Tossicità cardiaca da farmaci oncologici: casi clinici

Dott.ssa Chiara Casarini

Quali sono i farmaci oncologici cardiotossici?

● Antracicline● Fluoropirimidine● Anti Her2● Antiangiogenetici● MA ANCHE:

E ancora....

● Cardiotossicità da Radioterapia● Terapia ormonale con inibitore dell'aromatasi

(deprivazione estrogenica...)● Terapia ormonale da k prostata con deprivazione

androgenica

DP F anni 57

● A.F.: fumatrice di 20-30 sigarette al dì da 30 anni● A.P.R. Ipercolesterolemia, Sindrome ansioso

depressiva● In terapia con statine e esapent + antidepressivi

DP F Anni 57

● A.P.P.: Mastectomia dx + BLS (18/11/14): CDI G2 bifocale pT1c pN sent 0 M0 ER e PgR negativi, MIB 1 18% c-erbB2 score 3+

● Successiva CT adiuvante con FEC 90 per 3 cicli e TXT 100 per 3 cicli terminati il 24/4/15

● Dal 15/5/15 in terapia con trastuzumab

DP F. Anni 57

● Ecocardiogramma iniziale (pre CT): FE 61,5%

● Criticità: non veniva eseguito ecocardiogramma al termine della CT e prima dell'inizio di terapia con trastuzumab

● Ecocardiogramma (12/8/15): VS di normali dimensioni e spessori con contrattilità conservata seppur ai limiti inferiori FE 50%. IM lieve. Segnalato lieve incremento dei diametri del VS e lieve diminuzione della FE

● Sospensione temporanea di trastuzumab (riduzione > 10% della FE)

● Ecocardiogramma (10/9/15): esame sostanzialmente invariato salvo lieve miglioramento della FE 50-55%

● Ripresa della terapia con trastuzumab

DP F anni 57

● Ecocardiogramma (29/10/15): ventricolo sx di normali dimensioni, spessori e contrattilità globale (ai limiti inferiori FE 50-55%). insufficienza mitralica lieve

● Paziente asintomatica. Prosegue trastuzumab

● Ecocardiogramma (7/1/16): incremento dei diametri ventricolare sx e calo della FE 35%. Lieve IM verosimilmente secondaria

● STOP trastuzumab

● Ecocardiogramma (8/2/16): FE 43%

● Non ripresa della terapia dopo 10 cicli di trastuzumab.

Herceptin e.v. scheda tecnica

Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti rispetto al basale e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un'ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si deve seriamente considerare l'interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo

M.A. Anni 80

● A.F.: ex fumatrice di 15 sigarette al dì per 20 anni

● APR: tonsillectomia e adenoidectomia

● APR:14/4/2009: mastectomia sx + cavo ascellare per CDI G2 pT2 V1 pT2 pN3 (18/25) M0 ER 95%, PgR 20% MIB 1 15% c-erbB2 score 1+.

● Successiva CT con FEC 75 per 3 cicli e TXT 100 per 3 cicli terminata in data 8/9/2009

● RT sulla parete toracica anteriore sx + regione claveare e ascellare terminata il 3/2/2010

M.A. Anni 80

● In terapia con ANASTROZOLO 1 mg dall'1/10/09

● Ottobre 2011: intervento di triplice by-pass AC (LIMA su IVA e safena su OM dx)

● Follow-up oncologico negativo fino a settembre 2013: CEA nella norma. CA 15.3=33,2. Dolore al rachide con Rx rachide DL (19/8/13): D11 ridotto di ampiezza e con irregolarità della limitante somatica inferiore e alterazione mista del soma

M.A. Anni 80

● Scintigrafia ossea (11/10/13): dubbia ipercaptazione del corpo di D11

● Successiva TAC rachide dorsale (14/11/13): alterazione osteostrutturale diffusa di tipo misto prevalentemente litica e di significato sostitutivo del corpo vertebrale di D11, con tessuto solido che protrude posteriormente sino ad improntare il profilo anteriore del canale midollare.

● RM rachide in toto(21/11/13): D11 ridotto di altezza del 50% per avvallamento delle limitanti somatiche con spongiosa sostituita da tessuto patologico che infiltra e interrompe la corticale e si estende all'arco neurale

MA anni 80

● TAC ETAP MDC (25/11/13): encefalo negativo, addensamento parenchimale consolidativo al LS sx. Millimetrici noduli non significativi all'apice dx e LIS. Cardiomegalia. Addome negativo.

● Biopsia vertebrale D11 (13/12/13): infiltrazione di carcinoma mammario ER 98%, PgR 0% MIB 1 18%, c-erbB2 score 2+ con FISH amplificata nel 42% delle cellule analizzate

M.A anni 80

● Successiva RT D9-L1 con 30 Gy

● Ecocardio (26/2/14): Ventricolo sinistro non dilatato, con cinesi globale conservata. FE 55%.Movimento discinetico del SIV compatibile con esiti di intervento CCH. Apparato valvolare mitralico ispessito, con insufficienza valvolare di grado lieve (jet eccentrico). Moderata dilatazione atriale sinistra. Aorta ascendente lievemente ispessita di normale calibro,anche all'arco. Atrio destro lievemente dilatato. Ventricolo destro ai limiti alti. VCI di normali dimensioni e normocollabente con gli atti respirtatori. PAPs derivata di 34 mmHg (ai limiti alti).

M.A. Anni 80

● Da marzo a luglio 2014 in Terapia con trastuzumab + vinorelbina

● Controllo TAC ETAP pre CT (marzo 2014) stabile.

● Ecocardiogramma (30/6/14) Ventricolo Sinistro di normali dimensioni e contrattilità globale; movimento dissincrono del SIV (postchirurgico). Sclerosi valvolare mitralica con lieve insufficenza. Dilatazione biatrial. PAPs derivata nei limiti di norma. FE 55%

●

M.A. Anni 80

● Da luglio 2014 messa in terapia con examestane, proseguendo con trastuzumab e zoledronato

● Ecocardio (16/10/14): FE 50%. Ventricolo Sinistro di normali dimensioni e spessori, contrattilità globale ai limiti inferiori di norma; movimento dissincrono del SIV (postchirurgico).Sclerosi valvolare mitralica con insufficenza di grado lieve-moderato. Dilatazione biatriale. PAPs derivata ai limiti alti di norma.

● Ecocardio (26/11/14): Cardiopatia ischemica con buona funzione sistolica Dilatazione biatriale Dilatazione sezionale destra con ipertensione polmonare di grado moderato. IM moderata. FE 55%

●

MA anni 80

● Visita cardiologica (29/1/15): Pz con BPAC nel 2011, in CT con Herceptin per neoplasia mammaria con ripetizioni, viene richiesta valutazione per episodi di cardiopalmo della durata fino a 15-20 min; buona FEVS all'eco . ECG verosimile TPSV 120 b pm, asse cardiaco verticale dopo massaggio senocarotideo ripristino di ritmo sinusale 65 bpm. Non soffi cardiaci, non segni di scompenso In conclusione, episodi recidivanti di TPSV parzialmente avvertiti dalla pz. Si consiglia di incrementare il Bisoprololo a 1 cp da 2.5 mg x 2 . Sulla base dell'Holter si valuteranno ulteriori terapia

● ECG Holter 29/1/15: FAP di breve durata a comparsa notturna e diurna

M.A. Anni 80

● Ecocardio (19/3/15): Ventricolo sinistro non dilatato, lievemente ipertrofico, con conservata cinesi globale. Setto interventricolare dissincrono (compatibile con la storia di intervento cardiochirurgico). Insufficienza mitralica lieve-moderata. Valvola aortica sclerotica con insufficienza di grado lieve. Dialtazione biatriale. Pattern transmitralico pseudonormale. Moderata insufficienza tricuspidale da cui si stima una pressione in polmonare lievemente aumentata. FE 55%

M.A anni 80

● 8/5/15: ultima somministrazione di trastuzumab.

● 29/5/15: si presenta in DH lamentando franco peggioramento della dispnea da sforzo e sensazione di apnee notturne, edemi AAII bilateralmente. Eco addome (25/5/15): negativa, MA esile falda di versamento intraperitoneale in particolare perisplenico e sottoepatico, + versamento pleurico dx. Sospeso trastuzumab. Inviata in consulenza urgente.

MA anni 80

● In terapia cardiologica con: bisoprololo 2,5 x 2, Furosemide 25 , Esomeprazolo, atorvastatina 10, plavix 75, dibase + calcio per os.

● Ricoverata dal 29/5/15 al 5/6/15 in cardiologia per scompenso cardiaco congestizio, con calo ponderale di circa 10 kg durante il ricovero.

● Ecocardiogramma (30/5/15): FE 45%. severa dilatazione delle sezioni destre con VD ipocinetico. VS non dilatato con lieve riduzione della FE globale. Disfunzione diastolica di III grado. Quadro compatibile con cuore polmonare di ndd.

M.A. Anni 80

● Viene interrotta definitivamente la terapia con trastuzumab.

MA 80 anni

● Ecocardiogramma (25/11/15): rispetto al precedente buona FEVS con sostanziale normalità delle dimensioni ventricolari sx, migliorata l'insufficienza mitralica e normalizzata la pressione polmonare.

● Visita cardiologica (5/11/15): buon compenso. Prosegue con le terapie in corso.

● In dicembre 2015(CEA=5,5, CA 15,3=92,8) iniziata terapia con XELODA con l'intenzione di aggiungere LAPATINIB mai aggiunto perchè la paziente ha fatto Frequenti accessi in PS per episodi di TPSV che avverte come sensazione di fastidio in sede toracica non ben definiti.

● Ultimo ecocardio (22/6/16): atrio sx moderatamente dilatato con VS normale e FE 55%. sezione dx nella norma.

M.A. Anni 80

● Consulenza cardiologica (28/1/16): Non ci sono controindicazioni alla terapia oncologica necessaria, al momento. Dati i precedenti però ritengo opportuno mantenere in osservazione durante le terapia, anche per alcune ore o in regime di DH la signora per valutare l'eventuale effetto delle terapia. FA? Extrasistolia? tachicardie sinusali?

● 4/2/16: Alla luce della consulenza cardiologica vista la impossibilità a monitorare la paziente in DH in corso di una terapia per os, e visti anche i sintomi lamentati dalla paziente (tachicardie di breve durata e sensazione di cardiopalmo in momenti variabili e non prevedibili), si opta per ora per soprassedere alla terapia con xeloda lapatinib, tenuto anche conto che la malattia è solo a livello osseo. Si decide pertanto di iniziare terapia con gemcitabina in monochemio, proseguendo nel frattempo con zometa.

Herceptin e.v.

I pazienti trattati con Herceptin sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (Classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina). Sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata.

Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall'ultima somministrazione di Herceptin

Fattori di rischio per l'insorgenza della disfunzione ventricolare sx secondaria a trastuzumab● Età superiore ai 50 anni● Ipertensione arteriosa● DM ● Obesità● Cardiopatia pregressa● Pregressa terapia con antracicline e taxani

Quali esami utilizzare?

● Ecocardiogramma● Ruolo della troponina● Peptidi natriuretici● MUGA (scintigrafia miocardica)● SPECT 111in antimiosima● RM cardiaca

Ruolo dei cardioprotettori

● Cardioxane● Ace-inibitori● Beta-bloccanti● ......

Grazie per l'attenzione!!