010.Farmacologia + pia - Antiinfiammatori Steroidei

5/10/2018 010.Farmacologia + pia - Antiinfiammatori Steroidei - slidepdf.com

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Farmaci Antinfiammatori STEROIDEI

I Corticosteroidi sono gli ormoni prodotti dalla corteccia surrenale, e si dividono in Mineralcorticoidi (aldosterone) e Glucocorticoidi

(cortisone e idrocortisone). Come suggerisce il nome, i MINERALcorticoidi sono coinvolti nel bilancio idroSALINO.. mentre i

GLUCOcorticoidi influenzano il metabolismo (in generale) glucidi, lipidi e protidi. Negli ormoni naturali comunque le 2 classi non

sempre saono nettamente divise.

Abbiamo poi un terzo gruppo: Gli ANDROGENI, come per esempio il Testosterone.

Se la corteccia surrenale Funzione male, e si ha una ridotta produzione di corticosteroidi: si ha la Malattia di Addison (non centra

Private Practice xP) ; che provoca debolezza muscolare, ipotensione, depressione,anoressia e ipoglicemia.

Se invece funziona troppo bene, e produce corticosteroidi a vagonate, si ha la patologia già vista (CUSHING IATROGENO)Pag.57.

Quindi tutti i vari sintomi… (in aggiunta: EUFORIA) O_o”

Per la regolazione della sintesi e secrezione degli ormoni steroidei esiste l’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandole.surrenali.↘ ↘ ↘

L’ipotalamo rilascia il CRF (Corticotropin-Releasing Factor Ormone di liberazione

della corticotropina), il quale arriva all’Ipofisi, e interagisce con recettori accoppiati a

proteine G... L’interazione CRF recettore provoca il rilascio di ACTH

(Adreno Cortico Tropic Hormone Ormone adrenocorticotropo). Questo fattore ha

un controllo a feedback negativo sull’ipotalamo (circuito breve) e impedisce il rilascio

di altro CRF.. inoltre a livello della Corteccia Surrenale promuove il rilascio di

Glucocorticoidi e Mineralcorticoidi.

Anche i Glucocorticoidi hanno un meccanismo a feedback negativo attivo

sull’ipotalamo atto a bloccare la secrezione di altro CRF.

Osservando il grafico del “ritmo circadiano” si

può notare che la secrezione e il rilascio di

mediatori e ormoni avviene principalmente

durante la mattina tra le 5 e le 8.

Meccanismo d’azione dei Glucocorticoidi:

I glucocorticoidi, dopo aver attraversato la

membrana (forse per diffusione passiva) si legano a specifici recettori citosolici (GRα).

In seguito al legame con il glucocorticoide il recettore cambia conformazione, e si

libera delle 3 proteine a cui è legato 2x(hsp90) e 1x(hsp56). Il complesso

glucocorticoide recettore forma degli omodimeri che traslocano nel nucleo dove

interagiscono con specifiche seq di DNAchiamate GRE (Glucocorticoid Responsive

Elements

Elementi di risposta ai glucocorticoidi) situate in porzioni regolatrici dideterminati geni. L’interazione provoca l’attivazione e/o l’inibizione di determinati

Geni.

In particolare si ha l’inattivazione dei fattori di trascrizione che attiverebbero le COX-

2 e le citochine, e l’induzione di proteine come l’annessina-1 (chiamata anche

lipocortina-1) che bloccano la PLA2 (essenziale per la cascata dell’acido arachidonico).

Gli effetti che richiedono l’azione su geni possono essere visibili entro alcune ore.. I

corticosteroidi hanno anche effetti rapidi di tipo non genomico come: la fosforilazione

e il rilascio di Annessina 1, e l’interazione con vari recettori di membrana.

I glucocorticoidi influenzano notevolemente il metabolismo dei carboidrati..

Inibiscono la traslocazione dei trasportatori transmembrana del glucosio nel muscolo,

ossa, connettivo, pelle adipociti e linfociti. Aumentano la gluconeogenesi e quindi



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determinano Iperglicemia. Di risposta all’iperglicemia si ha un aumento di secrezione di insulina e un aumento della

glicogenosintesi a lvl epatico. Riducono la sintesi proteica e promuovono la degradazione muscolare con un aumento degli

aminoacidi nel sangue. Attivano delle Lipasi che provocano un aumento degli acidi grassi nel sangue; promuovono la sintesi di

trigliceridi e causano un alterato assetto lipidico e adipocitic (dislipidemia)o.

Come visto nello schema precedente agiscono anche sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, inibendo il rilascio di CRF e ACTH.

A dosi terapeutiche i corticosteroidi inibiscono le manifestazioni precoci dell’infiammazione (rossore, calore, edema, dolore ); in

quanto inibiscono l’attività dei neutrofili, macrofagi, t Helper, e riducono la proliferazione clonale. Riducono la funzione dei

fibroblasti e la produzione di collagene.. quindi rallentano la guarigione. Inoltre… inibiscono l’azione degli osteoblasti e attivano gli

osteoclasti (questo può portare a osteoporosi)

Il CAPOSTIPITE è l’ IDROCORTISONE: Ha un buon assorbimento orale.. esistono vari derivati di questo farmaco con proprietà

farmacocinetiche differenti.. in generale si cerca anche di eliminare dalla molecola l’effetto mineralcorticoide.

Questa è una tabellina dei vari derivati dell’idrocortisone… I più

potenti sono il Betametasone e il Desametasone.

Possono essere usati a:

Scopo Diagnostico: Verificare se la donna è incinta, o per vedere se

soono presenti determinate patologie che si sa provocano un

aumento di determinati ormoni steroidei..

Scopo Sostitutivo: per curare la malattia di Addison (carenza di corticosteroidi)

Scopo farmacologico: per quasi tutto… dagli antiinfiammatori, agli antineoplastici.. asma eczemi, artrite reumatoide, reazioni

allergiche gravi, malattie Autoimmuni quindi Immunosoppressori ecc…

Quando sono usati a scopo farmacologico, i loro effetti sul metabolismo sono considerati effetti collaterali.

Il glucocorticoidi NON andrebbero usati in presenza di infezioni virali come herpes, epatite… (-mascherano i sintomi?-), glaucoma,

osteoporosi (perché attiva gli osteoclasti e inibisce gli osteoblasti), ulcera o infezioni croniche come la TBC (tubercolosi), Diabete

(perché provoca un aumento della glicemia).

Malattie Autoimmuni – ARTRITE REUMATOIDE –

Bene.. la prof ha spiegato questo argomento in esattamente 5 minuti… se lo chiede

all’esame mi incazzo =_=”

L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica che colpisce circa l’1%

della popolazione mondiale. Come dice il nome interessa le articolazioni, e

provoca la distruzione della cartilagine e dell’osso. Le componenti di questa

patologia sono infiammatoria e immunitaria e un “ruolo importante” è svolto

dall’interlochina-1 (IL-1) e dal TNF-α. Questi mediatori dell’infiammazioni sono

secreti dai macrofagi richiamati nel sito di infiammazione. L’ IL-1 e il TNF-α attivano gli osteoclasti e i fibroblasti inoltre determinao il rilascio di citochine e

chemochine proifiammatorie. Tutto questo mix di molecole attiva tutta una

cascata di processi enzimatici che provocano un’erosione della cartilagine e

dell’osso che causa un danno dell’articolazione e Dolore..

L’obiettivo della terapia è quindi quello di ridurre l’infiamamzione, il dolore; e

ritardare la progressione della terapia.

- I farmaci utilizati sono i FANS (¿Diclofenac?→si concentra nel liquido

sinoviale) ..o i GLUCOCORTICOIDI per ridurre l’infiamamzione e il

dolore.

- Si possono usare poi immunosoppressori come MALTOTRESSATO e

LEFLUNOMIDE. Il maltotressato è un inibitore dell’acido folico (no acido folico, no proliferazione cellulare).. La

Leflunomide inibisce la sintesi delle pirimidine (niente dna.. niente proliferazione cellulare o sintesi proteica).. questi

farmaci possono essere usati anche come antitumorali… e non sono certo privi di effetti collaterali.



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- Esistono poi i farmaci che modificano la malattia (DMARD).. hanno un meccanismo d’azione per nulla chiaro, ma

funzionano.. sono Sulfasalazina, clorochina, Sali d’oro, penicillamina..

- E infine, i più costosi $_$” … Quelli biologici (¿o biotecnologici?) . Sono generalmente ottenuti tramite metodi

biotecnologici di bioingegneria genetica.. Si tratta di proteine chimeriche (un mix tra inibitori di TNF-α, anticorpi anti TNF-

α, o antagonisti dell’ IL-1) che costano un fottio di soldi, un anno di trattamento varia da 12'000 a 23'000 euro… niente

che il SSN possa permettersi..

Sono pieni di effetti collaterali, e generalmente si usano in associazione con gli altri farmaci visti sopra (COXIB,

Metotressato, DMARDs)

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