Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche

Insegnamento di Patologia Generale e Terminologia Medica

Dr. Marco Cei e Dr. Alberto Genovesi EbertUO Medicina 1 - Cardiologia e UTIC

Azienda USL 6 di Livorno

Emostasi e Trombosi

AGENDA

emorragiaemostasi primaria

coagulazionefibrinolisitrombosiembolia

Nella Bibbia, si narra che Dio creò il mondo, ivi inteso l'universo, in sei giorni, riposandosi il settimo.

Alcune religioni cristiane insegnano che si tratta di giorni letterali, mentre altre credono che il termine "giorno" debba essere inteso come "Ere creative", della durata di migliaia, se non milioni, di anni.

Altri ancora ritengono che la divisione in giorni sia soltanto un espediente didattico per meglio trasmettere il concetto essenziale della Creazione

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il sistema emostatico

● provvede ad un naturale bilanciamento tra capacità procoagulanti e anticoagulanti

● in condizioni normali il sistema è regolato per promuovere il flusso ematico e coagulare rapidamente in caso di soluzione di continuità vascolare

● azioni procoagulanti- vasocostrizione- adesione e aggregazione piastrinica- formazione di fibrina e coagulo● azioni anticoagulanti- inibitori naturali della coagulazione- fibrinolisi

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emorragia

● fuoriuscita di sangue dall’apparato vascolare- all’esterno- nello spazio extravascolare● “esterne”- ferite e altre soluzioni di continuità- mucocutanee: petecchie, ecchimosi, porpora- in cavità cutanee neoformate: ematomi,

flittene emorragiche● interne- in organi: ematomi intraparenchimali- in cavità preesistenti: emartro, emotorace,

emopericardio, emoperitoneo5

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petecchie cutanee e mucose

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A = ecchimosiB = ematoma cerebraleC = flittena emorragica

CA

TC encefalo: ematoma cerebrale in corso di trattamento con rivaroxaban (osservazione personale)

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sequenza delle reazioni emostatiche

● soluzione di continuità vascolare

● vasocostrizione arteriolare● esposizione della matrice extracellulare● adesione e aggregazione delle piastrine

● attivazione della coagulazione p.d.

● attivazione della fibrinolisi

● riparazione della lesione vascolare

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sequenza delle reazioni emostatiche

l’endotelio normale

● proprietà antipiastriniche- non adesione- prostaciclina, ossido di azoto- adenosindifosfatasi● proprietà anticoagulanti- molecole eparino-simili- trombomodulina, proteina S- inibitore della via del fattore tissutale (TFPI)● proprietà fibrinolitiche- attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA)

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l’endotelio patologico (trauma, flogosi)

● effetti piastrinici- esposizione della matrice extracellulare- interazione col fattore von Willebrand● effetti procoagulanti- sintesi del fattore tissutale- potenziamento dei fattori IXa e Xa● effetti antifibrinolitici- sintesi dell’inibitore dell’attivatore del

plasminogeno (PAI)

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i megacariociti e le piastrine13

piastrine

● formano il tappo emostatico iniziale● costituiscono la sede su cui si verifica la

coagulazione normale● la loro funzione dipende da:- recettori glicoproteici- citoscheletro- granuli alfa e delta

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granuli piastrinici

● alfa- fibrinogeno- fibronectina- fattori V e VIII- fattore piastrinico IV- PDGF- TGF-beta● densi o delta- ADP e ATP- calcio- istamina, serotonina e epinefrina

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adesione piastrinica

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“molecular glue”

50.000 copie/piastrina

adesione e aggregazione piastrinica e suoi inibitori17

aggregazione piastrinica e shape change

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la “cascata” della coagulazione

● consiste in una serie di conversioni enzimatiche a progressiva amplificazione

● ad ogni passaggio, per effetto di una proteolisi, un proenzima inattivo (detto “fattore”) si trasforma in un enzima attivo

● alcuni sono cofattori senza attività enzimatica● la coagulazione “termina” con la produzione di fibrina,

che non ha proprietà enzimatiche● i numeri romani dei fattori individuano l’ordine di

scoperta e non quello di ingresso nella catena di reazioni

● il pedice “a” indica la versione attivata dell’enzima● gli eponimi fanno riferimento ai pazienti in cui sono

state scoperte le carenze

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23formazione e dissoluzione della fibrina

il fine della coagulazione

● il fine ultimo della coagulazione è la formazione di polimeri stabili di fibrina

● nel reticolo di fibrina rimangono intrappolati i globuli rossi, avendosi la formazione del trombo rosso o coagulo

● ne consegue che la reazione fondamentale della coagulazione è la conversione del fibrinogeno in fibrina da parte della trombina

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il fattore Xa e la via comune

● l’altro punto critico nella cascata coagulativa è l’azione del fattore Xa sulla protrombina

● queste sequenze finali prendono il nome di via comune, in quanto sono le stesse indipendentemente da come la cascata sia stata attivata

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Il FXa e il FIIa rappresentano i punti strategici di attacco degli anticoagulanti

attivazione della coagulazione dalla via estrinseca

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iniziazione propagazioneamplificazione

perché ancora via intrinseca ed estrinseca?● carenze nei fattori della

via intrinseca causano allungamento dell’aPTT

● carenze nella via estrinseca causano allungamento del PT

● carenze nella via comune allungano entrambi

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perché sopravvivono i concetti di via intrinseca ed estrinseca

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la coagulazione avviene sulla superficie delle piastrine

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controllo della coagulazione

● una volta attivata, la coagulazione deve rimanere confinata nella sede della lesione, attraverso:

- limitazione dei fattori attivanti sulle superfici dei fosfolipidi

- inibizione della trombina da parte della antitrombina

- inibizione dei fattori Va e VIIIa da parte della proteina C e della proteina S

- attivazione della fibrinolisi

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streptochinasiurochinasir-tPAtenectplase

trombosi ed embolia

● trombosi: formazione di un coagulo patologico per insorgenza e propagazione

- venosa (superficiale e profonda; viscerale)- arteriosa- microangiopatica- intracardiaca- intravascolare disseminata● embolia: distacco di un un trombo dalla

sede di formazione e dislocazione in un altro distretto circolatorio

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Virchow, R. (1856). "Thrombose und Embolie. Gefässentzündung und septische Infektion". Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medicin (in German). Frankfurt am Main: Von Meidinger & Sohn. pp. 219–732

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un modello patogenetico attuale per la trombosi venosa

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embolia polmonare in glioblastoma multiforme (osservazione personale)

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aorta

arteria polmonare

embolo

stesso caso precedente - ricostruzioni 3D 39

“snake” pulmonary embolism (osservazione personale)

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trombosi acuta dell’arteria poplitea (Mark A. Creager, M.D., John A. Kaufman,

M.D., and Michael S. Conte, M.D. N Engl J Med 2012; 366:2198-2206)

Angio-TC: arteriopatia obliterante del circolo periferico (AOCP - osservazione personale) 44

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embolia periferica da stroke paradosso (osservazione personale)

TC encefalo: stroke silviano dx (osservazione personale)

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