretti

Il meccanismo d’azione dei farmaci agonisti indiretti dell’acetilcolina

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI AGONISTI INDIRETTI

Ach Reversibili Organofosforici

Impieghi terapeutici degli inibitori della colinesterasi

Atonia della muscolatura liscia del tratto gastrointestinalee urinario

Glaucoma: contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare con diminuzione della pressione intraoculare per facilitazione dell’efflusso di umore acqueo

Miastenia grave

Intossicazione da anticolinergici

Malattia di Alzheimer: tacrina, donepezil, rivastigmina 15-30%dei pazienti ha mostrato miglioramento dei sintomi cognitivi

Diarrea

Sudorazione

Miosi

Nausea

Cautela nei pazienti asmatici

Effetti collaterali

Intossicazione da inibitori irreversibili

MiosiSalivazione abbondanteBroncocostrizioneIpersecrezione bronchialeBradicardiaDiarreaVomitoScosse muscolari seguite da paralisiParalisi della muscolatura respiratoriaConfusione mentale Coma

La morte è dovuta a paralisi respiratoria e può avvenire entro 5 minuti o 24 ore a seconda della dose, del composto e della viadi somministrazione.

Trattamento dell’intossicazione

atropina

riattivatori della colinesterasi: pralidossima

FARMACI ANTAGONISTI COLINERGICI

ANTIMUSCARINICI• atropina• scopolamina• pirenzepina• orfenadrina

BLOCCANTI GANGLIARI (antagonisti dei recettori NN)• nicotina• trimetafano• mecamilamina

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI (antagonisti dei recettori NM)• tubocurarina (antagonista competitivo)• pancuronio• succinilcolina (agente depolarizzante)

Siti d’azione dei farmaci anticolinergici

Farmaci antimuscarinici

AtropinaScopolaminaButilscpolaminaBiperideneCiclopentolatoOrfenadrinaPirenzepinaProciclidinaTriesifenidileTropicamide

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

OCCHIO

Il muscolo sfintere dell’iride e il muscolo ciliare dipendono dall’attivazione colinergica di tipo muscarinico.

L’atropina applicata localmente causa paralisi di questi muscoli con conseguente:

MidriasiFotofobiaPerdita della capacità di accomodazione: l’occhio rimane paralizzato sulla visione da lontanoRiduzione della secrezione lacrimale

Utilizzati in oftalmologia a scopo diagnostico

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

CUORE: gli antimuscarinici modificano la frequenza cardiaca

Alle dosi più basse provocano bradicardia transitoria per effetti sia centrali che sui recettori M1 localizzati sui neuroni parasimpatici postgangliari con conseguente aumento della liberazione di Ach.

Alle dosi più alte (terapeutiche) provocano tachicardia per blocco dei recettori M2 nel nodo SA

Utilizzati nel trattamento iniziale dell’infarto del miocardio acuto in cui l’aumento del tono vagale causa bradicardia

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

TRATTO GASTROINTESTINALEIl blocco dei recettori muscarinici ha effetti molto evidenti sullamotilità e su alcune funzioni secretorie del tratto gastrointestinale

SECREZIONISalivare: è bloccata. La bocca secca è un sintomo frequente nei pazienti trattati con antimuscarinici

Gastrica: è bloccata con minore efficacia

Pancreatica e intestinale: poco influenzate

MOTILITA’E’ inibita dallo stomaco fino al colon. Le pareti intestinali sono rilassate, il tono e i movimenti propulsivi sono diminuiti.

Utilizzati come spasmolitici

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

TRATTO GENITO-URINARIO

Rilassamento della muscolatura liscia degli ureteri e della parete vescicale con conseguente rallentamento dello svuotamento.

Questo effetto è utile nel trattamento degli spasmi indotti daprocessi infiammatori lievi, ma comporta il pericolo di indurreritenzione urinaria

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

SISTEMA RESPIRATORIO

Recettori M3 nella muscolatura liscia bronchiale mediano la broncocostrizione

Recettori M3 nelle ghiandole submucosali mediano un aumento delle secrezioni

Gli antimuscarinici provocano broncodilatazione e inibizione delle secrezioni bronchiali

Usati nella medicazione pre-anestetica per diminuire le secrezioni bronchiali e diminuire il rischio di laringospasmo.

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

ATROPINA: alle dosi usate in terapia ha solo un live effetto stimolante sul SNC, soprattutto a carico dei centri midollari parasimpatici.

A dosi tossiche causa stimolazione del SNC con allucinazioni, agitazione, delirio

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

SCOPOLAMINA: si distribuisce in maniera molto rapida e completa nel SNC e possiede effetti sedativi.

Provoca depressione del SNC con sonnolenza, amnesia, fatica, diminuzione del sonno REM.

Utilizzata come antiemetico nel trattamento delle chinetosi

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Biperidene, Orfenadrina, Prociclidina, Triesifenidile

Utilizzati nel morbo di Parkinson in associazione alla l-DOPA

Proprietà farmacologiche degli antimuscarinici

Usi terapeutici degli antimuscarinici

Morbo di ParkinsonChinetosiOftalmologiaMedicazione preanesteticaInfarto del miocardioDisturbi gastrointestinaliDisturbi infiammatori a carico della vescicaAvvelenamento da anticolinesterasiciAvvelenamento da funghi

EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIMUSCARINICI