Università degli Studi di Perugia FACOLTÀ DI FARMACIA

- CORSO DI IGIENE E SANITA’ PUBBLICA-

EPIDEMIOLOGIA SPERIMENTALE

Prof. Silvano Monarca

Epidemiologia sperimentale Nell’epidemiologia sperimentale l’investigatore manipola le condizioni dello

studio per rispondere ad un quesito specifico: Es. la vaccinazione è stata efficace?

Il farmaco A è efficace?

Si tratta di studi assimilabili a quelli di coorte gli individui sono suddivisi in due (o più gruppi) sulla base della loro esposizione(farmaco, intervento chirurgico o preventivo) stabilita dal ricercatore che NON osserva quanto accade nella popolazione, MA “CREA LE ESPOSIZIONI”

■ paragonare l’efficacia di 2 o più trattamenti terapeutici (trial clinici) ■ valutare l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di

rischio su un gruppo di persone (trial preventivi sul campo) ■ valutare l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di

rischio su una popolazione (trial preventivi su popolazione)

Possono essere utilizzati per:

Studi sperimentali nel passato

• Ignaz Semmelweis (1818-1865) descrisse l’associazione tra febbre puerperale e mani sporche dei medici 32 anni prima della scoperta dei microrganismi responsabili.

• James Lind (1716-1794) fece un esperimento che dimostrò che lo scorbuto poteva essere trattato e prevenuto con agrumi: la vitamina C fu scoperta solo 175 anni più tardi. Utilizzò dodici marinai come cavie; li divise in sei coppie e dette a tutti la stessa dieta ma con integratori diversi. Guarirono soltanto i due marinai che ogni giorno mangiavano due arance e un limone.

• Joseph Goldberger (1874-1927) scoprì che la pellagra (diarrea, demenza e dermatite) non era infettiva ed era una malattia da carenze nutrizionali (vitamine del gruppo B, in particolare niacina (vitamina PP), o di triptofano, amminoacido necessario per la sua sintesi),frequente tra le popolazioni che facevano quasi esclusivo uso della polenta. Poteva essere prevenuta mangiando prodotti freschi: latte, verdure, cereali. La niacina fu scoperta 10 anni dopo.

La pellagra

Studi sperimentali

Trial preventivi Trial clinici

Studi sperimentali

Comunitari Sul campo

RISULTATI

Riduzione dell’incidenza

Guarigione Riduzione dei sintomi

Riduzione della letalità

Il progresso della scienza è fondato sulla ricerca che non può prescindere dalla sperimentazione scientifica sull'animale e sull'uomo, nei limiti dei principi generali e specifici dell'ordinamento giuridico

Codice di deontologia medica, 1995

PRINCIPI INDEROGABILI

1) Inviolabilità integrità psico-fisica

2) Consenso informato dell'interessato

3) Diritto di ritirarsi

Sperimentazioni cliniche controllate

Utilizzate per valutare nuovi interventi terapeutici; i soggetti “eleggibili”

vengono allocati random in due o più gruppi nei quali vengono valutati gli esiti

(es. guarigione, sopravvivenza, complicanze)

PRINCIPI INDEROGABILI

1) Inviolabilità integrità psico-fisica

2) Consenso informato dell'interessato

3) Diritto di ritirarsi

Esempio di studio clinico randomizzato: Randomized controlled trials (RCT)

POPOLAZIONE

CAMPIONE volontari

(consenso informato)

Randomizzazione

Esito Esito

Intervento Placebo

Studi controllati randomizzati

• Disegno prospettico (coorte, longitudinale)

• Servono a valutare l’efficacia di un intervento sanitario (trattamento)

• Si valuta l’eventuale differenza negli esiti tra coloro che hanno ricevuto l’intervento e coloro che non lo hanno ricevuto

• Il ricercatore è uno sperimentatore: interviene nell’assegnare il trattamento

Studi sperimentali

Dal punto di vista metodologico è lo studio epidemiologico più corretto

Vantaggi

Applicazioni limitate all’uomo per problemi etici Impossibilità di esporre l’uomo a fattori di rischio

Svantaggi

Perdite al follow-up Rifiuto alla partecipazione

Bias

Studi sperimentali

• Popolazione in studio rappresentativa di quella parte della popolazione generale che trarrebbe maggiore beneficio dal trattamento • Considerare i potenziali rifiuti nella partecipazione • Considerare la popolazione che ha potenziali controindicazioni al trattamento

Criteri per la selezione del campione

Studi sperimentali

•La randomizzazione dell’esposizione è il metodo di eccellenza •La prevenzione del confondimento in questi studi è essenziale •L’assegnazione dei gruppi avviene a cieco o doppio cieco •Le popolazioni in studio dovrebbero essere assolutamente uguali tra loro tranne che per il trattamento

Criteri per l’allocazione dell’esposizione

•Effettuata anche ad una fase intermedia •In caso di evidente beneficio del trattamento il trial va interrotto •In caso di risultati non chiari il trial va continuato fino a raggiungimento di solide evidenze •Condurre analisi “per protocollo” •Condurre analisi “intention to treat”

Analisi dei dati

Studi sperimentali

•Definire e risolvere gli eventuali problemi etici •I trattamenti dannosi non dovrebbero mai essere utilizzati •Debbono essere chiaramente illustrati tutti i dettagli dello studio •I pazienti non devono avere alcuna preclusione a trattamenti medici alternativi •I pazienti possono uscire dal trial in qualsiasi momento •I pazienti devono essere informati sui risultati dello studio

Consenso informato

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci

Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

Eticità della sperimentazione

Consenso informato dei partecipanti

Albert Neisser (1855-1916)

Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800

Gli esperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti

29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli

affari sociali, educazione e medicina della Prussia

che vieta la sperimentazione senza consenso

Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblica

The confessions of a physician dove ricostruisce le

pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della

ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti

In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si

interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e

giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

Le tragedie della sperimentazione non etica

La sperimentazione umana nei

lager nazisti e giapponesi

Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932,

condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che

non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia

Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di

armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (prigionieri comuni o militari)

Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli

studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile

rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito

Dr. Joseph Mengele (1911-?)

Studi clinici (Clinical Trials)

• Lind 1753: primo ‘studio clinico controllato’ “Trial” contro lo scorbuto* nei marinai un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo

scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri.

» 1/4 sidro » acqua di mare » 2 cucchiai aceto » 25 gocce elisir vetriolo » 2 arance + 1 limoni

• 1948: primo studio clinico controllato randomizzato

(RCT) • 1950: primo studio clinico con placebo • 1969: FDA richiede verifica tramite RCT

*si manifesta con emorragie gengivali e sottoungueali, apatia, irritabilità, perdita di peso, dolori muscolari e articolari: le vecchie ferite cedono e le nuove stentano a guarire.

Approvazione dei farmaci

• Il processo di approvazione nei paesi industrializzati è costituito dalle seguenti fasi:

• a. Fase di sperimentazione animale

• b. Tre fasi di sperimentazione sull’uomo

• c. Fase di post commercializzazione (farmacovigilanza)

Lo sviluppo di un farmaco

Scoperta e selezione

delle molecole

Studi su animali

Richiesta autorizzazione

alla sperimentazione

FASE I

(soggetti sani, ~20-80)

FASE II

(pazienti, ~100-200)

FASE III

(pazienti, ~1000-3000)

Richiesta di

commercializzazione

Valutazione delle autorità

sanitarie (EMEA)

Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

Il controllo

Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso

trattamento

Gruppo A (farmaco X)

Gruppo B (farmaco Y o placebo)

Trattamento

Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti

Gruppo A (farmaco X)

Gruppo B (farmaco Y o placebo)

I fase trattamento II fase trattamento

Randomizzazione (random = a caso)

Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei

trial clinici

I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione

stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a

quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di

sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di

sequenze numeriche casuali)

La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere

imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo

Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente)

gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es.

età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)

L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla

numerosità del campione

La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi

• Ripartisce casualmente fra i gruppi i fattori

prognostici (noti e ignoti)

• Elimina gli errori sistematici nell’assegnazione dei

trattamenti ai malati (consapevoli e inconsapevoli)

• Garantisce la validità dei test statistici

• Facilità il riconoscimento di effetti di entità

moderata

• I risultati sono più credibili

• E’ il modo più eticamente accettabile di assegnare

i malati ai trattamenti confrontati

Perché la randomizzazione

Fase I

• I trial di fase I vengono avviati dopo la conclusione della ricerca pre-clinica: il loro obiettivo è testare la sicurezza dei farmaci sull’uomo. Si tratta di studi non controllati, condotti su poche decine di volontari sani o di pazienti in fase terminale e/o senza altre alternative terapeutiche (AIDS, oncologia, malattie rare). Il farmaco viene somministrato a dosaggi crescenti per verificare l’eventuale comparsa di effetti collaterali.

Trial di fase II

• Documentata la “verosimile” sicurezza della nuova molecola, vengono avviati i trial di fase II con l’obiettivo primario di valutare la potenziale efficacia del nuovo farmaco studiando differenti dosaggi e frequenze di somministrazione. Ovviamente, durante questa fase possono anche essere identificati effetti avversi non rilevati nella fase I. In coerenza con i loro obiettivi primari, i trial di fase II dovrebbero sempre essere non controllati, ma negli ultimi anni - per l’incalzante necessità di anticipare l’immissione in mercato di nuovi farmaci - un numero sempre maggiore di studi di fase II sono controllati vs placebo (fase IIB).

Trial di fase III

• I trial di fase III corrispondono ai trial controllati e randomizzati (RCT), evidenze scientifiche che permettono, nella maggior parte dei casi, di ottenere la registrazione del farmaco e la conseguente immissione sul mercato. Gli studi di fase III, per ragioni etiche, dovrebbero sempre confrontare il nuovo farmaco con il miglior trattamento disponibile in quel determinato momento. L’attitudine prevalente del trial di fase III (efficacy vs effectiveness) dipende dai criteri sopra elencati.

Fasi dei trial clinici: un continuum che si sovrappone

Safety

Feasibility Efficacy Effectiveness

I

II

III

IV

Safety

Effectiveness: il farmaco funziona in situazioni reali?

efficacia nel contesto reale

Efficacy: il farmaco funziona in situazioni strettamente controllate? efficacia nel contesto

sperimentale

Efficacy e Effectiveness

• efficacy, è l’efficacia di un intervento nella fase sperimentale:Efficacy è dunque l’efficacia di un intervento sanitario che raggiunge un certo obiettivo o produce l’effetto che si desidera in condizioni sperimentali;

• effectiveness o efficacia dello stesso intervento nella medicina effettiva, in condizioni di reale pratica assistenziale, al di fuori del contesto sperimentale.

Trial di fase IV

• I trial di fase IV possono essere condotti solo dopo l’immissione in commercio del nuovo farmaco. Attenzione a non far coincidere la fase IV della ricerca farmacologica (costituita prevalentemente da studi osservazionali post-marketing con l’obiettivo di valutare la sicurezza dei farmaci a seguito del loro uso su larga scala) con i trial di fase IV, per definizione studi sperimentali eseguiti sempre dopo la commercializzazione del farmaco con l’obiettivo di valutare l’effectiveness di trattamenti di dimostrata efficacy negli studi di fase III.

Trial di superiorità, di equivalenza, di non-inferiorità

• L’obiettivo dei trial di superiorità è dimostrare che il trattamento sperimentale è più efficace rispetto a quello standard (o al placebo). Infatti, un trial di superiorità risulta statisticamente significativo quando viene rifiutata l’ipotesi nulla, secondo la quale i due interventi sanitari confrontati sono di pari efficacia.

• I trial di equivalenza hanno l’obiettivo di dimostrare che il trattamento sperimentale è equivalente a quello standard. Questi studi non permettono di dimostrare l’equivalenza assoluta dei trattamenti a confronto, ma solo l’assenza di differenze all’interno di un intervallo definito (margine di equivalenza) che, oltre a essere molto piccolo - dovrebbe identificare una differenza clinicamente irrilevante. I trial di equivalenza sono poco diffusi perchè richiedono, comunque, l’arruolamento di un numero molto elevato di partecipanti, senza offrire grandi vantaggi organizzativo-economici rispetto ai trial di superiorità.

• Molto più diffusi sono, invece, i trial di non-inferiorità, il cui obiettivo è dimostrare che il trattamento sperimentale non è inferiore rispetto al controllo, accettando che possa anche essere meno efficace di un valore predefinito (margine di non-inferiorità) che identifica una differenza non rilevante dal punto di vista clinico. Senza entrare nel merito della non eticità di questi trial, nè delle loro criticità metodologiche, questa tipologia di studi si è progressivamente diffusa in un particolare momento storico della ricerca clinica (in particolare farmacologica) dove, se è molto difficile e costoso dimostrare la superiorità di una nuova terapia rispetto a quella standard, le evidenze di non-inferiorità assicurano comunque al prodotto l’immissione nel mercato.

Sperimentare gli anticancro a partire dalla fase zero

• Le fasi di sperimentazione delle terapie sono precedute da test

preclinici. Ma i ricercatori del National Cancer Institute ipotizzano, oltre alle fasi I, II e III, una fase 0 per verificare velocemente se un farmaco è sicuro e merita di essere sperimentato in un gruppo più grande di pazienti, evitando lunghe indagini su modello animale. Il primo tentativo di fase zero è stato effettuato in uno studio che ha coinvolto una molecola antitumorale, ABT-888, pensata per amplificare l'effetto dei prodotti chemioterapici contro alcuni tumori in fase avanzata. Con la nuova fase zero si tenterà di capire in poco tempo se i pazienti possono tollerare il farmaco e se esso è efficace nelle indicazioni per cui è stato elaborato. "C'è la necessità di rivedere tutto il paradigma di sviluppo dei farmaci anticancro grazie a questa nuova fase, le aziende non dovranno più collezionare montagne di dati preclinici sul farmaco, che viene somministrato a poche persone, in basse dosi e per poco tempo, e poi inviato direttamente alla prima fase tradizionale dei trial". (Aprile 2009)

EMA: Velocizzare lo sviluppo di trattamenti e vaccini per l'Ebola

• L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA)

incoraggia le aziende che stanno sviluppando trattamenti o vaccini contro l'Ebola a fare richiesta per ottenere la qualifica di un farmaco orfano. I farmaci a cui viene riconosciuto lo status di orfani hanno infatti accesso a una serie di incentivi che favoriscono lo sviluppo e agevolano l'immissione in commercio. (ott 2014)

Fino agli anni 30 Trials non controllati

Anni 30-50 Trials controllati non randomizzati

Anni 50-80 Trials controllati randomizzati (RCT)

Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche Evidence Based Medicine

L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche

Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci

Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)

Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

Cecità

Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

Aspetti particolari delle sperimentazioni

• Gestione degli studi in “cieco”

– Singolo cieco

– Doppio cieco

– Triplo cieco

• Trattamenti con placebo

• Randomizzazione

Effetto placebo

Sull'effetto placebo sono state formulate molte teorie e sono stati condotti molti studi. Una ricerca dell'Università del Michigan, eseguita su un campione di soggetti sani, e pubblicata sulla rivista scientifica «Neuron», ha chiarito

che la risposta al placebo dipende da una particolare area della nostra materia grigia – il cosiddetto nucleus

accumbens, preposto alla ricezione del piacere – che si attiva quando ci si aspetta qualcosa di positivo. In pratica, basta pensare che una data medicina allevierà il dolore ed ecco che il cervello rilascia le endorfine e si verifica una riduzione del malessere percepito.

18 luglio 2007

La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico

Qualità della vita

La qualità della vita come obiettivo dei trial

Medicina basata sull’evidenza

• Si centra su un principio apparentemente banale e semplice

• Un intervento sanitario deve essere attentamente valutato per la sua capacità di produrre un beneficio di salute

• Gli studi sperimentali potrebbero dare tale garanzia

• Cochrane collaboration archivia tutti gli interventi sanitari che danno prova di evidenza scientifica (Cochrane library)

Evidence based medicine (EBM) • Rappresenta la fine di un lungo percorso valutativo per la

valutazione degli interventi terapeutici basati sulle evidenze

• Evidence based Health Care (EBHC) valutazione dell’assitenza sanitaria basata sulle evidenze

• Evidence based Prevention (EBP)

• Evidence based Preventive Medicine (EBPM) valutazione della medicina preventiva basata sulle evidenze

• Evidence based Laboratory Medicine (EBLM)

• Evidence based Complementary Medicine (EBCM)

• Attuale perché correlabile con i livelli essenziali di assistenza (LEA): prestazioni con requisiti di efficacia, efficienza ed appropriatezza incluse in quelle a carico del SSN

Evidence Based Medicine

La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati

Livello Tipo di studi

1 Megatrial

2 Meta-analisi

3 Trial Clinici Randomizzati

4 Studi di coorte controllati

5 Studi caso-controllo

6 Serie di casi

7 Opinioni di esperti senza riferimenti ad un

tipo di studio sopracitato

Megatrials

• Sempre più frequenti

• Dimensione del campione > 1.000 - > 10.000

• Multicentrici (>100 - > 1.000)

• Criteri di inclusione larghi

• Disegno semplice, registrati solo dati essenziali

• End points non equivocabili (es: mortalità)

• Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze

di efficacia minime fra i trattamenti a confronto.

Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

PIRAMIDE DELLE EVIDENZE

Ricerca in vitro

Ricerca su animali

Idee, Editoriali, Opinioni di esperti

Case-Report

Serie di Casi

Studi caso-controllo

Studi di coorte

RCDBS

SR e MA

Revisioni sistematiche /

meta-analisi (studi di studi)

Studi Controllati Random.

in Doppio Cieco

APPROCCIO

OSSERVAZIONALE

APPROCCIO

SPERIMENTALE

METANALISI • DEFINIZIONE La metanalisi è una tecnica clinico-statistica che permette di

analizzare una serie di studi condotti sullo stesso argomento, consentendo una sintesi quantitativa dei risultati. UTILITA’ La metanalisi risulta utile quando: - i risultati dei singoli studi sono discordanti - studi effettuati su pochi pazienti e ritenuti scarsamente affidabili (potenza ridotta) VANTAGGI Di conseguenza la metanalisi ha i seguenti vantaggi: - quadro riassuntivo di quell’argomento - dimensione campione più grossa e maggiore potenza - possibilità di effettuare analisi di sottogruppi SVANTAGGI Per contro la metanalisi presenta i seguenti problemi: - publication bias - selection bias - eterogeneità degli studi

Le raccomandazioni sono divise per livelli di evidenza

I = studi randomizzati e controllati di grosse dimensioni, con differenze statisticamente molto significative – buone metanalisi

IIa = altri studi controllati randomizzati

IIb = studi sperimentali controllati non randomizzati

IIIa = studi osservazionali longitudinali e caso-controllo

IIIb = studi osservazionali di associazione

IV = studi di casistica senza controlli

V = parere di esperti

Trials con risultati falsamente negativi per ridotta potenza

• Esempio di trials su terapia fibrinolitica nell’IMA fino

al 1986 solo 4 trials su 24 avevano evidenziato un effetto positivo mentre era evidente il rischio emorragico

• una metanalisi del 1985 ha evidenziato l’efficacia del trattamento, confermata poi dai mega-trials (GISSI-1, ISIS-2)

• ritardo nella applicazione di un trattamento efficace

Limiti delle meta-analisi

• Non sono studi sperimentali

• Dipendono dalla esaustività della ricerca degli studi rilevanti

• Dipendono dalla qualità degli studi

inclusi

• Sovrastimano l’effetto a causa del publication bias

Analisi dei dati: in base al trattamento assegnato (intention to treat) o al trattamento ricevuto (per

protocol)

• Intention to treat: i pazienti vengono valutati in base ai gruppi ai quali erano stati originariamente assegnati (randomizzazione).

• Se il paziente non segue il trattamento assegnatogli, la analisi intention to treat permette di valutare l’efficacia del trattamento nelle condizioni reali (nelle quali il paziente potrebbe anche non aderire al trattamento che gli è stato assegnato)

•

• L’analisi “per protocol” valuta invece l’efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance

Sperimentazione teorica di un trattamento antiipertensivo in confronto a placebo (INTENTION TO TREAT)

Trattamento attivo

Placebo

Funzione miocardica

compromessa

Funzione miocardica

normale

Funzione miocardica

compromessa

Funzione miocardica

normale

Sospendono lo studio

Terminano lo studio

Terminano lo studio

Terminano lo studio

Analisi in accordo all’aderenza al protocollo

Analisi secondo il principio dell’intenzione al trattamento (intention to treat)

Prevenzione primaria e secondaria: il beta-carotene, la Vitamina A e la Vitamina E possono aumentare la

mortalità

I supplementi a base di antiossidanti sono impiegati nella prevenzione di diverse malattie. Ricercatori della Cochrane Hepato-Biliary Group hanno valutato l’effetto dei supplementi a base di antiossidanti sulla mortalità nella prevenzione primaria e secondaria. E’ stata compiuta una metanalisi su 68 studi clinici randomizzati con 232.606 partecipanti. Quando tutti gli studi a basso e ad alto rischio di bias ( errore sistematico ) con supplementi antiossidanti sono stati esaminati assieme, non è stato riscontrato nessun effetto significativo sulla mortalità ( RR = 1.02 ). L’analisi multivariata ha mostrato che gli studi a basso rischio di bias ( RR = 1.16 ) ed il Selenio ( RR = 0.998 ) erano significativamente associati alla mortalità. Nei 47 studi a basso rischio di bias con 180.938 partecipanti, i supplementi antiossidanti hanno aumentato in modo significativo la mortalità ( RR = 1.05 ). Negli studi a basso rischio di bias, dopo esclusione degli studi con il Selenio, il beta-Carotene ( RR = 1.07 ), la Vitamina A ( RR = 1.16 ) e la Vitamina E ( RR = 1.04 ), singolarmente o in combinazione, hanno significativamente aumentato la mortalità. Nessun significativo effetto sulla mortalità è stato riscontrato per la Vitamina C ed il Selenio. I dati dello studio hanno mostrato che il trattamento con beta-Carotene, Vitamina A e Vitamina E può aumentare la mortalità. I potenziali ruoli della Vitamina C e del Selenio sulla mortalità necessitano di un maggiore approfondimento. ( Xagena2007 ) Bjelakovic Goran et al, JAMA 2007; 297: 842-857

Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial

Comparazione tra due farmaci

Lancet 2007; 370: 493–503

973 patients aged 75 years or over with atrial fibrillation were recruited from primary care and randomly assigned to warfarin or aspirin. Follow-up was for a mean of 2·7 years. The primary endpoint was fatal or disabling stroke (ischaemic or haemorrhagic), intracranial haemorrhage, or clinically significant arterial embolism. Analysis was by intention to treat. Findings There were 24 primary events in people assigned to warfarin and 48 primary events in people assigned to aspirin (yearly risk 1·8% vs 3·8%, relative risk 0·48; absolute yearly risk reduction 2%. Interpretation These data support the use of anticoagulation therapy for people aged over 75 who have atrial fibrillation.

CONCLUSIONI

Pharmacist intervention to improve medication adherence in heart failure: a randomized trial.

• A pharmacist intervention for outpatients with heart failure can improve adherence to cardiovascular medications and decrease health care use and costs, but the benefit probably requires constant intervention because the effect dissipates when the intervention ceases.

Ann Intern Med. 2007 May 15;146(10):714-25.

Sperimentazione clinica condotta tra il 1973 e il 1980 presso l’Istituto Tumori di Milano

Veronesi et al. 1981 Mastectomia a confronto con quadrantectomia in tumori maligni del seno con diametro < 2cm Reclutate per lo studio - 701 pazienti seguite per 5 anni hanno dato i seguenti risultati:

Mastectomia Quadrantectomia Tasso di sopravvivenza 90.1 (±2.5) 89.6 (±2.6) a 5 anni

Nessuna differenza statisticamente significativa sia riguardo la sopravvivenza che riguardo le metastasi Dopo la pubblicazione di questi risultati è stata adottata su larga scala la quadrantectomia in tumori maligni del seno circosritti.

Case crossover

ACQUA DURA E CALCOLOSI Trial clinici randomizzati controllati sull'associazione tra durezza dell'acqua potabile e rischio di formazione di calcoli delle vie urinarie.

Autori

(anno di

pubblicazione)

Luogo Parametro Disegno

dello studio Apporto di calcio Soggetti Durata Risultati

Jager et al.

(1984) Svizzera,

Losanna Escrezione

urinaria di

calcio e

ossalati

Case-

crossover Acque minerali a diverso

contenuto di calcio

(2 l/die)

4 soggetti maschi

con

iperassorbimento

di calcio

7 giorni L'acqua povera di calcio

comporta un aumento

degli ossalati urinari

Marangella et

al.

(1996)

Italia,

Torino Escrezione

urinaria di

calcio,

ossalati,

fosfati e acido

urico

Case-

crossover Acque minerali a diverso

contenuto di calcio

(2 l/die), associate a dieta

ipocalcica

21 soggetti

(8maschi) con

calcolosi renali

5 mesi L'acqua ricca di calcio

non aumenta il rischio di

formazione di calcoli

Rodgers

(1997) Sud

Africa,

Cape

Town

Escrezione

urinaria di

calcio e

ossalati

Case-

crossover,

doppio

cieco

randomizz

ato

Acqua minerale ricca di calcio e

magnesio (202 e 36 mg/l)

intervallata ad acqua dolce di

rubinetto (13 e 1 mg/l), (1,5 l/die)

40 soggetti

(20 maschi) con

nefrolitiasi

idiopatica calcica e

40 volontari sani

(29 maschi)

nr L'acqua ricca di calcio

comporta una riduzione

del rischio di formare

calcoli

Rodgers

(1998) Sud

Africa,

Cape

Town

Escrezione

urinaria di

calcio,

ossalati,

citrati e

fosfati

Case-

crossover,

doppio

cieco

randomizz

ato

Acque minerali a diverso

contenuto di calcio e magnesio (1,5

l/die)

54 individui sani

(27 maschi) e 31

individui con

calcolosi (24

maschi)

3 giorni L'acqua ricca di calcio

comporta una riduzione

del rischio di formare

calcoli

Caudarella et

al.

(1998)

Italia,

Bologna Escrezione

urinaria di

calcio, ossalati

e citrati

Case-

crossover Acque minerali a diverso

contenuto di calcio (2 l/die)

associate a dieta ipocalorica e

normocalorica

22 soggetti

(13 maschi) con

calcolosi renale

4

periodi

di 20

giorni

L'acqua ricca di calcio

riduce il rischio di

formare calcoli

Bellizzi et al.

(1999) Italia,

Napoli Escrezione

urinaria di

calcio,

ossalati,

fosfati e

citrati

Case-

crossover,

doppio

cieco

randomizz

ato

Acque minerali a diverso

contenuto di calcio associate a

dieta ipocalcica

18 soggetti maschi

con nefrolitiasi

idiopatica calcica

3

settima

ne

L'acqua ricca di calcio

aumenta di 3 volte il

rapporto calcio/citrato

urinario e quindi il

rischio di formare

calcoli nr = non riportato

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0041297

In Ue obbligo di test per uso pediatrico di nuove medicine

• L'Unione europea prova a risolvere l'annoso problema della mancanza di test specifici su bambini e adolescenti per verificare la sicurezza e l'efficacia dei nuovi farmaci che si vogliono mettere in commercio. L'Agenzia regolatoria europea ha infatti predisposto una nuova legislazione, entrata in vigore da venerdì, che obbliga ciascuna azienda farmaceutica che vuole vendere un nuovo farmaco all'interno della Ue a testarne l'uso anche in età pediatrica. "L'intento - ha spiegato l'Emea - è quello di stimolare la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci appositamente per bambini e adolescenti. Ma anche assicurare che i medicinali "per adulti" adattati per la cura anche dei giovani e giovanissimi siano almeno in parte testati su chi ha meno di 18 anni. La nuova legislazione in materia suddivide i minorenni in diverse fasce d'età a seconda dei bisogni. C'è quella da zero a un mese, quella fino 23 mesi, dai due a i 12 anni e dai 12 ai 18. Per invogliare le case farmaceutiche a mettere in campo sperimentazioni anche per i loro possibili pazienti adolescenti, l'Emea ha previsto di concedere un extra-prolungamento del brevetto sui nuovi farmaci di sei mesi, e l'esclusiva sui dati relativi ai prodotti fuori-brevetto per 10 anni.

• (gennaio 2007)

Aifa, salto qualità con approccio post-marketing

• Per l'Italia arriva «il salto di qualità» nella farmacologia grazie alla «fondamentale opportunità degli studi post-marketing», lo ha detto il direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) Guido Rasi specificando come questo approccio siano recuperabili «in due-tre anni le informazioni che mancavano, perché non c'é stata conoscenza stratificata per i trial clinici che finora hanno trascurato donne, bambini, anziani, con frustrazioni quotidiane del medico che deve seguire queste specifiche popolazioni, peraltro le più bisognose di cure». «La scelta di adottare l'approccio degli studi post-marketing» conclude Rasi «dà risultati più sicuri, più veloci, e incentiva la ricerca indipendente». «Quando un farmaco va in commercio» ha osservato il presidente Aifa «ci da' meno della metà delle informazioni che abbiamo con un trial clinico di 5 - 10 anni. Oggi si possono avere anche in soli sei mesi e per questo l'Aifa adotterà l'approccio specifico del post-marketing. Il problema sarà trasferire questa cultura nella fase regolatoria». Aprile 2011

Trial, l'Europa chiede più trasparenza

La Commissione europea, alla luce del calo delle richieste di registrazione degli studi clinici e dell'aumento dei loro costi, intende aggiornare la direttiva che dal 2001 detta le regole per la sperimentazione dei farmaci. Il rischio che la Commissione vuole evitare è di veder diminuire le cure innovative con conseguenze negative per i pazienti, e in quest'ottica propone una semplificazione dell'iter di approvazione dei trial e un'armonizzazione delle procedure dei Paesi membri. «La maggior parte degli studi è condotta su popolazioni non rappresentative delle persone che si ammalano della malattia per la quale poi viene usato quel farmaco. La mancanza di anziani e di donne nelle sperimentazioni è un errore che però riflette aspetti pratici e ragioni oggettive che rendono più difficile la loro partecipazione».

Trial nei social network: è ora di

controlli etici • Gli studi condotti attraverso i social network

sono sempre più comuni e spesso hanno anche una marcia in più rispetto ai classici protocolli di ricerca

• Tuttavia, qualche preoccupazione riguardo il rispetto delle norme etiche inizia a emergere, come scrivono due esperti su un numero di PLoS medicine. PLoS Med 10(3): e1001401 marzo 2013

•

Campagne per il libero accesso ai dati delle sperimentazioni

• Proposta europea:

• Obbligo per case farmaceutiche e università di condividere in un database pubblico online tutti i risultati (sia positivi che negativi)

• Proposta di linee guida per la pubblicazione dei dati (EMA, European Medicines Agency)

• Gennaio 2014

Libero accesso alle sperimentazioni cliniche

www.alltrials.net

E-commerce di farmaci, pericoloso e vietato in Italia

• La vendita di farmaci via Internet in Italia è vietata. Lo ha ribadito il ministro della Salute Renato Balduzzi in riferimento al caso della donna morta a Barletta dopo la somministrazione di nitrito acquistato online dallo studio medico cui si era rivolta. «Non c'è nel nostro sistema norma che consenta l'acquisto di farmaci online, essendo per legge necessaria la mediazione di un farmacista. Il consiglio è quindi quello della prudenza e della cautela; la rete è una grande risorsa, però può essere molto pericolosa». «È ovvio che anche gli studi medici non possono acquistare farmaci su Internet; quindi lo studio medico di Barletta ha commesso un illecito poiché la sostanza acquistata come sorbitolo rientra nella farmacopea». (aprile 2012)

La carica dei nuovi farmaci omeopatici "Saranno trattati come le altre medicine"

• Stesse procedure di autorizzazione per la messa in vendita e dunque stessa dignità. E in più aumenteranno di numero. In Italia si sta avvicinando una rivoluzione per i prodotti omeopatici e per la medicina che li utilizza. Dopo 17 anni di blocco del mercato, di autorizzazioni transitorie alla vendita via via prorogate, verrà applicata una direttiva europea del 2006. Una direttiva che cambia faccia al settore. Tutti i principi attivi già in commercio, almeno 30mila, verranno controllati dall'Aifa, l'Agenzia italiana del farmaco, e registrati in via definitiva. L'Agenzia deve rispettare le regole internazionali e quindi seguirà quanto previsto da quell'atto - dice Silvio Garattini - Questo non si discute. Come farmacologo però ritengo che sia insostenibile il fatto di avere in circolazione prodotti per cui non esistono prove scientifiche di efficacia. Dovranno ottemperare alle leggi come i farmaci allopatici ma sarà difficile dimostrare che qualcosa che non contiene niente funzioni per curare le persone". (02 aprile 2012)

EFFICACIA CLINICA DELL’OMEOPATIA

• Jonas: meta-analisi di 89 trials. Gli autori affermano che gli effetti clinici dell’omeopatia non possono esser attribuiti completamente all’effetto placebo (odds ratio 2.45)

• Gli stessi affermano che non vi è sufficiente evidenza per sostenere che l’omeopatia sia chiaramente efficace in qualche determinata patologia.

Lancet. 2005 Dec 7;366(9503):2081-2

• Nel lavoro vengono messi in evidenza due fattori pregiudizievoli:

• I “pubblication bias”: evidenziando gli studi pubblicati e non

• La scarsa qualità dell’evidenza: utilizzando la scala di Jadad come indicatore di qualità

Fattori pregiudizievoli nella sperimentazione clinica dell’omeopatia

Scala di Jadad

• La scala di Jadad è uno strumento validato che serve per valutare la qualità metodologica di un RCT.

• Analizza l’adeguatezza di randomizzazione, doppio cieco e perdita al follow up.

• Lo score totale può variare da 0 a 5 e si considera di buona qualità un RCT che ottenga un punteggio ≥3

Publication bias

• L’attenta ricerca ha evidenziato la presenza di un certo numero di trials di piccola dimensione (15-30) non pubblicati perché di esito negativo.

• La correzione dei dati portava ad una diminuzione dell’efficacia, non eliminando del tutto l’effetto in favore dell’omeopatia (odds datio 1.78)

Scarsa qualità dell’evidenza

• Analizzando i trials:

• due terzi sono metodologicamente insufficienti

• un terzo di qualità accettabile, e di questo solo un decimo molto buoni

• Linde e Melchart, nel 1998, analizzano 32 trials controllati e randomizzati

• Ernst conduce una rassegna sistematica di 3 trials controllati e randomizzati e 3 trials non randomizzati

• Cucherat, nel 2000, ha effettuato una meta analisi di 17 trials controllati e randomizzati

• Nessuno studio ha confermato la superiorità dell’omeopatia rispetto al placebo

Altri trials clinici sull’omeopatia

I clinical trials sull’omeopatia

Interruzione di trial

Sperimentazioni sul campo (field trials)

Coinvolge individui sani potenzialmente a rischio di contrarre una malattia che

vengono sottoposti a trattamenti di PREVENZIONE PRIMARIA (es. campagne

vaccinali, chemioprofilassi)

Studi sperimentali preventivi sul campo Riguardano singoli soggetti sani, a rischio di malattia sottoposti ad interventi preventivi (studi per l’efficacia dei vaccini)

Field trials (trial preventivi)

• I field trials (trial preventivi) differiscono dai trial clinici randomizzati (RCT) per il fatto che i soggetti arruolati non sono affetti da una determinata malattia, ma sono volontari sani nei quali si vuol studiare l’efficacia di un certo intervento nella prevenzione di una determinata patologia.

• Mentre l’efficacia di un trattamento in soggetti malati può essere valutatas pesso in un tempo relativamente breve, il rischio assoluto di sviluppare una certa malattia è solitamente basso. Quindi, i trial preventivi richiedono solitamente un numero maggiore di soggetti arruolati e sono quindi più costosi.

Per tali motivi, i trial preventivi vengono effettuati solamente:

• per patologie molto frequenti, e/o

• per patologie molto gravi, e/o

• in soggetti ad elevato rischio di sviluppare una malattia

Epidemiology in Action 3

SPERIMENTAZIONI SUL CAMPO: I VACCINI

I ricercatori controllano le variabili, come nelle prove di nuovi

vaccini

Vaccine trials, for example. One population receives the vaccine (an independent variable that the researchers control), the other doesn’t (or is given a placebo to “blind” subjects) and serves as the control group. The groups are compared in terms of how well/if the vaccine works.

Source: CDC/1963 Health workers administering the polio vaccine to children.

Fasi di studio di un vaccino

Fase Popolazione instudio

Scopi

1 Alcune decine Reattogenicità edimmunogenicità a varidosaggi (formulazione)

2 Centinaia Reattogenicità edimmunogenicità nellapopolazione bersaglio

3 Centinaia - decine dimigliaia

Efficacia, reattogenicitàcompresi gli eventi rari

4 Decine di migliaia -milioni

Eventi avversi rari, alungo termine, o inparticolari gruppi arischio

Sicurezza dei vaccini / 1

vengono somministrati a persone sane

vengono somministrati per la maggior parte a bambini

vengono somministrati ad un grande numero di individui

L’acido folico previene >50% dei difetti del tubo neurale (da solo o come multivitaminico)

Studi clinici randomizzati Laurence '81

MRC '91

Czeizel '92

Studi clinici non randomizzati

Smithells '80,'83

Vergel '90

Studi osservazionali

Milunsky '89

Mulinare '88

Mills '89

Bower '89

Werler '93

Shaw '95

Berry '99

0 0.5 1 1.5 2 2.5 Estimated Relative Risk and 95 % Confidence Intervals

Interventi di comunita’

Efficace in trial e sul

campo - background geografico, etnico

- aree di alta e bassa incidenza

- occorrenza e ricorrenza

- trial clinici, osservazionali,

interventi

Sperimentazioni comunitarie (community trials)

Comunità di persone sane vengono sottoposte a interventi preventivi senza

coinvolgimento diretto (es. educazione sanitaria, fluorazione acque, rimozione

inquinanti)

Studi sperimentali preventivi comunitari Oggetto dell’intervento è un intera comunità o popolazione delimitata geograficamente (fluorazione della acque per la prevenzione delle carie dentali, campagne di educazione sanitaria) e lo scopo è la prevenzione primaria

Trial di comunità

Esperimenti naturali: le cinture di sicurezza

Esempi di community trials

• North Karelia Project

• Minnesota Heart Health Program

• Stanford Five-City Project

• Pawtucket Heart Health Program

• Community Intervention Trial for Smoking Cessation (COMMIT)

• Project Respect

L’esperienza del Nord Karelia: un intervento preventivo integrato funziona!

1971: altissima mortalità per coronaropatie (700/100000)

2000: mortalità per coronaropatie scesa a 180/100000

scuole

mass media

distribuzione

servizi sanitari

Amministrazioni locali

Confronto tra gli studi epidemiologici

FAQ • Che cosa sono gli studi epidemiologici

sperimentali?

• Che cosa sono gli studi clinici controllati randomizzati?

• Quali sono le fasi per l’approvazione di un farmaco?

• Che cosa sono le meta-analisi?

• Che cosa sono gli studi sperimentali preventivi?

• Come vengono sperimentati i vaccini?

• Che cosa sono i community trials?