Epi 14 - Revisioni Di Letteratura e Meta-Analisi - CT

7/28/2019 Epi 14 - Revisioni Di Letteratura e Meta-Analisi - CT

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Le revisioni di letteratura in medicina.

Revisioni letterarie e sistematiche,

meta-analisi

Igiene, Epidemiologia e Sanit PubblicaDip. Medicina Sperimentale ed ApplicataUniversit degli Studi di Brescia


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Perch fare revisioni della letteratura

scientifica - I

1 ) Laggiornamento scientifico continuo in medicina

necessario ma difficilmente praticabile:

Le conoscenze scientifiche diventano rapidamente obsolete (gi

dopo 5 anni dalla laurea) ed universalmente riconosciuta lanecessit di continui aggiornamenti

Ogni anno vengono pubblicate nuove ricerche su circa 30.000

riviste del campo bio-medico

La semplice lettura di articoli originali (letteratura primaria) si

dimostrata scarsamente efficace nel modificare le conoscenze e i

comportamenti dei medici


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2 ) Lavanzare delle conoscenze scientifiche non un

processo rapido e facile:

E sempre difficile cambiare atteggiamenti/conoscenze/comportamenti

consolidati (pregiudizi)

I risultati di una singola ricerca spesso non sono sufficienti a modificare le

conoscenze, e servono conferme indipendenti (possibilit di falsi positivi)

I risultati di studi di piccole dimensioni possono essere negativi per solo

effetto del caso, in mancanza di una potenza sufficiente a evidenziareleffetto che si voleva indagare (possibilit di falsi negativi)

La ricerca scientifica pu essere affetta da diversi tipi di bias, sia nella

metodologia di conduzione della ricerca che nella pubblicazione del lavoro

o nellinterpretazione dei risultati.

Perch fare revisioni della letteratura

scientifica - II


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Le linee guida come indicazione di

pratica clinica corrente

Le revisioni sistematiche e meta-analisi sono utilizzatespesso per produrre pareri, raccomandazioni e linee guida.

Le linee guida hanno un ruolo sostanziale non solo per la

pratica clinica corrente ma anche per aspetti medico-legali.

Decreto Balduzzi (DL 158/2012), testo rielaborato dalla

Commissione Affari Sociali, dopo il parere della Bilancio,

che stato posto a voto di fiducia il 18 /10/2012:RESPONSABILIT PROFESSIONALE E RISCHIO CLINICO (ART. 3)Lesercente la professione sanitaria che nello svolgimento della propria attivit si attiene a

linee guida e buone pratiche accreditate dalla comunit scientifica nazionale e internazionale,

risponde dei danni derivanti da tali attivit solo nei casi di dolo e colpa grave.


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Sanguinamento e salassi (pi di 2 secoli) Effetto negativo del salasso nelle polmoniti (circa 70 anni) Pneumotorace nella tisi (tecnica del Forlanini,)

Lobotomia frontale per disturbi psichiatrici (20 anni) Infezione malarica per neurosifilide Albumina nei pazienti critici (tuttora) Terapia sostitutiva in menopausa (prove di efficacia di

scarsa qualit, tuttora) Supplementazione routinaria di vitamina K, calcio e

magnesio in gravidanza (tuttora)

Procedure prive di documentazione diefficacia ma largamente utilizzate


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Ritardo nella accettazione di prove didocumentata efficacia

Vitamina C nella prevenzione dello scorbuto (circa 40anni)

Lavaggio delle mani per la prevenzione della febbrepuerperale (circa 40 anni)

Utilizzo disinfettanti per la chirurgia (10-15 anni) Idratazione nel colera (70-80 anni) Corticosteroidi nel neonato prematuro (10-15 anni)

Terapia trombolitica nellinfarto (circa 15 anni) Terapia con beta-bloccanti nella prevenzione

secondaria di pazienti infartuati (15 anni) Somministrazione di folati nel periodo periconcezionale

(tuttora)


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Come sintetizzare i risultati di pi studi?

Revisioni letterarie:non hanno una metodologia definita (in genere riportano solo gli studiritenuti pi importanti dallestensore dellarticolo)

Revisioni sistematiche:hanno una metodologie definita e descritta dettagliatamente riguardo a:ricerca degli studi, estrazione dei dati, valutazione dei risultati; nonsempre forniscono una combinazione quantitativa dei risultati

Meta-analisi:

Sono revisioni sistematiche che producono misure sommarie deirisultati delle ricerche mettendo insieme i dati dei singoli studi in

termini quantitativi


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Rassegna letteraria (classica)

assenza regole esplicite e condivise di: strategia di ricerca degli studi

criteri di selezione degli studi sulla base della qualit

estrazione dei dati

sintesi dei dati (di solito qualitativa)

rischio di influenza dellautore nella: selezione degli studi

valutazione critica

sintesi dei risultati

interpretazione della sintesi


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Revisione sistematica e meta-analisi

presenta regole esplicite:

definizione degli obiettivi ricerca sistematica delle fonti esaustivit della ricerca di studi (studi non pubblicati) arco temporale ben definito definizione dei criteri di inclusione e di esclusione degli studi valutazione e scelta degli studi (cri tical appraisal) estrazione dei dati con un form prefissato valutazione della qualit metodologica degli studi

sintesi qualitativa delle informazioni valutazione delleterogeneit tra gli studi sintesi quantitativa dei risultati (meta-analisi) se fattibile e

appropriata peer reviewing


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Tipi di studi inclusi nelle meta-analisi

Studi sperimentali (trial randomizzati controllati)- Riguardano soprattutto studi su trattamenti (anche preventivi)

- Utilizzano come misura di effetto lodds ratio (OR) anche se le

misure originali sono rischi relativi (RR)

Studi osservazionali (coorte e caso-controllo)- Riguardano soprattutto studi epidemiologici e studi clinici non

sperimentali (es. studi di farmaco-epidemiologia)

- Utilizzano come misura di effetto lodds ratio (OR) o il rischio

relativo (RR) a seconda degli studi inclusi (caso-controllo o

coorte)


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Risultati di 16 studi sullefficacia della profilassi antibiotica

nel ridurre il rischio di infezioni nosocomiali in pazienti

ricoverati in terapia intensiva (DAmico et al, 1998)

Studi Profilassi antibiotica Controllo Stima effetto deltrattamento

N pazienti coninfezione

N pazienti totali N pazienti coninfezione

N pazienti totali RR(95%CI)

Abel-Smith 13 58 23 30 0.29 (0.17,0.49)

Aerdts 1 28 29 60 0.07 (0.01,0.51)

Blair 12 161 38 170 0.33 (0.18,0.61)

Boland 14 32 17 32 0.82 (0.49,1.37)

Cockerill 4 75 12 75 0.33 (0.11,0.99)

Finch 4 20 7 24 0.69 (0.23,2.01)

Jacobs 0 45 4 46 0.11 (0.01,2.04)

Kerver 5 49 31 47 0.15 (0.7,0.36)

Palomar 10 50 25 49 0.39 (0.21,0.73)

Rocha 7 47 25 54 0.32 (0.15,0.68)Sanchez 32 131 60 140 0.57 (0.40,0.81)

Stoutenbeek 61 202 99 200 0.61 (0.47,0.78)

Ulrich 7 55 26 57 0.28 (0.13,0.59)

Verwaest1 22 193 40 185 0.53 (0.33,0.85)

Verwaest2 31 200 40 185 0.72 (0.47,1.09)

Winter 3 91 17 92 0.18 (0.5,0.59)


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Limpiego di revisioni sistematiche e

meta-analisi

Sono lo strumento oggi pi utilizzato per la produzione diconoscenze scientifiche basate su prove di efficacia(Evidence Based Medicine)

Sono attualmente il metodo pi rapido e di riconosciutaattendibilit per laggiornamento continuo in medicina

Vengono sempre pi utilizzate da societ scientifiche, taskforce e gruppi di lavoro ad hoc per esprimere

raccomandazioni e linee guida Vengono sempre pi utilizzate per indirizzare le politiche

sanitarie


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Caratteristiche di una meta-analisi ideale

Esaustiva = include tutti gli studi (compresi quellinon pubblicati)

Obiettiva = indipendente da chi la efettua Quantitativa= misura complessiva delleffetto in

esame

Sistematica = procedimento di estrazione e analisirigoroso (assenza di bias)


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I pregi delle meta-analisi

Sono lunico modo se pure imperfettodi sintetizzarelevidenza scientifica complessivamente prodotta su di undeterminato aspetto

Sono relativamente rapide e poco costose

Costituiscono una misura oggettiva e riproducibile equindi evitano i problemi dei conflitti di interesse e deipareri autorevoli (ipse dixit)

Consentono di ottenere una stima complessiva delleffetto

che supera i limiti di numerosit dei singoli studi Un mega trial meglio di una meta-analisi di tanti piccoli

trial ?


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I limiti delle meta-analisi La qualit delle meta-analisi dipende dalla qualit degli studi

Spesso si evidenzia eterogeneit tra i diversi studi, che non sempre possibile spiegare

Una meta-analisi pu individuare ma non correggere bias dipubblicazione (bias di selezione) o errori metodologici di

conduzione degli studi (bias di informazione/selezione) Le meta-analisi possono fornire risultati discordanti a seconda del

peso assegnato ai diversi studi e dei metodi di analisi

Le meta-analisi dovrebbero tenere conto della qualit degli studiesaminati, ma a tuttoggi non esiste alcun criterio standardizzato divalutazione della qualit dei lavori scientifici

Richiedono lo stesso rigore metodologico degli studi primari epossono essere egualmente affette da errori sistematici


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STUDI OSSERVAZIONALI E SPERIMENTALIDefinizione

STUDIO SPERIMENTALE condotto in condizioni controllate e implica la manipolazione di

unao pi variabili (indipendenti) per poter determinare leffetto di

questa manipolazione su di unaltra variabile (dipendente)

STUDIO OSSERVAZIONALE

studiato il decorso naturale dei fenomeni. I cambiamenti o le

differenze in una o pi variabili sono studiati in relazione a

cambiamenti o differenze in altre variabili senza lintervento degli

investigatori.

(Rothman KJ, S. Greenland, Modern Epidemiology, Philadelphia,USA, 1998)


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Il metodo GRADE


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Il metodo GRADE per la valutazione della qualit

dellevidenza e la produzione di

raccomandazioni/linee guida

GRADE = Grading of Recommendations Assessment,

Development and Evaluation

sorto nel 2000 come gruppo collaborativo

informale di persone interessate ad affrontare i

limiti dei sistemi di grading con lo scopo di

sviluppare un comune, ragionevole approccio alla

classificazione della qualit delle prove e della

forza delle raccomandazioni


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Il metodo GRADE

La qualit delle prove non dipende solo dal disegno

dello studio e dipende dallesito (outcome)

La qualit dellevidenza comprende anche la

coerenza (consistenza) tra gli studi e la trasferibilit

dei risultati

La qualit dellevidenza va valutata in funzione

dellesito


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Il metodo GRADE

Distingue tra:

Qualit dellevidenza:

il grado di confidenza che la

stima delleffetto sia corretta:

alta

moderata

bassa

molto bassa

Forza della raccomandazione:

il grado di confidenza che un certo

intervento produca pi beneficio

che danno:

forte

debole

Una bassa qualit dellevidenza pu corrispondere a una forte

raccomandazione, se c un consenso di opinioni nel prendere

una decisione


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Qualit delle

prove

Il metodo GRADE: i fattori presi in considerazione per la

produzione di raccomandazioni/linee guida

Bilancio

rischi/benefici

Valori e preferenze

dei pazienti

Bilancio

benefici/costi

Forza dellaraccomandazione

POSITIVO

- forte

- debole

NEGATIVO

- forte

- debole

NESSUNARACCOMANDAZIONE


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Perch le rassegne (a volte) non aiutano?

complessit dellinterpretazione

differenziazione dellevidenza disponibile

complessit dellorganizzazione ruolo di attori diversi


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Rassegna di 106 reviews sui rischi del fumo passivo

La qualit delle rassegne di letteratura


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The Cochrane Library

The Cochrane Database of Systematic Reviews

The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness

The Cochrane Controlled Trials Register

The Cochrane Methodology Register

Pubblicate ad oggi da CDSR: circa 3.000 reviews

oltre 20.000 collaboratori in tutto il mondo


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Rassegne Cochrane

efficacia di trattamenti medici e chirurgici

efficacia di interventi preventivi (individuali e di

popolazione) efficacia di interventi organizzativi

costo/efficacia di interventi

diagnosi...

torna


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Trial clinici, studi inutili bruciano 85 miliardi

di dollari lanno (settembre 2011)

L'85% delle ricerche scientifiche che si fanno si perdono, nel senso che vengono fatte

senza un esame preventivo degli studi gi fatti e delle conoscenze acquisite, non si

considerano le reali esigenze dei pazienti o non si pubblica alcuno studio perch i

risultati sono stati deludenti.

Lo sottolinea nel suo intervento al simposio per i 50 anni del Mario Negri Iain Chalmers,

ricercatore e direttore della rivista "John Lind Library". Il risultato sono perdite

economiche quantificabili in 85 miliardi di dollari l'anno aggiunge Chalmers. Circa il

50% degli studi spiega sono progettati senza riferimenti alla ricerca dei risultati

esistenti e non vengono compiuti i passi necessari per ridurre gli errori. Il che a volte ha

portato negli anni a far partecipare persone a studi che si sono poi rivelati inutili.

Inoltre il 50% degli studi non viene pubblicato per intero o il ricercatore non scrivenulla perch i risultati sono stati al di sotto delle aspettative.

Il punto che il presupposto di molte ricerche non sono i pazienti, ma l'interesse

economico rincara il direttore del Mario Negri Silvio Garattini. Ma non ha senso

continuare a ripetere le stesse ricerche, senza aggiungere nulla, una dispersione di

risorse sia economiche sia umane conclude.


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Bias di pubblicazione

Differente probabilit dipubblicazione di risultati

positivi (attesi) rispetto a negativi

Determina un bias (di solito un aumento del RR)

nella misura sommaria

Pu essere individuato mediante metodi grafici

(funnel-plot )


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Publication bias (II): costruzione di un funnel plot

RR

Nbdisogg

etti

RR vero


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Funnel-plot for detection of publication bias


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1. Lo studio era descritto come randomizzato? (1=si; 0=no)2. Lo studio era descritto come in doppio cieco? (1=si; 0=no)3. Erano descritti i pazienti che abbandonavano lo studio o ne erano esclusi?

(1=si; 0=no)Aggiungere un punto se:

Per la domanda 1, il metodo con cui stata generata la sequenza di randomizzazione

era descritto ed era appropriato (tavole di randomizzazione, generazione al computer,

ecc.);

Per la domanda 2, il metodo di doppio cieco era descritto ed era appropriato (placebo

identico, placebo attivo, riproducibilit della somministrazione, ecc);

Sottrarre un punto se:

Per la domanda 1, il metodo con cui stata generata la sequenza di randomizzazioneera descritto ed era inappropriato (pazienti allocati alternativamente, secondo la data di

nascita, il numero di ammissione ospedaliera, ecc.);

Per la domanda 2, il metodo di doppio cieco era descritto ed era inappropriato

(confronto tra farmaco per via orale e farmaco parenterale, pi somministrazioni contro

singola somministrazione, ecc)

La qualit dei trial: la scala di Jadad (1996)


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Bi ll li i d i d i /


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Bias nellanalisi dei dati e/o

nellinterpretazione dei risultati

absence of proof is not proof of absence (lassenza di prove non una prova di assenza di un effetto): i risultati negativi nonimplicano necessariamente la mancanza di una relazione

in diverse meta-analisi si visto che gli studi sponsorizzati daaziende private hanno, rispetto a quelli non sponsorizzati:

maggiore probabilit di avere un risultato positivo

una maggiore frequenza di analisi dei dati per sottogruppi

uninterpretazione spesso pi positiva sulleffetto indagatorispetto a quanto effettivamente risulta dallo studio

Bi l i i i l i d li di ( i bi )


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Bias nel riportare i risultati degli studi (reporting bias)


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A t f i k f bi (C h h db k)


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Assessment of risk of bias (Cochrane handbook) 1. Adequate sequence generation (such as computer generated random numbers and

random number tables, whilst inadequate approaches included the use of alternation,

case record numbers, birth dates or days of the week).

2. Adequate measures to conceal allocation. Concealment was deemed adequate

where randomisation is centralised or pharmacy-controlled, or where the following

are used: serially numbered containers, on-site computer-based systems where

assignment is unreadable until after allocation, other methods with robust methods to

prevent foreknowledge of the allocation sequence to clinicians and patients.

3. Blinding was deemed adequate if blinding was applied (whether the participant,

care provider or outcome assessors)

4. Completeness of outcome data was deemed adequate if intention to treat analysis

was performed for each outcome and not what patient numbers the analysis was

confined to.

5. Free of selective reporting: was deemed adequate if all stated outcomes were

reported on and presented. We will highlight any selective outcome reporting.


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I conflitti di interesse nella ricerca biomedica: il

ruolo degli sponsor (az. Farmaceutiche)

I conflitti di interesse nella ricerca scientifica


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I conflitti di interesse nella ricerca scientifica.

Il caso Wakefield - 1



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Il caso Wakefield - 2


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Il caso Wakefield (da Epicentro)

11 febbraio 2010- Sono passati dodici anni da quando AndrewJeremy Wakefield pubblic sulla rivista scientifica britannicaThe Lancetun articolo in cui si ipotizzava un legame tra lavaccinazione contro il morbillo e lautismo. Dodici anni di paura

e di sfiducia, non privi di ripercussioni sulla sanit pubblica.Proprio nel momento in cui lOrganizzazione mondiale dellasanit aveva posto come obiettivo per il 2007 leradicazione delmorbillo da tutta Europa, la pubblicazione di Wakefieldprovoc un drastico calo nellaccettazione della vaccinazioneantimorbillosa e la copertura vaccinale and via viadiminuendo. Ancora oggi, nel 2010, leliminazione della malattiadalla regione europea ancora un obiettivo difficile daraggiungere. Il caso Wakefield: ecco com andata a finire

Wakefield was dishonest and irresponsible over MMR research says


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Andrew Wakefield, the gastroenterologist whose suggestion of a link between autism, bowel disease and

the measles virus sparked a UK wide scare over the safety of the measles, mumps, and rubella (MMR)vaccine, has been found guilty of dishonesty and irresponsibility by the General Medical Council.

The UK regulator held that Dr Wakefield abused his position, subjected children to intrusive proceduressuch as lumbar puncture and colonoscopy that were not clinically indicated, carried out research whichflouted the conditions of ethics committee approval and brought the medical profession into disrepute.

Although the paper conceded that it had not found a definite link, Dr Wakefield caused a furorewhen he suggested during a press conference that single vaccines for measles, mumps, and rubella mightbe preferable to a triple vaccine.

Dr Wakefield, 52, failed to disclose to theLancetthat the study had received funding from the legalaid board through a solicitor who hoped to mount a legal action against the manufacturer, and thathe had also filed a patent application for a new vaccine.

His failure to mention these conflicts of interest was contrary to his duties as senior author of theLancetpaper, the GMC panel found, and he had dishonestly represented that the children in the paper had comethrough GPs or paediatricians by the standard route.

Ten of the papers 13 authors later retracted the "interpretation" of the data (BMJ2004;328:602;).

Subsequent research has found no evidence of a link between the vaccine and autism.

Wakefield was dishonest and irresponsible over MMR research, says

the General Medical Council(BMJ 2010;340:c593 Published 29 January 2010)

Il W k fi ld i


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Il caso Wakefield: i retroscena

Wakefield venne contattato da uno studio legale che avevaintenzione di intentare causa allazienda produttrice delvaccino trivalente per i possibili danni a bambini affetti daautismo e altri disturbi.

Wakefield ricevette i 12 casi descritti nellarticolo dallefamiglie interessate alla causa (di essi, 11 citarono poi ingiudizio le aziende), ricevendo allinizio circa 56.000 euro peroccuparsi del caso.

Alla fine Wakefield ricevette un compenso di circa 486.000euro pi le spese per il suo ruolo nella causa contro il vaccinotrivalente

Wakefield era coinvolto in un brevetto riguardante un nuovovaccino monovalente contro il morbillo. In una celebreconferenza successiva alla pubblicazione dellarticolo suLancet sostenne che lassociazione tra vaccino e autismo eradovuta allimpiego del trivalente anzich del monovalente.


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Trial clinici: dati oscurati e non pubblicati

Molti risultati dei trial clinici non vengono resi pubblici e spesso anche quelli resi

noti sono parziali e non soddisfacenti. Queste le conclusioni cui sono giunti alcuni

ricercatori che hanno condotto una serie di analisi sull'argomento pubblicate in

questi giorni sul British Medical Journal.

Le nuove regole stabilite dall'Fda nel 2007 hanno reso obbligatoria la pubblicazione

di un sommario dei risultati sul sito web ClinicalTrials.gov per tutti gli studi entro

12 mesi dalla loro conclusione.

Dal 2008 inoltre la Federazione internazionale delle aziende farmaceutiche ha

richiesto ai suoi membri di registrare tutti gli studi condotti su pazienti e di

pubblicare un sommario dei risultati.

Analizzando i dati del 2009 i ricercatori inglesi hanno visto infatti che solo per il

22% degli studi registrati su ClinicalTrials.gov sono stati resi disponibili i dati un

anno dopo la fine della sperimentazione. E meno della met di tutti gli studi

finanziati dal National Institutes of Health degli Usa viene pubblicata su riviste

entro 30 mesi dalla loro fine.

Inoltre quando nelle revisioni degli studi sui farmaci si considerano anche i dati

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