Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2009-10) Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come pi volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che lUSO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) indispensabile per una corretta, utile e pi facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dellesame sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel CD. Infine, si mettono in guardia gli studenti dalluso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

Terapia farmacologica dellipertensione essenziale

IPERTENSIONE ESSENZIALE Fattore di rischio per: - Ictus - Insufficienza cardiaca congestizia - Malattia coronarica - Insufficenza renale Leggera (p.d. 90-104 mmHg) Moderata (p.d. 105-114 mmHg) Grave (p.d. >115 mmHg) TERAPIA NON FARMACOLOGICA Riduzione del peso corporeo Riduzione del sodio alimentare Riduzione dellassunzione di alcool Riduzione del fumo Attivit fisica Terapia con potassio Terapia di rilassamento

FATTORI CHE INFLUENZANO LA PRESSIONE ARTERIOSA Pressione arteriosa = Gittata cardiaca x Resistenze vascolari periferiche

Forza ed efficacia contrattile miocardio Ritorno venoso Volemia

Tono arteriole precapillari Elasticit grandi arterie Viscosit del sangue

Resistenza offerta al flusso sanguigno

Sistemi coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna

Sistema nervoso simpatico Sistema renina-angiotensina-aldosterone Rene Resistenze vascolari periferiche

FATTORI IMPLICATI NELLA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA

TERAPIA FARMACOLOGICA DELLIPERTENSIONE

Quattro siti dazione: Vasi di resistenza Vasi di capacitanza Cuore Reni

SITI DAZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI

Scelta dei farmaci antipertensiviDipende da: Caratteristiche del paziente Valori pressori Presenza o meno di danni dorgano 1 scelta: Diuretici Beta-bloccanti Ace-inibitori Calcio antagonisti Antagonisti recettori Angiotensina II 2 scelta: Diuretici + beta bloccanti Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + beta-bloccanti Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + diuretici Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)

FARMACI SIMPATICOLITICI

Agonisti dei recettori 2-adrenergici (agonisti centrali)

Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)

Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti)

SITI CENTRALI E PERIFERICI DEI SIMPATICOLITICI

Agonisti dei recettori 2-adrenergiciUtilizzati da tempo nel controllo dellipertensione arteriosa e talora delle emergenze ipertensive. Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro effetti a livello del SNC

Rilmenidina Clonidina Guanfacina Guanabenz

Farmaci in fase sperimentale: flutonidina tolonidina lofexidina tiamenidina Moxonidina rilmenidina benalfocina Il gruppo imidazolico permette anche il legame a recettori delle imidazoline I1, I2 ed I3 a livello centrale e/o periferico

CLONIDINA ed altri agonisti 2Meccanismo dazione : complesso ed ancora non del tutto chiaro A livello centrale : principale azione ipotensivaAttivazione recettori 2-adrenergici inibitori a livello dei centri encefalici del midollo allungato deputati alle efferenze simpatiche

Riduzione attivit simpatica efferente

Riduzione resistenze periferiche Riduzione frequenza cardiaca Riduzione rilascio renina A livello periferico : doppia attivit Recettore 2 post-sinaptico Vasocostrizionerecettore 2-adrenergico

Recettori 2-adrenergici presinaptici

Inibizione rilascio noradrenalina

Vasodilatazione

CLONIDINA ed altri agonisti 2 Usi terapeuticiTrattamento dellipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensit) Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa Trattamento delle emergenze ipertensive Somministrazione per via endovenosa mediante infusione lenta Preanestesia Trattamento sindrome dastinenza (oppiacei, alcool, nicotina) inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus - struttura mesencefalica implicata nellansia, nello stress e nella regolazione del tono neurovegetativo e dello stato affettivo

La somministrazione rapida pu indurre una brusca ipertensione iniziale dovuta alla stimolazione dei recettori 2 adrenergici postsinaptici della periferia vascolare

CLONIDINA ed altri agonisti 2 Effetti indesideratiSecchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rash cutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia Sindrome da sospensione improvvisa del trattamento Sudorazione, palpitazioni, cefalea, tachicardia, agitazione e insonnia, ipertensione da rimbalzo Aumento della scarica simpatica

Importante: Sospensione graduale del trattamento in un periodo di 4-6 giorni.

Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)

PrazosinaDerivati chinazolinici Doxazosina Alfuzosina Terazosina trimazosina

Derivati della 4-aminopiridina

IndoraminaAntagonista 1, H1, 5HT

Derivati delluracile

UrapidilAntagonista 1, agonista parziale 2 e 5HT1 snc

Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)Meccanismo dazione Antagonisti competitivi reversibili dei recettori 1-adrenergico post-sinaptici

1

2

Vasodilatazione arteriosa e venosaLazione farmacologica complessiva anche dovuta a propriet ancillari dei diversi farmaci

PRAZOSINA Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori 1-adrenergici, interferisce con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi

Antagonisti dei recettori 1-adrenergici (-bloccanti)Provocano vasodilatazione sia a livello delle arterie che delle vene, diminuendo cos anche il precarico cardiaco con conseguente riduzione del lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore. Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatori Minori effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie) Scarso effetto sui livelli di renina circolanti. Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona biodisponibilt per os, emivite differenti Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) : iniziare il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi

Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti) I beta-bloccanti antagonizzano le risposte mediate dai recettori betaadrenergici in risposta allattivazione del sistema simpatico

La maggior parte di essi si comporta come antagonisti competitivi selettivi e non

Miocellula liscia vasale

cuore

-BLOCCANTIAselettivi (blocco recettori 1 e 2) Selettivi (blocco recettori 1)

Inderal

Lopresor Seloken

Atenololo

Visken

Prent Sectral

e bloccante: antiipertensivo

Principali funzioni fisiologiche mediate dai recettori 1- e 2-adrenergici

Beta-bloccanti 1-selettivi e non selettivi

1

2

Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti)

Indicazioni terapeutiche Ipertensione arteriosa Aritmie cardiache Angina pectoris Prevenzione secondaria dellinfarto miocardico Cardiomiopatia ipertrofica Insufficienza cardiaca

Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti)La scelta del -bloccante determinata in funzione delle sue PROPRIETA ANCILLARI:

Selettivit recettoriale (cardioselettivit) Agonismo parziale o attivit simpaticomimetica intrinseca (ISA)

Propriet vasodilatanti accessorie Liposolubilit

-BLOCCANTI: propriet ancillariPindololo Carteololo (collirio) Oxprenololo Acebutololo (s) Propranololo Timololo Pindololo Metoprololo (s) Acebutololo (s) e 1 bloccanti Labetalolo Carvedilolo Agonismo parziale 2 Celiprololo Propranololo Oxprenololo Acebutololo (s) Minore rischio asma Minore depressione funzione cardiaca

Attivit simpaticomimetica intrinseca (ISA)

Liposolubilit

Maggiori effetti SNC: ridurre o abolire i tremori legati allattivazione simpatergica

Azione su altri recettori

Maggiore vasodilatazione Uso: antiipertensivi e antianginosi

Azione anesteticolocale

Potenziamento azione antiaritmica ??

-BLOCCANTI ed IPERTENSIONEMeccanismo dazione ipotensiva: complesso e dovuto ad azione su pi sistemi I -bloccanti provocano: A livello cardiaco (blocco recettori 1) Riduzione della gittata e frequenza cardiaca, rallentamento della conduzione atrio-ventricolare A livello renale (blocco recettori 1) Inibizione del rilascio di renina A livello centrale Azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare A livello neuroni adrenergici periferici Azione inibitoria sul rilascio di noradrenalina

Principali ipotesi sul meccanismo dellazione antipertensiva dei beta-bloccanti

Farmacocinetica dei beta-bloccanti

-BLOCCANTIEFFETTI COLLATERALI Crisi ipotensive Blocco AV o asistolia Inotropismo Asma (aselettivi) trigliceridi e HDL colesterolo (effetto su 3?) sintomi ipoglicemia Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale terapia !! Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido, depressione) Controindicazioni Disfunzione del tessuto nodale Bradicardia (conduzione AV compromessa) Scompenso cardiaco Feocromocitoma (prevalenza del tono a adrenergico) Diabete Pazienti maschi giovani Pazienti anziani razza nera

-BLOCCANTI e scompenso cardiaco (CHF)Da sempre considerati pericolosi per gli effetti deprimenti sulla contrattilit cardiaca, i beta-bloccanti, soprattutto aselettivi come il Carvedilolo, hanno acquistato interesse nel trattamento del CHF grazie a: Riduzione pressione Riduzione del ritorno venoso Riduzione delliperattivit simpatica Riduzione della down-regulation recettoriale

INTERVENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ACE-inibitori Antagonisti recettori AT 1 Inibitori della renina

Sistema Renina-Angiotensina-AldosteroneSistema di controllo sistemico e locale della pressione arteriosa

Heart Brain

Adrenalgland

Kidney

Karl T. Weber, M.D. NEJM 345,1689, 2001

RILASCIO DI RENINA

Aumento attivit beta adrenergica

Ridotta pressione arteriosa

Ridotto riassorbimento Na tubulo distale

Aumento rilascio RENINA

RILASCIO DI RENINA Sistemi di feed-back negativi a breve e lungo raggio

SISTEMI DI CONTROLLO PER IL RILASCIO DI RENINA-Meccanismo di feed back negativo a BREVE raggio: langiotensina II attiva i recettori AT I sulle cellule iuxtaglomerulari inibendo lulteriore rilascio di renina

-Meccanismo di feed back negativo LUNGO raggio: Angiotensina II aumenta la pressione arteriosa che inibisce lulteriore rilascio di renina 1) Attivando barocettori e riducendo il tono simpatico renale 2) Aumentando la pressione nei vasi preglomerulari 3) Riducendo il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale e determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa

MECCANISMI DI RILASCIO DELLA RENINA DALLA MACULA DENSA

CASCATA BIOCHIMICA RENINA-ANGIOTENSINA

Le frecce intere indicano vie biochimiche classiche le tratteggiate indicano vie alternative minori.

RECETTORI PER LANGIOTENSINA II Recettori metabotropici

AT 1(Tessuto vascolare, Cuore, Cervello, Rene, Zona glomerulare corticale del surrene)

AT 2(Midollare del surrene, Fegato, SNC)

AT 3-AT 4

(poco conosciuti)

I recettori AT 1 mediano gli effetti dellangiotensina II I recettori AT 2 antagonizzano alcuni effetti mediati dai recettori AT 1

Vie di trasduzione dei recettori AT 1

Vie di trasduzione dei recettori AT 1

EFFETTI IPERTENSIVI DELLANGIOTENSINA IIVasocostrizione diretta per attivazione dei recettori AT1 Rilascio aldosterone dalla corticale surrene Stimolazione sistema simpatico Trasmissiome noradrenergica perifericaAumento rilascio di NA dalle terminazioni simpatiche periferiche, riduzione ricaptazione NA ed potenziamento della risposta vasale alla NA. Facilitazione trasmissione gangliare

Rilascio catecolamine dalla midollare del surrene Stimolazione funzione cardicaAumento forza e frequenza contrazione (iniziale)

Effetti SNCmaggior efflusso simpatico riduzione azione inibitoria barocettori aument senso di sete stimolazione rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi

Effetti emodinamica renaleriduzione flusso ematico renale per vasocostrizione diretta, aumento tono simpatico renale (via SNC) e facilitazione trasmissione adrenergica

Rimodellamento ed ipertrofia apparato cardiovascolareproliferazione ed ipertrofia cellule muscolari liscie vasali e cardiomiociti aumento sintesi di matrice extracellulare Aumento espressione di geni coinvolti nella stimolazione della crescita cellulare e di geni per proteine della matrice extracellulare (collagene, fibronectina, tenascina)

PRINCIPALI EFFETTI DELLANGIOTENSINA II

Langiotensina II un fattore umorale co-responsabile dei processi di rimodellamento patologico

Central role of myocardial remodeling in the pathophysiology of heart failureHemodynamic overload Secondary biologic response

Myocardial remodeling

Myocardial dysfunction Hemodynamic overload (e.g., due to myocardial injury) serves as the primary stimulus for myocardial remodeling. With the development of myocardial dysfunction, there is an activation of secondary biologic responses, including the stimulation of systemic neurohormonal systems (e.g., renin-angiotensin and sympathetic nervous systems) and expression of myocardial peptides (e.g., endothelin, angiotensin, inflammatory cytokines) that can act directly on the myocardium to cause further remodeling

EFFETTI IPERTENSIVI DELLANGIOTENSINA II

EFFETTI IPERTENSIVI DELLANGIOTENSINA II

RELAZIONE CON PATOLOGIE

Aumento dei livelli di ANGIOTENSINOGENO (Mutazione genetica puntiforme)

IPERTENSIONE ESSENZIALE

Polimorfismi ACE (inserzione o delezione nellintrone 16)

Aumento livelli plasmatici ACE Cardiomiopatia ischemica Ipertrofia ventricolare sinistra Iperglicemia Morte improvvisa

ACE INIBITORIInibitori dellenzima di conversione (ACE) presente nellendotelio di tutti i distretti vascolari, incluse le arterie coronarie

INIBIZIONE DELLA SINTESI DI ANGIOTENSINA II INIBIZIONE DELLE AZIONI FISIOPATOLOGICHE MEDIATE DALL ANGIOTENSINA II

Sistema renina-angiotensina (RAS)Ditribuzione dellACE nellorganismo:

10 % circolante (plasma) Effetti immediaticardiovascolari/ omeostasi renale

RAS

90 % locale (tessuto) Effetti a lungo termine

adattamento locale dellorgano Attivazione rene-indipendente

mod. sec Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)

ACE INIBITORI CAPTOPRIL 1 inibitore ACE non peptidico sintetizzatoInterazione a due punti sul sito attivo dellenzima, mediante gruppo carbossilico ed interazione con latomo di Zn2+

Captopril

VANTAGGI: Potente inibizione dell enzima ACE (Ki=1.7 nM) Biodisponibilit orale molto elevata (75%) SVANTAGGI: - Breve emivita - Riduzione della biodisponibilit per contemporanea assunzione di cibo (1 h ora prima dei pasti) -Potenziale eccessivo effetto ipotensivo

ACE INIBITORINuovi ACE-inibitori distinti in base al gruppo chimico Differenze farmacodinamiche e farmacocineticheGRUPPO SULFIDRILICO

Alacepril GRUPPO CARBOSSILICO

Zofenopril

Enalapril (pro-farmaco)

Lisinopril

Ramipril Quinapril

GRUPPO FOSFORICO

Fosinopril

ACE INIBITORISi distinguono per POTENZA, INIBIZIONE FARMACOLOGICA dellenzima e PARAMETRI FARMACOCINETICI

Captopril-Fosinopril-Enalapril-Lisinopril-Ramipril-Benazepril20/100 mg/die POTENZA 5/80 mg/die

Lisinopril*-Benazepril-Fosinopril-Ramipril-Enalapril-Captopril*BIODISPONIBILITA ORALE * Biodisponibilit influenzata (ridotta) dallingestione di cibo

Captopril (2 h)

Enalapril, Lisonopril Benazepril, Fosinopril (11 h)EMIVITA

Quinapril (25 h) Ramipril (30 h)

MECCANISMI ANTI-IPERTENSIVI DEGLI ACE INIBITORI

Inibizione sintesi Angiotensina II sistemica Inibizione sintesi locale di Angiotensina II nel tessuto vascolare e nel miocardio Riduzione secrezione di aldosterone Vasodilatazione renale natriuresi Vasodilatazione mediata dalla Bradichinina Miglioramento della resistenza allinsulina Riduzione degli effetti a lungo termine dellAng II su rimodellamento cardiaco e vasale

SISTEMA DELLA BRADICHININA

Laumentata produzione di bradichinina e prostaglandine induce effetti collaterali quali tosse e angioedema

USO CLINICO DEGLI ACE-INIBITORI

IPERTENSIONE INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la sopravvivenza, in associazione con diuretici) TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON INFARTO MIOCARDIO : riducono lincidenza di re-infarto e di aritmie fatali (soprattutto in presenza di disfunzione ventricolare). Riducono la proteinuria nei diabetici : possibile efficacia nella prevenzione dellinsufficienza renale in questi pazienti

Effetti farmacodinamici degli ACE-IEffetti ormonali Diminuzione Angiotensina II plasmatica Aldosterone plasmatico Kallicreina urinaria Aumento Angiotensina I Renina Kinine urinarie

Effetti emodinamici Diminuzione Resistenze periferiche Pressione arteriosa Aumento Gettata cardiaca Flusso ematico regionale Flusso ematico renale

ACE-IBITORI:CONTROINDICAZIONIGravidanza:Tossicit fetale con riduzione liquido amniotico, ipoplasia cranica e dei polmoni, ritardato accrescimento e morte del feto. Effetti in parte dovuti allipotensione fetale

Grave insufficienza renale Iperkaliemia Stenosi bilaterale dellarteria renale Ipotensione preesistente Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva

inoltre.

ACE-INIBITORI:EFFETTI COLLATERALI

Aumento di bradichinina responsabile di tosse e angioedema

Altri effetti collaterali: Eruzioni cutanee maculo-papulari con prurito attribuite al gruppo sulfidrilico del captopril. Si risolvono riducendo il dosaggio o con antistaminici Perdita del gusto (Disgeusia) Neutropenia Glicosuria Epatotossicit

ASSOCIAZIONI UTILI NELLIPERTENSIONE

Ace-inibitori + Diuretici : gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indottadallangiotensina II derivante dal rilascio di renina indotto dai Diuretici

Ace-inibitori + -BLOCCANTI: effetti protettivi additivi dopo un infarto

Ace-inibitori - Ca++- antagonisti: la vasodilatazione da Ca++- antagonistiprovoca un aumento del rilascio di renina e quindi di angiotensina II che viene antagonizzato dagli ACE-inibitori. La Nifedipina riduce la tosse indotta dagli ACE-inibitori

Antagonisti del recettore AT1 dell Angiotensina II

ANTAGONISTI RECETTORIALI AT1

Losartan Valsartan Ibesartan Telmisartan Candesartan

Efficaci e sicuri nel ridurre gli effetti dellAng II tenendo conto della sua potenziale sintesi di per vie non ACEdipendenti, catalizzata dalle chimasi

EFFETTI FARMACOLOGICI

Inibizione potente e selettiva di tutti gli effetti biologici dellAng II:

Contrazione cellule muscolari lisce Risposte pressorie a rapida insorgenza Risposte pressorie a lenta insorgenza Sete Rilascio di Vasopressina Secrezione di Aldosterone Rilascio di catecolammine dal surrene Stimolo della neurotrasmissione noradrenergica Aumento del tono simpatico Variazioni della funzione renale Iperplasia e ipertrofia cellulare

USI CLINICI Ipertensione essenziale senza gli effetti collaterali mediati da bradichinina Lieve attivit uricosurica Scompenso cardiaco in associazione con ACE-inibitori (studio Val-Heft)

EFFETTI COLLATERALIIpotensione improvvisa Iperkalemia Tossicit fetale Dolori gastrointestinali Cefalea

CONTROINDICAZIONI (ACE-inibitori-simili)Gravidanza Grave insufficienza renale Iperkaliemia Stenosi bilaterale dellarteria renale Ipotensione preesistente Grave stenosi aortica o cardiomiopatia ostruttiva

FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Angiotensin Converting Enzyme -ACE Inibitori della renina Angiotensinogeno renina Beta-bloccanti AT1-antagonisti (Sartani) recettore AT1 Spironolattone Canrenone aldosterone Angiotensina I ACE-inibitori Angiotensina II

vasocostrizione

Sviluppo degli inibitori della renina

Enalkiren

Remikiren

J.Clin.Pharmacol. 1994, 34: 873

INIBITORI DELLA RENINAGli inibitori della renina sono molecole modellate sullangiotensinogeno umano che bloccano lazione della renina sul substrato legandosi in maniera competitiva al sito attivo della renina al quale rimangono legati senza subire alcun attacco enzimatico (falsi substrati).

Enalkiren Ramikiren Zankiren Aliskiren (Rasilez approvato dallEMEA) Inibitore reversibile Ki = 0.6 nM

CALCIO-ANTAGONISTIFarmaci utilizzati clinicamente per il trattamento di patologie cardiovascolari Ipertensione essenziale Aritmie cardiache Angina pectorisEfficaci inoltre per: Disturbi vascolari periferici Emicrania Deficit neurologici da ischemia Epilessie

Canali al calcio voltaggio-dipendenti

Canali ad alta soglia

Canali a bassa soglia

L, N, P, Q, R Apertura in risposta a FORTI depolarizzazioni Inattivazione lenta

T Apertura in risposta a PICCOLE depolarizzazioni Inattivazione rapida Ruolo fisiologico - Controllo eccitabilit cellulare - Controllo attivit ritmica Cellule pace-maker Neuroni Cellule muscolari lisce - Crescita e proliferazione cellulare

Ruolo fisiologico- Contrazione - Liberazione Neurotrasmettitori - Secrezione ormoni - Accoppiamento eccito-contrattile

Canali al calcio di tipo LSono costituiti da una subunit 1 che forma il canale e da altre subunit ad essa associate (2, , , )

La subunit 1 presenta una topologia comune nei quattro domini omologhi (I, II, III, IV), ognuno dei quali composto da sei segmenti putativi transmembrana (S1-S6)Subunit 2

Subunit 1

Subunit

Subunit

Le subunit 2, e sono in grado di modulare la subunit 1.

Canali al calcio di tipo L Stati del canale

2

1

3

Inattivazione del canale (2) Recupero dallinattivazione (3)

Tempo-dipendenti

Ruolo dei canali al calcio di tipo LA livello della cellula muscolare liscia

Ruolo dei canali al calcio di tipo LA livello del miocita cardiaco Lapertura dei canali al calcio di tipo L controlla leccitabilit del cardiomiocita e determina ingresso di calcio importante per la contrazione

Effetti CRONOTROPI ed INOTROPI positivi

I canali al calcio di tipo L sono funzionalmente espressi in molti tessuti e tipi cellulari: Cellule muscolari lisce vascolari dei distretti venosi e arteriosi Cellule muscolari cardiache Azione calcio antagonisti

Effetto antipertensivo e antianginoso

Effetto antiaritmico

Cellule dellapparato respiratorio, gastrointestinale e genitourinario Ghiandole esocrine ed endocrine (pancreas, ghiandole salivari e lacrimali, mucosa gastrica) Piastrine, leucotrieni Effetti collaterali

Strutture chimiche dei calcio-antagonisti

FENILALCHILAMINE

DIIDROPIRIDINE

BENZOTIAZEPINE

Calcio antagonisti

I calcio-antagonisti hanno propriet diverse che influenzano il profilo terapeutico: A) Si legano a siti distinti sulla subunit 1 B) Determinano il blocco del canale mediante meccanismi differenti C) Hanno diversa tessuto-selettivit

A) Siti di legame per i farmaci calcio-antagonisti FenilalchilamineSi legano al segmento transmembrana 6 del dominio IV (IVS6)

DiidropiridineSi legano al segmento transmembrana 6 sia del dominio III (IIIS6) sia del dominio IV (IVS6)

BenzotiazepineSi legano alla porzione compresa tra il dominio III e il dominio IV

B) Meccanismi di blocco del canale

Teoria del recettore modulato: affinit farmaco-recettore dipendente dallo stato del canale

B) Meccanismi di blocco del canaleDiidropiridineBlocco voltaggio-dipendente Blocco maggiore a potenziali di membrana depolarizzati Maggiore affinit per il canale nello stato INATTIVATO

Verapamil > DiltiazemBlocco frequenza-dipendente Blocco maggiore durante depolarizzazioni a frequenze elevate Accesso al sito di legame quando il canale APERTO Rallentamento dal recupero (tempo-dipendente) del canale dallo stato inattivato

C) Tessuto selettivitDiidropiridineFarmaci selettivi per i canali al calcio di tipo L dei vasi

Selettivit vasi:cuore

Nifedipina Amlodipina Felodipina Isradipina Lacidipina Nicardipina Nitrendipina Nisoldipina 1000 : 1 100 : 1 10 : 1

La selettivit vascolare pu essere dovuta a: Diversit nella subunit 1 Differenze nel potenziale di membrana (pi depolarizzato nel muscolo liscio vasale rispetto alla cellula cardiaca)

Calcio-antagonisti ed ipertensioneDiidropiridine > Verapamil > Diltiazem Potenti vasodilatatori

Meccanismo dazione Blocco dei canali al calcio di tipo L delle miocellule vasali Riduzione resistenze periferiche dilatazione arteriole > arterie > vene

Riduzione pressione arteriosa

Calcio-antagonisti ed ipertensione

cuore

Verapamil Diltiazemvasi

Stessa attivit

Gli effetti diretti a livello cardiaco si oppongono a quelli prodotti dallattivazione riflessa del sistema adrenergico

Riduzione pressione arteriosa senza marcate variazioni della funzione cardiaca

DIIDROPIRIDINE Selettivit vasi : cuore

Nifedipina

10: 1

Effetti diuretici e natriuretici (per vasodilatazione renale)

Rapida riduzione della PRESSIONE ARTERIOSA

- Riduzione post-carico - Aumento gittata cardiaca

Effetti intermittenti a causa della breve durata dazione della nifedipina (T1/2 ~ 5h)

Rapida attivazione adrenergica per effetto riflesso

Tachicardia e attivazione del sistema renina-angiotensina

- Crisi ischemiche per aumentato lavoro cardiaco - Effetti sfavorevoli a lungo termine su pazienti con insufficienza cardiaca congestizia

DIIDROPIRIDINE ad azione protratta (2a generazione)Amlodipina Selettivit vasi : cuore della Nifedipina Lunga durata dazioneSi lega e si distacca dal canale lentamente Viene assorbita lentamente Picco plasmatico: 6-12 h T1/2: 35-50 h

Isradipina Nitrendipina Felodipina Lacidipina Selettivit vasi : cuore (100 : 1) Media durata dazione

DIIDROPIRIDINE a lunga durata dazione (3a generazione) Molto lipofile Manidipina Lercanidipina Attivit non correlata a T1/2 plasmatica Graduale insorgenza effetto vasoselettiva

CALCIO-ANTAGONISTI Usi clinici: Ipertensione lieve e moderata in monoterapia per via orale Anziani Soggetti con ridotti livelli renina Trattamento Ipertensione e angina

Rappresentano dei farmaci di prima scelta per

Verapamil: 360mg/die 1 o 2 volte Diltiazem: 120-360 mg/die in 4 volte Nifedipina: 30-60mg/die in formulazioni ritardo Diidropiridine 2a e 3a generaz.: fino a 10mg/die in unica somministrazione

Associazione con

Diuretici

Effetto potenziato No verapamil o diltiazem per aumento rischio blocco atrio ventricolare Effetti sinergici in ipertensione anche associata a insufficienza cardiaca o insufficienza renale cronica

-bloccantiACE-inibitori

Emergenze: Nifedipina oonicardipina e.v. Emergenze: Nifedipina nicardipina e.v.

DIIDROPIRIDINEFARMACOCINETICA molto diversa tra le varie molecole Emivita: 2h rapido 60h lento

Assorbimento:

Metabolismo epatico: Metaboliti inattivi

Escrezione renale:

Eliminazione del 90% del farmaco

EFFETTI COLLATERALIVasodilatazione eccessiva Vertigini, ipotensione, cefalea, vampate, edema Edema polmonare, ischemia

VERAPAMIL E DILTIAZEMFARMACOCINETICA Emivita: 5h Biodisponibilit orale: 20-40%Effetto di 1o passaggio epatico

Possibilit di saturazione del metabolismo epatico in terapia cronica Deacildiltiazem Metabolita attivo (40% rispetto a diltiazem) che si accumula Escrezione epatica

Norverapamil Metabolita attivo T1/2 10h Escrezione renale

EFFETTI COLLATERALI: Insufficienza cardiaca congestizia Edemi periferici Blocco AV, asistolia (soprattutto in associazione con digossina) Ipotensione Tosse, stipsi

MIBEFRADIL Meccanismo dazione: Blocca i canali al calcio sia di tipo L sia di tipo T

I canali al calcio di tipo T contribuiscono alla funzione di contrazione spontanea delle cellule muscolari lisce

Il mibefradil riduce la frequenza e la durata degli episodi ischemici asintomatici in pazienti con angina pectoris stabile da sforzo e ischemia asintomatica Limite: Inibizione della glicoproteina P e di CYP3A Interazioni sfavorevoli con altri farmaci

VASODILATATORIArteriosi Cadralazina Minoxidil Diazossido Nifedipina Arteriosi e Venosi Nitroprussiato Nitroglicerina Bosentan

MUSCOLATURA LISCIA VASALEControllo della muscolatura liscia vasale

VASODILATATORI AD AZIONE DIRETTA Calcio antagonisti antagonisti delle endoteline donatori di NO attivatori dei canali al K+ idralazina (diidropiridine) (Bosentan) (Nitroglicerina) (Minoxidil, Diazossido)

MUSCOLATURA LISCIA VASALEAntagonisti Endoteline

SINTESI ED AZIONI DELLENDOTELINA

ENDOTELINE Peptidi presenti in 3 diverse isoforme (1, 2, 3). La ET-1 lunica espressa nei vasi. ETA

PLC Ca2+

vasocostrizione broncocostrizione stimolazione secrezione di aldosterone proliferazione muscolo liscio

ETB

PLA2

vasodilatazione (NO e PGI2) vasocostrizione

Lendotelina aumenta negli ipertesi e soprattutto nei pazienti con ipertensiose arteriosa polmonare

Bosentan: antagonista non peptidico ETA / ETB potente attivo per os (50%) emivita 5 h

MUSCOLATURA LISCIA VASALEFarmaci e nitrossido

NITROSSIDO o EDRF (fattore rilasciante di derivazione endoteliale)

FORMAZIONE DEL NITROSSIDONOS

L-arg + O2

NO

Nitroderivati Vasodilatatori arteriosi e venosi Nitroglicerina Isosorbide mononitrato Isosorbide dinitratoDilatazione arterie e vene di medio-calibro Dilatazione coronarie Riduzione ritorno venoso (precarico) Riduzione richiesta metabolica O2

Antianginosi, antischemici per via sublinguale, os, transdermica Tachifilassi Cefalea Ipotensione Tachicardia riflessaSodio Nitroprussiato

Molecola instabile, azione rapida Utilizzata per emergenze ipertensive e.v.

MUSCOLATURA LISCIA VASALEAttivatori dei canali al potassio ATP-dipendenti Vasodilatatori arteriolari

Effetti collaterali: Reazioni cardiovascolari Ipertricosi Ritensione idrico-salina

Introdotto in clinica nel 1965

Scelta dei farmaci antipertensiviDipende da: Caratteristiche del paziente Valori pressori Presenza o meno di danni dorgano 1 scelta: Diuretici Beta-bloccanti Ace-inibitori Calcio antagonisti Antagonisti recettori Angiotensina II 2 scelta: Diuretici + beta bloccanti Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + beta-bloccanti Calcio antagonisti + Ace inibitori o antagonisti Ang II Calcio antagonisti + diuretici Altre combinazioni (anche 3 o 4 farmaci)