Farmaci anti-infiammatori non steroideie malattie cardiovascolari

Stefano Urbinati

UOC Cardiologia, Ospedale Bellaria, Bologna

Agenda

NSAIDs ed aumentato rischio trombotico

NSAIDs ed aumentatorischio di scompenso

Fitzgerald GA and Patrono C, NEJM 2001; 345: 433-42

COX-1

Constitutive

PGs

COX-2

Inducible

PGs

�� InflammationInflammation—— FeverFever

—— PainPain

—— HeadacheHeadache

�� CarcinogenesisCarcinogenesis

�� GI cytoprotectionGI cytoprotection

�� Platelet aggregationPlatelet aggregation

�� Renal function Renal function (blood flow)(blood flow)

Arachidonic AcidCO2H

The COX-2 HypothesisThe COX-2 Hypothesis

COX-2

inhibitors• Selective (coxibs)

• Preferential

COX-3

inhibitors

•Antipyretic

analgesics

Nonselective

COX-1/COX-2

inhibitorsNSAIDsNSAIDs

COX inhibitors

Thromboxane A2 (TXA2)

&

Prostacyclin (PGI2)

Thromboxane A2 (TXA2)

& Prostacyclin (PGI2)

Thromboxane A2 (TXA2)Thromboxane A2 (TXA2)

• Synthesized by COX-1 in platelet

• Vasoconstriction

• Smooth muscle proliferation

• Platelet aggregation

• Synthesized by COX-1 in platelet

• Vasoconstriction

• Smooth muscle proliferation

• Platelet aggregation

Prostacyclin (PGI2)Prostacyclin (PGI2)

• In contrast, PGI2, a product of arachidonic acid (AA)

from COX-2 in vessel walls plays important role in

homeostatic defense mechanism that promotes

• Vasodilatation

• Inhibition of platelet function

• In contrast, PGI2, a product of arachidonic acid (AA)

from COX-2 in vessel walls plays important role in

homeostatic defense mechanism that promotes

• Vasodilatation

• Inhibition of platelet function

Rofecoxib50 mg qd (n=4047)

Naproxen500 mg bid

(n=4029)

VIGOR

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ra

tes

per

100

pa

tie

nt-

ye

ars

Celecoxib400 mg bid

(n=3995)

Diclofenac75 mg tid(n=1999)

Ibuprofen800 mg bid

(n=1998)

CLASS

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Rates of Myocardial Infarction (MI)

in Trials of Vioxx and Celecoxib

Rates of Myocardial Infarction (MI)

in Trials of Vioxx and Celecoxib

0.0 0.0

Bombardier C NEJM. 2000;343:1520-8 Silverstein FE,JAMA. 2000;284:1247-55.Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ JAMA 2001;286(8):954-959.

NEJM 2001; 345: 433-42

ASA

Circulation 2005; 111: 1713-16

Circulation 2007, 115: 1634-1642

Meta-analysis of Randomized Trials ofCOX-2 Selective NSAIDs vs Placebo

Meta-analysis of Randomized Trials ofCOX-2 Selective NSAIDs vs Placebo

Antman EM et al. Circulation 2007; 115: 1634-1642

Quesiti

- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?

- i NSAIDs sono tutti uguali?

- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?

- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?

N Engl J Med 2001; 345: 1809-17

Quesiti

- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?

- i NSAIDs sono tutti uguali?

- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?

- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?

Quesiti

- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?

- i NSAIDs sono tutti uguali?

- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?

- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?

Quesiti

- i NSAIDs hanno effetto antiaggregante?

- i NSAIDs sono tutti uguali?

- il dosaggio dell’NSAIDs è importante?

- dopo quanto tempo compare l’effetto pro-trombotico e per quanto tempo dura?

Circulation 2011; 123: 2226-35

Quesiti (II)

- se il paziente assume anche Aspirinal’effetto anti-aggregante è minore?

- cosa succede quando un pz in FA assumela terapia anticoagulante e deve assumereanche dei NSAID?

- Ibuprofene blocca l’inibizione della cox-1 da parte dell’aspirina,per cui in caso di uso concomitante è opportuno somministrareaspirina 2 ore prima dell’ibuprofene, valorizzando il legame irreversibile dei recettori da parte dell’aspirina

- Naproxene determina una significativa inibizione della cox-1 alle dosi comunemente usate

- Diclofenac non inibisce l’aggregazione piastrinica, a causa della sua potenza minore e della durata più corta

- I coxib non interferiscono sulla azione antitrombotica dell’aspirina

Quesiti (II)

- se il paziente assume anche Aspirinal’effetto anti-aggregante è minore?

- cosa succede quando un pz in FA assumela terapia anticoagulante e deve assumereanche dei NSAIDs?

HASHAS--BLEDBLED

Caratteristiche cliniche Punti

(H)ipertensione (SBP >160 mmHg)

1

Anomala funzionalità renale + epatica

1 + 1

ictuS 1

Bleeding (sanguinamento) 1

INR Labile 1

Età avanzata (>65 anni) 1

Dipendenza/ terapia con NSAID+ alcool

1 + 1

Punteggio cumulativo da 0 a 9

Pisters et al, 2010

• ipertensione: PAS >160 mm Hg• disfunzione renale: dialisi/ trapianto/ creatinina > 200 µmol/L• disfunzione epatica: cirrosi/ bilirubina aumentata (x 2) + transaminasi aumentate (x 3)

Ann Int Med 2014; 161. 690-8

Registro danese di > 150.000 pz, età media 75 aa, CHADSVasc medio 2.8,

HASBLED medio 1.5

NSAIDs nel 5% dei pz al basale, almeno una prescrizione nel 35% nel f/up,

l’indagine riguarda coloro che hanno assunto NSAIDs per 14 gg consecutivi

Dopo f/up medio di 6.2 aa, mortalità è stata del 48%,

eventi tromboembolici 13%, emorragie maggiori 11.4%

Serious bleedings

Lamberts M et al. Ann Int Med 2014; 161. 690-8

Thromboembolic events

Lamberts M et al. Ann Int Med 2014; 161. 690-8

Lamberts M et al. Ann Int Med 2014; 161. 690-8

Full dots = NSAID Lamberts M et al. Ann Int Med 2014; 161. 690-8

Lamberts M et al. Ann Int Med 2014; 161. 690-8Full dots = NSAID

Lamberts M et al. Ann Int Med 2014; 161. 690-8

Lancet 2013; 382: 769-79

Agenda

NSAID ed aumentato rischio trombotico

NSAID ed aumentatorischio di scompenso

Precipitating factors

ESC Guidelines on HF2012

JACC 1999; 33: 1152-62

BMJ 2013; 346: e8525

Risk of acute kidney injury in pts assuming diuretics, ACEi, and NSAIDs

Lapi F et al, BMJ 2013; 346: e8525

Lancet 2013; 382: 769-79

BMJ open 2014; 4: e005181

Jackevicius CA et al, BMJ open 2014; 4: e005181

Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave.

Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco moderato e grave.

Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela

nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo

sinistro o ipertensione, così come in caso di edema per cause diverse e

quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. Il diclofenac ha mostrato un

rischio cardiovascolare simile all’etoricoxib.

Nota 66 AIFA

BMJ 2011; 342: c7086

Metanalisi su > 100,000 pz sulla safety di NSAIDs