della funzione renale è evidenziata dalla notevole entità...

I Reni nell’Uomo

L’importanza della funzione renale è evidenziata dalla notevole entità del

– flusso ematico renale (circa 1.25 litri/min), il 25% della gittata cardiaca a riposo

– consumo metabolico di O2 (circa 20 ml/min), l’8% del consumo corporeo complessivo a riposo.

Ciò sorprende anche considerando l’esigua massa del tessuto renale (circa 300 g).

Omeostatiche

– Regolazione dell’osmolarità del liquido extracellulare (attraverso variazioni nel volume del solvente,

l’acqua).

– Regolazione del volume del liquido extracellulare (attraverso variazioni nella quantità totale dei soluti,

principalmente il Na+).

– Regolazione della composizione ionica del liquido extracellulare (gli ioni regolati includono Na+, K+, Cl-,

Ca2+, Mg2+, SO42-, HPO4

2-).

– Regolazione dell’acidità del liquido extracellulare, cioè della concentrazione di H+ (può essere ricondotta

anch’essa al punto precedente).

Per ogni sostanza, in media nel tempo, l’escrezione urinaria ne bilancia a zero gli ingressi e le uscite dal corpo (quantità

totale costante), mantenendone la concentrazione a valori fisiologici.

Funzioni renali

Omeostatiche


l’acqua).




Ca2+, Mg2+, SO42-, HPO4

2-).





Depurative

– Escrezione dei prodotti di scarto del metabolismo, come urea (dalle proteine), acido urico (dagli acidi

nucleici), creatinina (dalla fosfocreatina muscolare), derivati dell’emoglobina (danno il colore alle urine),

metaboliti degli ormoni, ecc.

– Escrezione delle sostanze estranee come tossine vegetali ed animali, farmaci, additivi alimentari, ecc.

Funzioni renali

Omeostatiche


l’acqua).




Ca2+, Mg2+, SO42-, HPO4

2-).





Depurative

– Escrezione dei prodotti di scarto del metabolismo, come urea (dalle proteine), acido urico (dagli acidi

nucleici), creatinina (dalla fosfocreatina muscolare), derivati dell’emoglobina (danno il colore alle urine),

metaboliti degli ormoni, ecc.

– Escrezione delle sostanze estranee come tossine vegetali ed animali, farmaci, additivi alimentari, ecc.

Endocrine

– Secrezione dell’ormone Renina, componente di un circuito di regolazione della pressione circolatoria e

del volume del liquido extracellulare.

– Secrezione dell’ormone Eritropoietina (EPO), componente di un circuito di regolazione dell’ematocrito.

– Secrezione dell’ormone 1,25-diidroxivitamina D3, componente di un circuito di regolazione della

concentrazione del Ca2+ extracellulare.

Funzioni renali

Anatomia renale

Calice

Piramide

Colonna Papilla

Lobo Lobulo

Due nefroni: corticale e juxtamedullare

Pelvi

Uretere

Zona Midollare

Zona Corticale

Capsula

il Nefrone è

– l’unità funzionale del rene

– circa 1 milione lavorano in parallelo

– disposti radialmente dalla corticale

alla midollare

– producono urina che defluisce dai

dotti papillari nei calici, e da qui nella

pelvi renale, l’uretere ed infine la

vescica urinaria

Morfologia del nefrone (semplificata)

Componente Tubulare:

Capsula di Bowman

Tubulo Prossimale

Ansa di Henle

Tubulo Distale

Dotto Collettore

Componente Vascolare:

Arteriola Afferente

Capillari Glomerulari

Arteriola Efferente

Capillari Peritubulari

Vasa recta

Filtrazione

Riassorbimento

e Secrezione

Filtrazione

Riassorbimento

e Secrezione

Relazione fra nefroni e stratificazione lobare

1. Corpuscolo renale (Capsula di Bowman + Glomerulo)

Tubulo Prossimale

2. Tubulo contorto prossimale

3. Tratto retto prossimale

Ansa di Henle

4. Tratto discendente sottile

5. Tratto ascendente sottile

6. Tratto ascendente spesso

7. Macula densa

Tubulo Distale

8. Tubulo contorto distale

Dotto Collettore

9. e 10. Tratto corticale

11. Tratto midollare esterno

12. Tratto midollare interno e dotto papillare

Ai due estremi della distribuzione abbiamo (vedi figura):

Nefroni juxta-midollari (corpuscolo nei pressi della giunzione

cortico-midollare, ansa di Henle scende in profondità fino alla

papilla)

Nefroni corticali superficiali (corpuscolo entro 1 mm dalla

capsula renale, ansa di Henle non penetra la midollare

interna).

In mezzo si situano, con caratteristiche intermedie, i Nefroni

medio-corticali.

–La corticale contiene i corpuscoli renali mentre la midollare ne

è priva

–La midollare interna non contiene tratti ascendenti spessi

dell’ansa di Henle ma solo tratti sottili

Vascolarizzazione ai nefroni

Arteria renale

Arterie interlobari

Arterie arcuate

Arterie interlobulari

Arteriole afferenti

Capillari Glomerulari

Arteriole Efferenti

Capillari Peritubulari e Vasa recta

Vene interlobulari

Vene arcuate

Vene interlobari

Vena renale

Nota. Pressioni idrostatiche elevate nei

capillari glomerulari favoriscono la filtrazione

verso lo spazio di Bowman, mentre quelle più

basse nei capillari peritubulari e vasa recta

(che sono a valle del doppio sistema

arteriolare) favoriscono il riassorbimento

dall’interstizio.

Filtrazione Glomerulare, Secrezione Tubulare, Riassorbimento Tubulare

Per ogni soluto (ma ciò vale anche per l’acqua) l’escrezione urinaria è pari alla somma di questi processi.

Le tre operazioni svolte dal rene

Filtrazione, riassorbimento e secrezione

Esempi di tre sostanze X, Y, Z dal basso peso molecolare, che quindi filtrano al glomerulo:

Sostanza X: Filtra e viene poi riassorbita in misura incompleta (es. acqua, ioni inorganici, urea). FE <<1.

Sostanza Y: Filtra e viene poi completamente riassorbita (es. glucosio, amminoacidi, polipeptidi). FE=0.

Sostanza Z: Filtra e viene secreta più o meno completamente (piccole molecole organiche di origine esogena o cataboliti,

tossine, farmaci). FE da 0,2 a 1.

Non filtrano e non sono secrete

–la componente cellulare del sangue

–le proteine plasmatiche medio-grandi e le molecole a loro legate (es. ormoni idrofobici e parte degli ioni calcio)

In condizioni fisiologiche quindi queste non compaiono nelle urine (FE=0).

Definizione. La frazione di estrazione (FE) renale di una sostanza è il rapporto fra il flusso di

questa sostanza che è escreto nelle urine ed il flusso che giunge ai reni per via ematica.

il Corpuscolo renale (sezione)

Vascolarizzazione

Arteriola afferente (ArtAff)

Capillari glomerulari: disposti in parallelo

Arteriola efferente (ArtEff)

Barriera di filtrazione

Endotelio capillare (En): fenestrato

Membrana basale glomerulare (MBg): porosa

Podociti (Po): epitelio interdigitato

Mesangio glomerulare (M): cellule di supporto

con funzione fagocitica e contrattile

Apparato Juxtaglomerulare

Cellule granulari (CellGr): producono renina

Cellule mesangiali extraglomerulari (Meg)

Cellule della macula densa (MD): epitelio

specializzato nella misura del flusso luminale

Afferenze nervose

Dal simpatico: fibre noradrenergiche, innervano

le arteriole e l’apparato juxtaglomerulare

(FibNor)

la Barriera di filtrazione: struttura

Le sostanze per filtrare devono passare attraverso:

1. Endotelio capillare fenestrato

2. Membrana basale porosa

3. Epitelio specializzato, i podociti, i cui pedicelli sono interdigitati e

diaframmati

Tutte e tre partecipano alla selettività molecolare della barriera.

I podociti garantiscono inoltre l’integrità meccanica della barriera

che è sottoposta ad una notevole pressione transparietale.

– L’acqua filtra per circa il 20% circa del Flusso Plasmatico Renale (FPR).

– Tutte le molecole solute più piccole di 20 Å filtrano liberamente, cioè come l’acqua.

– Tutte le molecole solute più grandi di 30–40 Å non filtrano.

la Barriera di filtrazione: selettività dimensionale

la Barriera di filtrazione: selettività elettrica

Esperimenti con polisaccaridi esogeni di diversa dimensione e carica (i destrani), hanno evidenziato che la carica elettrica

netta delle molecole grandi influisce notevolmente sulla loro filtrabilità: le cariche negative sono frenate, mentre quelle

positive attratte.

Questo dipende da cariche negative fisse espresse sulla barriera di filtrazione che frenano il passaggio delle proteine

plasmatiche, che a pH fisiologico (7.4) hanno appunto carica negativa.

Patologie in cui queste cariche fisse sono compromesse si associano alla comparsa della proteinuria.

Favorevoli

PCG – Pressione idrostatica nei capillari glomerulari

Contrarie

PSB – Pressione idrostatica nello spazio di Bowman

πCG – Pressione osmotica (oncotica o colloidale) dovuta alla concentrazione crescente delle sostanze non

filtrate, nei capillari glomerulari

Pressione netta di filtrazione

PNF = PCG – PSB – πCG (la PNF media lungo i capillari è di circa 17 mmHg)

Fattori che determinano la filtrazione glomerulare

Il flusso di liquido filtrato da tutti i glomeruli di entrambe i reni, detta Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG),

è proporzionale alla pressione netta di filtrazione:

VFG = kfPNF = kf(PCG – PSB – πCG)

dove kf è il coefficiente di filtrazione, che misura la conduttanza idraulica complessiva delle barriere di

filtrazione di tutti i nefroni.

La VFG è di circa 125 ml/min (180 litri/giorno) e rappresenta in media il 20% del flusso plasmatico renale

(FPR). Il rapporto fra VFG ed FPR è detta frazione di filtrazione.

Il valore elevato della VFG è dovuto a:

–elevata pressione idrostatica nei capillari glomerulari (più alta di quella tipica dei capillari di altri tessuti)

–elevata permeabilità idraulica della barriera di filtrazione glomerulare (enormemente maggiore di quella

tipica dei capillari di altri tessuti)

–elevata superficie di filtrazione

La VFG è influenzata sia in condizioni fisiologiche che patologiche da variazioni di ciascuna delle variabili

presenti nell’equazione di sopra.

Fattori che determinano la filtrazione glomerulare

Vogliamo individuare un parametro numerico che indichi l’efficienza escretiva dei reni nei confronti di una

generica sostanza X presente nel plasma.

Potremmo utilizzare la quantità di X escreta nelle urine per unità di tempo

Questa però non tiene conto della concentrazione di X nel plasma, quindi utilizziamo:

Quantità di X escreta per unità di tempo = [X]urine• Flusso Urinario

[X]plasma [X]plasma

Questo parametro, detto Clearance della sostanza X, è di facile misurazione e si interpreta intuitivamente

come: il volume di plasma completamente liberato da X per unità di tempo

Questo volume liberato è da vedersi solo come una astrazione utile alla comprensione del significato di clearance: è un volume

virtuale. Esso è in realta mescolato con il volume di plasma non liberato da X, quindi la concentrazione plasmatica di X

diminuisce nel passaggio attraverso i reni. Esso diventa un volume reale solo per le sostanze filtrate e completamente secrete

(vedi es. del PAI più avanti).

La clearance di alcune sostanze ci permette di stimare sia la VFG che il FPR: Loro variazioni significative

possono essere sintomo di malattie renali.

La Clearance Renale

Polisaccaride esogeno

Viene infuso endovena mantenendo costante la sua concentrazione plasmatica

–E’ liberamente filtrabile

–Non è riassorbita, ne secreta

Il suo valore fisiologico è di 125 ml/min (180 L/giorno)

Clearance Inulina =

[IN]plasma [IN]plasma

= Qescr per unità di t. = Qfiltr per unità di t. = [IN]plasma• VFG = VFG

[IN]plasma

La clearance dell’INULINA stima la VFG in laboratorio

Metodo più rapido: Si misura solo la concentrazione plasmatica di creatinina

Nella pratica clinica si utilizza la clearance della creatinina

Benchè meno accurata è più pratica dell’inulina: è una molecola endogena presente nel plasma e

mantiene una concentrazione plasmatica abbastanza costante


–E’ debolmente secreta nel tubulo prossimale

Sovrastima quindi la VFG del 10–20% (l’errore introdotto dalla secrezione tubulare può essere grande

se la VFG è molto bassa)

La clearance della CREATININA stima la VFG in clinica

Metodo più preciso: Si misura il flusso urinario durante le 24h e le concentrazioni plasmatica ed urinaria

di creatinina

In ogni dato paziente la sua produzione è costante

(dipende dalla massa muscolare complessiva).

Quindi la sua concentrazione plasmatica è

inversamente proporziale alla VFG.

Utile a individuare la comparsa (valore

significativamente sopra la norma) o seguire il decorso

di una patologia renale in un singolo paziente

(variazioni nel tempo)

Piccolo anione organico esogeno

Viene infuso endovena mantenendo costante la sua concentrazione plasmatica


–A basse concentrazioni è completamente secreto nel tubulo prossimale

Il suo valore fisiologico è di 625 ml/min

Clearance PAI =

[PAI]plasma [PAI]plasma

= Qescr per unità di t. = Qai reni per unità di t. = [PAI]plasma• FPR = FPR

[PAI]plasma

La clearance dell’ACIDO PARA-AMMINOIPPURICO (PAI) stima il FPR

Nel rene isolato VFG ed FPR sono soggette a rapida autoregolazione

Nel rene isolato (denervato e perfuso) si osserva una relativa costanza di FPR e VFG in un ampio

ambito di pressione arteriosa media (PA fra 80 e 180mmHg).

Ci aspettavamo invece che variazioni di PA si ripercuotessero sulla PCG e quindi sulla PNF con

effetti amplificati sulla filtrazione (la PNF è piccola rispetto alla PCG).

Deve esistere un sistema di autoregolazione intrarenale che agisce sulle resistenze arteriolari

afferenti per mantenere costante la PCG.

In vivo si ritiene che l’autoregolazione agisca nel breve periodo. Vedremo che in seguito a variazioni

di lungo periodo della pressione arteriosa (dovute ad esempio a variazione del volume del LEC) i

reni rispondono agendo anche sulla VFG.

L’autoregolazione deve agire a livello dell’arteriola afferente

In assenza di autoregolazione un aumento

della pressione arteriosa porterebbe ad un

aumento di FPR e PCG.

Quindi l’autoregolazione deve agire in modo

da far diminuire entrambe i parametri.

Vasocostrizione dell’arteriola afferente.

Il ruolo della vasocostrizione arteriolare

Un calo del volume del LEC porta a vasocostrizione di

entrambe le arteriole afferenti ed efferenti tramite:

–rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose del

simpatico (legame a recettori alfa-adrenergici)

–azione vasocostrittrice dell’angiotensina II

>>> Mentre il flusso ematico renale (ed il FPR)

diminuisce molto, la PCG varia poco

>>> La pressione oncotica nei capillari glomerulari πCG

aumenta più velocemente che di norma

>>> La pressione netta di filtrazione PNF lungo i capillari

glomerulari diminuisce più rapidamente che di norma

Quindi:

1. Diminuisce un pò la VFG.

2. Aumenta la pressione oncotica e diminuisce la

pressione idrostatica a valle del glomerulo (capillari

peritubulari e vasa recta)

>>> Aumenta la pressione netta di riassorbimento PNR

nei tubuli a valle della capsula di Bowman (vedi slide

molto precedente).

Meccanismi di autoregolazione: miogenico

Comune ad arterie ed arteriole sistemiche, un aumento di pressione interna induce:

>>> Distensione meccanica del vaso e dei miociti che lo avvolgono

>>> Attivazione di canali ionici sensibili allo stiramento

>>> Depolarizzazione del miocita ed ingresso di ioni calcio

>>> Attivazione dei meccanismi contrattili

Meccanismi di autoregolazione: feedback tubulo-glomerulare

Si basa sulla misura del flusso tubulare alla macula

densa. Un aumento della pressione arteriosa porta a:

>>> Aumento della PCG

>>> Aumento della VFG e del carico filtrato di Na+ e Cl-

>>> Aumento della concentrazione di Na+ e Cl- alla

macula densa (il tratto ascendente spesso dell’ansa di

Henle riassorbe Na+, Cl- e K+ ma non acqua)

>>> Trasporto e accumulo di questi ioni nelle cellule

della macula densa, con rigonfiamento osmotico

>>>Depolarizzazione e rilascio di trasmettitori paracrini

ATP e adenosina

>>>Diffusione e legame a recettori purinergici espressi

da cellule granulari e del mesangio glomerulare

>>> Aumento del tono contrattile dell’arteriola afferente

(diminuisce la PCG) e del mesangio (riduzione del

coefficiente di filtrazione kf)

Meccanismi di autoregolazione: feedback tubulo-glomerulare

Si basa sulla misura del flusso tubulare alla macula

densa. Un aumento della pressione arteriosa porta a:

>>> Aumento della PCG

>>> Aumento della VFG e del carico filtrato di Na+ e Cl-

>>> Aumento della concentrazione di Na+ e Cl- alla

macula densa (il tratto ascendente spesso dell’ansa di

Henle riassorbe Na+, Cl- e K+ ma non acqua)

>>> Trasporto e accumulo di questi ioni nelle cellule

della macula densa, con rigonfiamento osmotico (figura)

>>>Depolarizzazione e rilascio di trasmettitori paracrini

ATP e adenosina

>>>Diffusione e legame a recettori purinergici espressi

da cellule granulari e del mesangio glomerulare

>>> Aumento del tono contrattile dell’arteriola afferente

(diminuisce la PCG) e del mesangio (riduzione del

coefficiente di filtrazione kf)

Sostanza Carico filtrato/gg Quantità escreta tipica/gg % Riassorbita

Acqua 180 litri 1.8 litri 99.0

Na+ 630 grammi 3.2 grammi 99.5

Glucosio 180 grammi 0 grammi 100

Urea 56 grammi 28 grammi 50

Esempio dell’acqua e alcune sostanze liberamente filtrabili, per un individuo medio in condizioni di dieta

normale.

Il carico filtrato di queste sostanze è molto maggiore del contenuto corporeo!

Importanza ed entità del riassorbimento tubulare

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