Epidemiologia e Classificazione: le nuove forme di diabete

R Bonfanti

Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San

Raffaele, Milano

DMT1 A

Diagnosi differenziale• Sino a pochi anni or sono si pensava che tutto

il diabete in età pediatrica fosse una sola malattia : DMT1a

• Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia, Mody, DMT2 hanno modificato questa asserzione

• La diagnosi differenziale deve essere parte del lavoro del diabetologo pediatra

• La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica per immagini e genetica complica il quadro

DMT1A

DMT1BDMT2

MODY

Diabete Monogenico dell’infanzia

Diabete Neonatale

Diabete mitocondriale

Sindromi genetiche

Diabete Secondario

DMT1,5

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Sovrappeso

anticorpiC-peptide

C-peptide

Anticorpi

Tipo 2 Tipo 1Mody ? Tipo 2 Tipo 1

PosNeg

PosNeg

NoSi

ADA 2006

Mody ?

Domande

• Quanti pazienti diabetici in età 0-18 possiamo dire essere DMT1a?

• Quanti sono i pazienti che non hanno anticorpi?

• Questi pazienti che fanno insulina cosa hanno? Possiamo fare altre terapie?

HSR• 329 pazienti (età media 8 ± 4,5 aa) ricoverati dal

01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete.

• Definizione delle caratteristiche cliniche e metaboliche, secondo criteri ADA.

• Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA).

Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi :

- dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale marker specifico beta cellulare

- analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di geni specifici quali KIR, SUR, INS.

RISULTATI

50%

58%

65%

73%

80%

73%

69%

62% 62%

ICA GAD IA2 IAA

prevalenza autoanticorpi

ICAGADIA2IAA

296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A, documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA).

La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.

RISULTATI

0

25

50

75

100

24

33

56

84

97

0 SU 4 1 SU 4 2 SU 4 3 SU 4 4 SU 4

0 SU 41 SU 42 SU 43 SU 44 SU 4

4 autoanticorpi testati:

33 (11%) 1 anticorpo positivo, 56 (19%) 2 anticorpi positivi, 84 (29%) 3 anticorpi positivi, 97 (33%) 4 anticorpi positivi; 24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)

Gli anticorpi negativi aumentano?

0

25

50

75

100

2003 2004 2005 2006 2007 2008

diagnosiab neg

Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2

329 diagnosi

320 testati 4 abs

296 (92,5%) almeno 1 Abs

Type 1 A

24 (7,5%)

Negativi 4 abs

7 (2,2%) Sindromi

3 Wolfram

2 Mody 5

1 Post CMV

4 Tipo 2(1,2%)BMIC pep >1,5

4 ( 1,2%)Pos per 5° AbTot 300/320(93,7%)

7 pazienti X

2 mutati INS (30%- 0,6% tot)

5 NO INS, KIR,

2 no test

Gene INS

• individuate 10 mutazioni eterozigoti del gene umano dell’insulina in 16 probandi con diabete neonatale. • 3 famiglie, 13 pazienti de novo. • in regioni critiche della molecola della preproinsulina con impossibilità al normale avvolgimento della proinsulina. • 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un anno. •il padre portatore della stessa mutazione del probando era stato diagnosticato all’età di 30 anni come affetto da diabete tipo 2. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. PNAS 2007

C-peptide• Andamento secrezione

insulinica residua

• Controlli DMT1A• Media c peptide basale

prepuberi• 1 anno: 0,13

(0,06-0,19)• Fonte: Bonfanti R Diabetologia 1999

0

0,50

1,00

1,50

2,00

0 1 2

MATL

Caratteristiche cliniche pazienti X• Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare

(madre) gli altri no• Età 4-15 anni all’esordio• 3M e 2F• Sono magrini, aspetto marfanoide• 1 opacità del cristallino• 1 pneumotorace spontaneo

Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1

• La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune.

• E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5) per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua classificazione.

• Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei soggetti con screening autoanticorpale negativo.

• Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi.

•In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz

• La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20% tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.

RIASSUMENDO

Alla fine cosa rimane…

Diabete mellito tipo 1 autoimmune 94%

Diabete mellito di tipo 2 2%

Diabete Monogenico dell’infanzia 4%

Diabete monogenico

• Esistono due cause di diabete genetico nell’infanzia

• 1) difetto dell’ azione dell’insulina

• 2) difetti di funzione beta cellulare

Diabete monogenico da difetti di funzione beta cellulare

• Mody • Diabete neonatale • Iperproinsulinemia familiare• Diabete mitocondriale

Mody

• Ereditarietà autosomica dominante• Sono necessarie tre generazioni affette• Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età• Negatività per gli anticorpi del diabete• Magri• Bassa secrezione insulinica

DIABETE MELLITO NEONATALE

Iperglicemia che richiede trattamento insulinico, insorta entro il 6° mese di vita

Classificazione:• Diabete neonatale transitorio (TNDM)• Diabete neonatale permanente (PNDM)• Ognuno con circa il 50% dei pazienti

Esordio nelle prime sei settimane di vita, con remissione entro 18 mesi.

Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza.

70 % presenza di un difetto genetico a livello del cromosoma 6:

UPD6 paterna (50%)

Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari)

Difetto di metilazione (16%)

Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI.

Diabete neonatale transitorio

J Med Genet 2002

Diabete neonatale transitorio

Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree

Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo di insorgenza della remissione più lungo (76 vs 16 settimane)

Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno grave in utero e nelle prime settimane di vita con meccanismi compensatori più lenti

Human Medical Genetic 2005

Diabete neonatale permanente 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante

Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP-sensibile)

Mutazione del gene ABCC8 per recettore sulfoniluree

Mutazione gene FOXP3 (IPEX)

Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas)

Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison)

Omozigosi mutazione Glucokinasi

Mutazione gene insulina

Altre sindromi senza definizione genetica

MUTAZIONE GENE INS e PNDM Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM

insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1

• 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto mutazione GCK

• 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS:- 7 mutazioni del gene INS - In 7 pazienti mutazione de novo.- Peso alla nascita normale.- C-peptide all’esordio ridotto o normale.- Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1

Barbetti, JCI,2008

Differenze fenotipiche in pazienti italiani con PNDM/MDI dovuti a

mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS• KCNJ11• Insorgenza diabete: 1-220

giorni dalla nascita

• Peso alla nascita=basso (mediana: 2455+370 g)

• Più del 50% con ritardo dello sviluppo motorio e/o intellettivo

• INS• Insorgenza diabete: 37 g

- 4 a dalla nascita (5 settimane > KCNJ11)

• Peso alla nascita:basso-normale (mediana: 3055+255 g; p<0.00021)

• Diabete isolato

Diabete “neonatale” ? No grazie • Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel

gene dell’insulina con effetto proteotossico il diabete insorge oltre il 1° anno di vita

• Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita) sono stati descritti in gran numero per i geni KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8, EIF2A3K

Proposto: : “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI *

*Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008

Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo

Epidemiologia

• Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5% anno nei bambini in età prescolare e del 3% nei bambini ed adolescenti

• Ogni anno vengono diagnosticati 70000 nuovi casi di diabete nel mondo in bambini sotto i 14 anni

• Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel mondo

Incidenza diabete mellito tipo 1 in età evolutiva

Pediatric Diabetes 2007

Boys GirlsR

ate

per

100,

000

Year Year1989 1990 1991 1992 1993 1994

20

10 9 8

7

6

5

41989 1990 1991 1992 1993 1994

20

10 9 8

7

6

5

4

Age 0-4Age 0-4

Age 5-9Age 5-9

Age 10-14 Age 10-14

Pooled incidence trends by age-group for EURODIAB registers during 1989-94

RegistriTassi di incidenza standardizzati per età

(IC 95%)Tassi di incidenza standardizzati per età

(IC 95%)Tassi di incidenza standardizzati per età

(IC 95%)Tassi di incidenza standardizzati per età

(IC 95%)RegistriMaschiMaschi FemmineFemmine

2 Torino 11,1 (9.48 - 12.91) 10,0 (8.41 - 11.81)

3 Pavia 12,1 (8.49 - 16.79) 12,0 (8.28 - 16.71)

5 Liguria 13,5 (11.31 - 16.21) 10,5 (8.49 - 13.0)

NORD 12,0 (10.78 -13.42) 10,4 (9.17 - 11.73)6 Prato-Firenze 13,0 (10.59 - 15.97) 7,7 (5.83 - 10.18)

7 Umbria 12,4 (9.69 - 15.85) 11,1 (8.48 - 14.57)

8 Marche 10,1 (8.29 - 12.29) 9,6 (7.79 - 11.82)

9 Lazio 8,8 (7.93 - 9.78) 8,6 (7.68 - 9.55)

CENTRO 9,8 (9.06 - 10.61) 8,8 (8.12 - 9.64)10 Campania 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68)

SUD 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68)

11 SARDEGNA 43,3 (40.11 -46.78) 30,1 (27.36 -33.17)

1

2 345

68

7

9

10

11

RIDI: studio di incidenza 1990 - 1999

(Carle et al, Diabetes Care 2004)

ANNO 2007

22 19,8

15 15,8

6 19,3

TASSO INCIDENZA

17,8 / 100.000

ANNO 2007

13 22,3

n° 58

2 7,0

F = 32M = 26

età = 1,1 - 13,4

età media = 8,1

Popolazione < a 15 anni residente

CALABRIA 2005 2006 2007

Cosenza 115993 113451 111095

Catanzaro 61156 59681 58309

Crotone 32263 31654 31057

Vibo Valentia 29798 29124 28370

Reggio Calabria 98619 96940 95007

TOTALE 339834

332856

325845

Lombardia

Dati al 2006:• Numero totale di diabetici: 1937• Femmine: 904• Maschi: 1033

• Tasso di prevalenza: 0.12%

Dati Regione Lombardia

Prevenzione DKA• Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete la

DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di morbidità o morte del bambino diabetico

• In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di 11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25% della spesa totale per diabete

• Le complicanze della DKA (in particolare l’edema cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in diabetici < 24 anni

• Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria

Prevenzione primaria• Un lavoro del gruppo di Parma ha dimostrato

come attraverso una capillare rete informativa della popolazione e dei medici è possibile prevenire la stragrande maggioranza dei casi di chetoacidosi diabetica

• I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5%• Importante che la campagna venga ripresa

periodicamente• OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi

all’esordio

Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale

Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita

Definizione di Diabete Tipo 2

ISPAD 2008

Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo responsabile di iperglicemia cronica

La secrezione insulinica è variabile e dipende dalla durata della malattia

Si può associare ad Ipertensione iperlipidemia, acanthosis nigricans, policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD)

Crescita DMT2 Italia• Esiste uno studio collaborativo della Siedp • Segnalazione dei casi di DMT2• I casi stanno nettamente aumentando• A oggi segnalati 94 casi di DMT2• Sino a 10/2006 erano 24• Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente

ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1• Ipertrigliceridemici, Hdl basse, • 5 casi di DKA• Non complicanze, 5 casi steatosi epatica

HSR nuovi casi tipo 2

• Il diabete di tipo 2 è una patologia emergente

• I casi italiani sono pochi, ma in aumento

• Rappresentano la parte emersa dell’iceberg

0

1

3

4

5

20042005200620072008

T2DM

Take Home message

• 1) non tutto il diabete mellito dell’infanzia è autoimmune

• 2) importante porre attenzione all’esordio del diabete e fare diagnosi precoce per ridurre gravi DKA

• 3) il diabete di tipo 2 in Italia al momento è raro ma potrebbe diventare a breve un grande problema

Ringraziamenti

• Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno lavorato nel gruppo diabete

• Dr Barbetti• Dr Iafusco• Dr Cherubini• Vito Lampasona e Elena Bazzigaluppi

riccardo.bonfanti@hsr.itdiabetologiapediatrica@hsr.it