DOMANDE DI NEFROLOGIA

1) Definite la malattia renale cronica

E un quadro clinico e fisiopatologico che non individua quindi una patologia, ma si instaura in conseguenza alla maggioranza delle patologie renali. Tali patologie vengono globalmente indicate con la definizione di malattie renali croniche. Si pu definire come:

Danno renale presente da almeno 3 mesi, quale definito dalla presenza di alterazioni anatomiche o funzionali del rene con o senza riduzione del filtrato glomerulare (GFR), che si manifesta con alterazioni patologiche oppure presenza di marcatori di danno renale (per esempio alterazioni della composizione delle urine o dei tests di imaging).

GFR

La stima del filtrato glomerulare (GFR) e il monitoraggio di questo valore nel tempo sono fondamentali per valutare la funzione renale. Le metodiche usate per misurare questo parametro sono:

Creatininemia - la creatinina sierica (mg/dL VN 0.7-1.3 mg/dL) un marker molto utilizzato perch si tratta di un esame semplice e routinario,

ma il risultato necessita di alcune approssimazioni quindi deve essere affiancato ad altre valutazioni;

la creatinina una molecola di piccole dimensioni liberamente filtrata, il GFR direttamente proporzionale alla quota di creatinina escreta con le urine

ed inversamente proporzionale a quella sierica, di conseguenza ad un aumento della creatininemia corrisponde una diminuzione del GFR;

sono tuttavia necessari alcuni accorgimenti, poich una piccola quota di creatinina pu essere secreta a livello del tubulo prossimale determinando una sovrastima del GFR, assunzione di carne cotta ed attivit fisica intensa possono invece determinare un aumento della creatinina sierica e una sottostima del GFR;

il valore della creatininemia comunque utilizzato nelle formule su cui si basano le altre metodiche di valutazione del GFR.

Clearance della creatinina la clearance della creatinina (ml/min VN 90-130 ml/min) la misura del volume di plasma depurato dalla creatinina nell'unit di tempo e si valuta a partire dai valori di creatininuria (mg/dL sulle urine delle 24h) e creatininemia tramite la formula:

Clearance (ml/min) = [U (creatininuria) x P (creatininemia)] / V (diuresi delle 24h/1440)

Pu sovrastimare GFR perch creatinina viene escreta sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare

Clearance dellinulina Cistatina C EQUAZIONI: - formule che vengono utilizzate nella pratica clinica per ovviare alle approssimazioni presentate dal calcolo della clearance della creatinina, tenendo conto di variabili individuali che influenzano tale valore come et, peso, sesso ed etnia: Cockcroft Gault fornisce una stima della clearance della creatinina

Clearance della creatinina (ml/min) = (140 - et) Peso Corporeo ideale(Kg) / (72 creatininemia (mg/dl) 0,85 per le donne

MDRD equation fornisce una stima del GFR

Equazione di Schwartz usato nei bambini

GFR (ml/min) = 6,7/Scr(mmol/l) + peso/4 urea/2 100/altezza + 35(nelluomo) o 25(donna)

5) Riportate la classificazione in stadi di malattia renale cronica

La classificazione in stadi della malattia renale cronica uno schema che permette di valutare la gravit del quadro clinico del paziente, indipendentemente dall'eziologia, inquadrandolo in uno schema che prevede 5 stadi:

1. Stadio 1 Nefropatia cronica ma funzione renale conservata (GFR 90ml/min) Soggetto a rischio di IRC Non presente nessuna alterazione metabolica importante

2. Stadio 2 Insufficienza renale lieve (GFR 60-89 ml/min) Comapiono le prime manifestazioni di danno renale Completo compenso biochimico-metabolico. Non si osservano segni laboratoristici di IRC (solo comincia a salire PTH quando

GFR 60-80ml/min) 3. Stadio 3 Insufficienza renale moderata (GFR 30-59 ml/min)

Cominciano ad osservare i segni dello scompenso funzionale: assorbimento calcio, malnutrizione, insufficienza ventricolare sinistra, anemia

4. Stadio 4 Insufficienza renale severa (GFR 15-29 ml/min) Compaiono altre alterazioni biochimico-metaboliche: trigliceridemia,

iperfosfatemia, acidosi metabolica, iperkaliemia. 5. Stadio 5 Insufficienza renale terminale (GFR < 15 ml/min o pz in terapia

sostitutiva) Iperazotemia importante Configurazione della sindrome uremica con alterazioni di quasi ogni apparato Necessaria la terapia sostitutiva o trapianto

6) Descrivete brevemente il meccanismo ritenuto pi importante fra quelli che determinano la progressione di IRC

Nella IRC si assiste a un progressivo decremento di numero di nefroni funzionanti. Nelle fasi iniziali si instaura un meccanismo di compenso consistente nellaumento del GFR nei singoli nefroni residui (SNGFR). I meccanismi di compenso comprendono:

ipertrofia compensatoria, attivazione del sistema RAAS vasodilatazione afferente.

Questa condizione porta a Ipertensione sistemica e se non si interviene il processo patologico progredisce, portando a ipertensione glomerulare. Lipertensione glomerulare causa:

Aumento della tensione sulla membrana glomerulare condizione che favorisce il danno ai capillari glomerulari e quindi il rilascio di mediatori infiammatori

Proteinuria favorisce laumento di proteine nel lume tubulare e quindi un eccessivo riassorbimento e conseguente accumulo di proteine a livello del citoplasma delle cellule tubulari.

Questo accumulo provoca lattivazione di geni pro-infiammatori (mediata da NfkB) e fattori di crescita che porta a un processo di infiammazione interstiziale e aumento di

proliferazione di fibroblasti che determinano glomerulosclerosi e fibrosi tubulo-interstiziale, quindi perdita di funzione dei nefroni residui.

7) Descrivete brevemente la patogenesi delle alterazioni del metabolismo del fosfato nellIRC e le sue conseguenze.

Una delle prime manifestazioni della riduzione della funzione renale, anche modesta, un'inadeguata eliminazione del fosfato, che presente nel sangue a bassa concentrazione e risente quindi subito della riduzione della capacit di filtrazione. Una riduzione di nefroni funzionanti causa riduzione dellescrezione di fosfato e ioni H+. La riduzione dellescrezione dei fosfati porta a iperfosfatemia. Liperfosfatemia stimola il rilascio di PTH quindi si ha iperparatiroidismo secondario. Laumento di PTH provoca stimolazione del catabolismo osseo causando osteodistrofia e calcificazione vascolare.

8) Descrivete il tipo di acidosi che si rileva nella malattia renale cronica lieve-moderata ed il meccanismo principale che la determina.

La perdita progressiva di parenchima renale che si osserva nella malattia renale cronica determina, tra gli altri effetti, anche uno stato di acidosi. Durante le fasi iniziali di IRC si instaura una acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico, dovuta alla ritenzione di Cl-, come conseguenza della diminuzione di HCO3- plasmatico. Infatti le urine vengono ancora acidificate, ma si produce meno NH4+ e non si elimina una normale quantit di protoni in combinazione con questo tampone. Iperkaliemia se presente contribuisce a deprimere ulteriormente la produzione di NH4+.

9) Descrivete il tipo di acidosi che si rileva nella malattia renale cronica severa e terminale ed i meccanismi principali che la determinano.

Nella IRC avanzata si ha generalmente una acidosi metabolica normocloremica, associata a gap anionico [Na+]>[Cl-]+[HCO3-]. La riduzione della filtrazione e il riassorbimento di anioni organici contribuiscono alla patogenesi. Con il progredire della malattia renale il numero di nefroni funzionanti diventa insufficiente a far fronte alla produzione netta di acidi. L'acidosi uremica quindi caratterizzata da una minore produzione/escrezione di NH4+, dovuta principalmente a riduzione della massa renale complessiva. Raramente la [HCO3-] scende al di sotto di 15 mmol/l e il gap anionico raramente supera le 20 mmol/l, indicando il coinvolgimento di tamponi diversi da quelli contenuti nel compartimento extracellulare. La ritenzione di acidi nell'insufficienza renale viene tamponata da sali alcalini di derivazione ossea. L'acidosi metabolica cronica provoca una notevole perdita di massa ossea a causa della riduzione del carbonato di calcio contenuto nell'osso. L'acidosi cronica aumenta anche l'escrezione urinaria di Ca proporzionalmente alla ritenzione cumulativa di acidi.

10) Descrivi brevemente la patogenesi delle alterazioni del metabolismo del calcio nellIRC e le sue conseguenze

Lomeostasi del calcio viene controllato mediante:

Neoformazione ossea Riassorbimento osseo Escrezione renale del calcio Assorbimento intestinale di calcio (sotto lazione di vitamina D3)

In situazione di IRC viene meno la formazione di calcitriolo e quindi diminuisce lassorbimento intestinale di Ca2+, questo provoca ipocalcemia a cui lorganismo risponde aumentando in modo compensatorio il rilascio di PTH, quindi iperparatiroidismo secondario. - L'azione del PTH in caso di MRC limitata all'attivazione del riassorbimento osseo tramite la differenziazione terminale degli osteoclasti, per far fronte all'ipocalcemia. - L'iperattivazione del riassorbimento osseo causa osteodistrofia - l'iperfosfatemia in associazione all'ipercalcemia conseguente al riassorbimento osseo provoca calcificazione dei tessuti molli, in particolare calcificazione vascolare.

11) Elencate le forme di osteodistrofia renale che si possono riscontrare in un pz. con IRC terminale dopo anni di terapia dialitica.

Losteodistrofia renale (ODR) la patologia ossea peculiare dei pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento conservativo e sostitutivo. LODR causata dalle alterazioni dei fattori che controllano in modo diretto o indiretto il metabolismo osseo. L'ODR si pu presentare in varie forme caratterizzate da una diversa entit dei processi di rimodellamento e dai corrispettivi quadri istologici associati:

Osteodistrofia a elevato rimodellamento osseo la forma pi frequente, aumentata attivit osteoclastica, come conseguenza di iperparatiroidismo. Aspetto di: Osteite fibrosa aumento di processi di rimodellamento con fibrosi peritrabecolare Osteopatia mista osteite fibrosa lieve associata a difettosa mineralizzazione

Clinica: Prurito Miopatia prossimale Tendenza alle fratture patologiche

Osteodistrofia a normale rimodellamento osseo osteopatia lieve Osteodistrofia a basso rimodellamento osseo - si presenta in 2 forme:

Osteomalacia normale formazione della matrice osteoide che non viene mineralizzata.

Malattia adinamica dellosso riduzione di formazione di trabecole ossee dovuta alla riduzione dellattivit di PTH e resiztenza dellosso allazione di questormone

12) Quali sono i provedimenti terapeutici messi in atto per ridurre liperfosfatemia del pz. in dialisi

Diversi studi hanno dimostrato una correlazione positiva tra iperfosfatemia e mortalit per cause cardiovascolari nei pazienti dializzati. Il meccanismo alla base di questa correlazione sembra essere l'accelerata progressione delle calcificazioni vascolari ma anche il danno endoteliale diretto, dovuto anche alla stimolazione della produzione di PTH e FGF23 da parte del P. I provvedimenti terapeutici si basano essenzialmente su:

Riduzione dellapporto dietetico di fosfati - La restrizione dellapporto di quegli alimenti che hanno un elevato contenuto di P per grammo di peso o per grammo di

proteine, quali il latte e i formaggi, pu consentire la prescrizione di una dieta moderatamente ipofosforica (900-1000 mg/die), ma adeguata per apporto proteico (1-1.2 g/kg/die), utile ad ottenere un buon controllo della fosfatemia se abbinata ad altre misure, senza incorre nel rischio di sviluppare malnutrizione.

La rimozione dialitica di P pu essere aumentata incrementando la durata o la frequenza dei trattamenti dialitici. Maggior parte dei pazienti comunque necessita di chelanti per ridurre lassorbimento intestinale di fosforo

Chelanti del fosfato sono efficaci nel ridurre lassorbimento intestinale di fosforo Carbonato di calcio Acetato di calcio Sevelamer ed analoghi Lantanio carbonato Sali di magnesio

In particolare nei pazienti dializzati si tende ad utilizzare i sali di Ca a basse dosi come chelante di prima scelta, a cui si affianca sevelamer nel caso in cui non si riesca ad ottenere un adeguato controllo della fosfatemia.

13) Indicate i fattori che stimolano e quelli che inibiscono la secrezione di PTH ed il loro comportamento nel pz. con insufficienza renale moderata-severa

PTH un ormone ipercalcemizzante e fosfaturico e la sua secrezione regolata da: Calcemia sistema a feedback-

Se elevati livelli di calcemia inibizione della secrezione di PTH Se bassi livelli di calcemia stimolazione della secrezione di PTH

Fosfatemia Direttamente stimolando la secrezione di PTH Indirettamente riduzione concentrazione plasmatica di Ca2+ quindi

stimolazione della secrezione PTH Vitamina D

Inibisce PTH riducendo la trascrizione del gene PTH Recettore sensibile al Ca2+ - stimola la secrezione di PTH

Nella IRC si assiste a: Riduzione di GFR con ritenzione di fosfati e conseguente iperfosfatemia che stimola sia

direttamente che in modo indiretto la secrezione di PTH Ipocalcemia come conseguenza di ridotta produzione di calcitriolo stimola la

secrezione di PTH Bassi livelli di vitamina D attiva come conseguenza della perdita funzionale del rene

contribuiscono alliperparatiroidismo sia causando ipocalcemia, sia agendo direttamente sulla trascrizione del gene del PTH.

Il PTH nel paziente con IRC non riesce per a compensare l'iperfosfatemia n l'ipocalcemia, proprio a causa della perdita della funzione renale che limita la secrezione di vitamina D attiva e non permette l'eliminazione del fosfato in eccesso L'azione del PTH in questi pazienti limitata quindi all'attivazione del riassorbimento osseo e la differenziazione terminale degli osteoclasti portando alla caratteristica osteodistrofia renale.

14) Descrivete le caratteristiche della diuresi in un pz. con insufficienza renale e filtrato glomerulare intorno a 25ml/min

L'insufficienza renale cronica in un paziente con GRF pari a 25ml/min pu essere definita severa.

In IRC la capacit di concentrare le urine si riduce progressivamente al diminuire di GFR

Anche la capacit di diluizione viene persa Come conseguenza si ha:

Poliuria isotonica Nicturia Perdita di capacit di far fronte ad un aumento dellapporto di liquidi Perdita di capacit di far fronte a disidratazione o perdite extrarenali Inoltre si ha ritenzione idrica con espansione del volume extracellulare e comparsa di

edemi Iperkaliemia, Acidosi metabolica con gap anionico, Alterazioni del metabolismo di calcio e fosfati (ipocalcemia, iperfosfatemia, ridotta

sintesi di calcitriolo, iperparatiroidismo secondario, aumento della fosfatasi alcalina ossea),

Anemia.

15) Indicate la patogenesi dellanemia nellIRC, distinguendo fra meccanismo principale ed eventuali fattori secondari.

L'insufficienza renale cronica si associa solitamente ad un'anemia ipoproliferativa di grado moderato-grave che in genere correlata alla gravit dell'insufficienza renale e si manifesta quando il GFR arriva a valori intorno ai 40 ml/min (prima in caso di nefropatia diabetica). Gli eritrociti sono solitamente normocitici e normocromici, il numero di reticolociti ridotto.

La principale causa di anemia in corso di IRC rappresentata da una produzione insufficiente di EPO (eritropoietina) in seguito a malfunzionamento renale.

Fattori secondari: Carenza di ferro Malnutrizione proteica Infiammazione acuta o cronica con compromissione di rilascio di ferro Iperparatiroidismo severo con conseguente fibrosi del midollo osseo Sopravvivenza ridotta dei globuli rossi in condizioni di uremia Perdita di sangue (dialisi, frequenti prelievi, emorragia occulta) Intossicazione da alluminio Carenza di acido folico e vitamina B12

16) Elencate gli esami di laboratorio di 1 livello indicati in un pz. con insufficienza renale per escludere che la sua anemia non sia correlata alla malattia renale.

Le indagini di primo livello per la valutazione dell'anemia in un paziente con IRC servono a stabilire una correlazione con la patologia renale e comprendono:

Hb MCV, MCH, MCHC, reticolociti metabolismo del ferro proteina C reattiva.

- Le caratteristiche degli eritrociti, la conta reticolocitaria e i parametri di metabolismo del ferro sono utili per evidenziare stati anemici che non dipendono dal deficit di eritropoietina. Lanemia che si associa a MRC generalmente normocromica e normocitica.

- La microcitosi pu indicare deficit di ferro, accumulo di alluminio, emoglobinopatie, perdite croniche.

- La macrocitosi pu indicare deficit di folati o di vitamina B12, eccesso di ferro, e anche terapia con epoetina (immissione in circolo di eritrociti immaturi e pi grandi).

- Una conta reticolocitaria elevata >100.000/mm3 (considerato il grado di anemia) pu indicare unattivit emolitica (sindrome emolitica uremica) o perdite gastro-intestinali.

- Conte leucocitarie o piastriniche anormali possono riflettere un disturbo delle altre linee midollari oltre alleritroide (patologia neoplastica, vasculiti).

17) In un pz. con insufficienza renale terminale in terapia dialitica, quali sono i livelli raccomandati di Hb e perch?

Nei pz. dializzati si cerca di non superare i 12 g/dl di Hb perch cos il sangue rimane meno viscoso e passa pi facilmente attraverso i macchinari per la dialisi. Correzioni migliori, sebbene abbiano un effetto benefico sulla qualit della vita, hanno effetti collaterali importanti quali:

l'aumento del rischio di incidenti cerebrovascolari, l'aumento del rischio di dialisi inadeguata per trombosi durante la procedura dialitica o

trombosi della fistola arterovenosa, aumento del rischio cardiovascolare

18) Descrivete il tipo di alterazione del metabolismo di K+ che si rileva in un pz. con MRC terminale in terapia dialitica e le conseguenze cliche di tale alterazione

NellIRC terminale si assiste ad un iperkaliemia perch: Lescrezione di K+ come dellacqua e degli altri ioni estremamente ridotta (quando

GFR < 20 ml/min) I farmaci anti-ipertensivi che interferiscono con il sistema RAA provocano tutti aumento

di ritenzione di K+ Iperkaliemia pu essere aggravata dallapporto di K+ esogeno o da qualunque evento

importante di lisi cellulare L'iperkaliemia pericolosa perch interferisce con il ciclo di ripolarizzazione delle cellule,

in particolare quelle del nodo SA, e pu causare aritmie nodali e ventricolari, predisponendo all'asistolia.

Clinica: Manifestazioni cardiache

Alterazioni di ECG Aritmie atriali o ventricolari Disfunzione del pacemaker fisiologico

Manifestazioni neuromuscolari Parestesie Astenia Paralisi

Manifestazioni di elettroliti renali Riduzione produzione NH4+ Natriuresi

Manifestazioni endocrine Aumento secrezione aldosterone Aumento secrezione insulina

Il paziente in dialisi deve perci limitare l'assunzione di potassio attraverso l'alimentazione e fare uso di resine a scambio potassico per ridurre l'assorbimento ed evitare aumenti della [K] nel periodo interdialitico.

19) Definite la calcifilassi

una sindrome di calcificazione vascolare, trombosi e necrosi tissutale che si riscontra quasi esclusivamente in pz. con IRC in stadio 5. Calcifilassi un tipo di calcificazione extraossea che avviene quando il prodotto delle concentrazioni di ionio Ca2+ e fosfato >55 (in genere >70) perci si ha precipitazione di fosfato di calcio in sedi extraossee, soprattutto a livello della tonaca media delle arterie. Il ruolo del paratormone nel meccanismo patogenetico di questa sindrome non ancora del tutto chiaro. Nella maggior parte dei casi si presenta entro il primo anno dallinizio del trattamento dialitico e le probabilit della sua insorgenza aumentano negli stati di malnutrizione proteica e di ipercoagulabilit come anche con lassunzione del Warfarin, che diminuisce la rigenerazione vit K dipendente della proteina GLA della matrice, importante per la prevenzione della calcificazione vascolare.

20) Descrivete brevemente un accesso vascolare per emodialisi e le varie modalit con cui viene realizzato

La fistola, le protesi o il catetere attraverso cui si preleva il sangue rientrano nel novero di accessi vascolari.

La modalit preferita di sistemazione di un accesso vascolare la fistola nativa (fistola artero venosa, FAV), consite nel creare unanastomosi tra larteria radiale e la vena cefalica (fistola Cimino Brescia). Si crea cos un arterial line che dallarteria radiale conduce il sangue al filtro dializzatore e una venous line che dal filtro riporta il sangue dializzato alla vena cefalica. Altre sedi teorici: inguinale, axillo-ascellare ma raramente utilizzati.

Le fistole necessitano di un tempo di maturazione e possono deteriorasi per varie cause e quindi non garantire un accesso affidabile. Quindi alternative:

Le FAV protesiche consistono nellanastomosi fra unarteria ed una vena attraverso lutilizzo di una protesi. E indicata solitamente quando a causa dellesaurimento del patrimonio vascolare non pi possibile confezionare una FAV tradizionale. Le protesi possono essere utilizzate per collegare unarteria ed una vena molto distanti fra loro, ed in questo caso si punge il vaso originario del paziente. Oppure come neo-vaso quando si dispone di una vena profonda. In questo caso si punge il lume protesico.

Gli innesti ed i cateteri (CVC) tendono ad essere utilizzati in pazienti che hanno vene di calibro troppo piccolo o non pi sfruttabili, il catetere inoltre la modalit preferita in caso di urgenza, quando non si ha la possibilit di attendere la maturazione della fistola oppure quando fistole ed innesti non hanno dato buoni risultati.

Solitamente i CVC permanenti vengono posizionati nella vena giugulare che per la sua configurazione anatomica offre vantaggi quali il calibro adeguato ed un decorso retto, oltre ad essere meglio tollerato dal paziente.

La vena giugulare sarebbe da preferire anche nei CVC durgenza in quanto il posizionamento in succlavia pu causarne la stenosi con una riduzione del flusso ematico ed compromettere in questo modo lo sviluppo della FAV.

La vena succlavia solitamente viene utilizzata nei CVC durgenza in quanto facilmente reperibile anche in condizioni di shock. Come visto in precedenza questo tipo sede pu comportare una stenosi della succlavia.

In urgenza viene utilizzata anche la sede femorale, che non compromette il futuro sviluppo della FAV. Per presenta notevoli svantaggi in termini di deambulazione, rischio infettivo e ostruzione del lume

21) Descrivete lassetto lipidico caratteristico di un pz. con MRC terminale

Oltre alla perdita delle principali funzioni renali (funzioni escretrice, omeostasi idroelettrica, produzione sostanze endocrine), la malattia renale cronica terminale associata ad una serie di complicanze metaboliche-endocrine, tra cui un alterato metabolismo lipidico. La dislipidemia caratterizzata da:

Livelli di colesterolo plasmatico diminuiti Livelli di colesterolo LDL e HDL ridotti Ipertrigliceridemia per riduzione catabolismo e aumento sintesi VLDL epatica e

iperinsulinemia

22) Elencate i sintomi delluremia

La sindrome uremica dovuta non solo alla ritenzione delle scorie azotate, ma anche alla perdita delle altre funzioni del rene, con alterazioni del ricambio idro-elettrolitico, dellequilibrio acido-base, del metabolismo lipidico e glucidico, dellomeostasi circolatoria e delleritropoiesi; ci si ripercuote su tutte le cellule dellorganismo e quindi sui pi svariati organi ed apparati. Pertanto, la sindrome uremica caratterizzata da una serie di disturbi che possono essere classificati sulla base del coinvolgimento dorgano o della gravit dei sintomi.

Coinvolgimento dorgano: Apparato gastrointestinale : alito uremico, anoressia,nausea,vomito,dolore addominale,

alterazioni transito intestinale(stipsi) e diarrea. Sistema nervoso centrale : sono interessate la sfera affettiva e la sfera cognitiva.

Sintomi lievi (insonnia, depressione, euforia, perdita dellattenzione) Condizioni pi serie (disturbi cognitivi, disturbi dello stato di coscienza,

convulsioni, coma e morte). Polineuropatia :

di tipo sensitivo (gambe urenti) di tipo motorio ( sindrome della gamba senza riposo).

Mononeuropatia sensitiva: tipico disturbo uremico mal controllabile. Prurito :disturbo mal controllabile. Risponde solo agli antipsicotici. Pericardite: manifestazione rara;

non ha le tipiche alterazioni allECG, ma si comporta come una pericardite essudativa

esiste il rischio di tamponamento cardiaco, e dal punto di vista semeiologico analoga.

La terapia dialitica la risolve.

In base alla gravit dei sintomi:

Vengono divisi in sintomi lievi, moderati o severi.

23) Cosa si intende per tossine uremiche e come si classificano queste sostanze

Sono sostanze prodotte dal catabolismo proteico che normalmente vengono eliminate dal rene, ma nellIRC vengono ritenute e sono causa di uremia. Queste tossine sono:

Sostanze inorganiche Urea Molecole di medie dimensioni

-2-microglobulina PTH AGE (advanced glycosylation-end-products) GIP-1 e GIP-2 (granulocyte inhibiting protein) DIP (degranulation inhibiting protein)

Molecole di grosse dimensioni Leptina Cistatina C RBP (retinol binding protein)

Guanidine Creatinina - omoarginina Metilguanidina - creatina Acido guanidinosuccinico - arginina Acido -guadinobutirrico - ADMA

Metilguanidina - SDMA Ossalato Fosfati organici P-cresolo Omocisteina Indolo CMPF

24) Cosa si intende per anomalie urinarie isolate e quali sono le forme principali di anomalia urinaria isolata

Le anomalie urinarie sono alterazioni dei parametri urinari rilevati per motivi occasionali con un comune esame delle urine in assenza di malattia urinarie e sistemiche . Le alterazioni pi frequenti sono la microematuria, la proteinuria, la glicosuria (?) e la cilindruria (?) .

La proteinuria isolata (< 3g/24h) generalmente un reperto occasionale in paziente asintomatico, in assenza di alterazioni del sedimento urinario e della funzione renale. Essa pu essere transitoria (proteinuria ortostatica, proteinuria febbrile, proteinuria

da sforzo) o persistente. Una modesta proteinuria pu accompagnarsi anche allo scompenso cardiaco

congestizio e al decorso delle malattie infettive. Tuttavia in alcuni pazienti la proteinuria pu rappresentare una manifestazione precoce di una patologia glomerulare pi seria.

Non facile stabilire la causa di proteinuria isolata, soprattutto se lieve. Spesso i pazienti hanno una storia clinica suggestiva di patologie che potrebbero aver causato un danno, rigorosamente passate inosservate.

Microematuria isolata: pu osservarsi in quasi tutte le nefropatie, ma pu anche comparire in diverse malattie delle vie urinarie. Una microematuria isolata pu

osservarsi in nefropatie familiari a decorso benigno (ematuria familiare benigna) o viceversa a carattere evolutivo (sindrome di Alport).

Glicosuria glicosuria isolata con funzione renale normale, ereditata solitamente quale tratto autosomico dominante ma talvolta anche come tratto recessivo.

Cilindruria -

25) Indicate i principali segni e sintomi di Sindrome Nefritica

Esordio improvviso Insufficienza renale acuta Oliguria (diuresi

Ipercoagulabilit (iperfibrinogenemia, perdita urinaria di antitrombina III, riduzione/alterazione proteina C e proteina S, riduzione fibrinolisi, aumento aggregabilit piastrinica)

trombosi venosa profonda (arti inferiori) trombosi della vena renale embolia polmonare

malnutrizione proteica anemia (deficit di transferrina) ipocalcemia (deficit di cholecalciferol-binding protein) ipotiroidismo (deficit di thyroxine-binding protein) aumentata suscettibilit alle infezioni (deficit di IgG e complemento): sepsi da Gram +

capsulati alterazioni della farmacocinetica dei farmaci

27) Indicate quali glomeruonefriti si manifestano pi frequentemente con Sindrome nefritica

Glomerulonefriti proliferativi diffuse endocapillari o focali La pi importante glomerulonefrite diffusa post-streptococcica

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (a semilune) Glomerulonefrite membranoproliferativa Glomerunefrite a depositi mesangiali Nefrite lupica

28) Indicate quali glomerulonefriti si manifestano pi frequentemente con Sindrome Nefrosica

Glomerulonefrite a lesioni minime Glomerulonefrite focale segmentaria Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membrano-proliferativa Nefropatia diabetica Amiloidosi renale

29) Indicate le principali cause secondarie di glomerulopatie membranose

La glomerulonefrite membranosa una patologia dovuta alla deposizione di immunocomplessi nella matrice extracellulare della membrana di filtrazione. Le cause secondarie di glomerulopatia membranosa sono:

Infezioni Epatite B e C, Schistosomiasi, Lebbra, Filariasi, Ecchinococcosi, Malaria, HIV

Neoplasie Carcinoma (polmone, colon, stomaco, mammella, cervello) Malattie linfoproliferative e sostanze tossiche

Malattie autoimmuni LES, artrite reumatoide, connettiviti, Sindrome di Sjogren, dermatomiosite,

sarcoidosi, CBP, arterite temporale Farmaci

Sali doro, D-penicillamina, mercurio, trimetadione, probenicid, captopril, FANS, formaldeide

Malattie metaboliche Tiroidite, anemia a cellule falciformi, diabete

30) Definite la glomerulonefrite ad IgA

Glomerulonefrite primitiva a patogenesi anticorpo-mediata, con impegno prevalentemente mesangiale. Le IgA depositate sono tipicamente polimeriche. Questi depositi si formano in circolo, e rimangono intrappolati a livello glomerulare a causa di unalterata glicosilazione che ne altera la clearance e che ne favorisce luptake da parte delle cellule mesangiali (presenza di recettori per Fc ), facendo produrre citochine che favoriscono la proliferazione mesangiale. Si manifesta soprattutto con ematuria che pu essere sia macro che microscopica e si pu talora associare a proteinuria, raramente nel range nefrosico.

31) Riportate la classificazione della nefropatia lupica

Classificazione istologica di Nefrite lupica - 6 classi:

Classe I rene essenzialmente normale anche in microscopio ottico Depositi mesangiali minimi evidenziabili allimmunofluorescenza

Classe II Glomerulonefrite mesangiale Aumento della matrice mesangiale Lieve ipercellularit mesangiale Membrane basali sono indenne

Classe III Glomerulonefrite proliferativa focale e segmentare Aree di proliferazione delle cellule di mesangio e endotelio Presenza di infiltrato infiammatorio Necrosi e sclerosi Decorso molto variabile. Sono comuni ipertensione,sedimento urinario e proteinuria,

che nel 25-33% dei pazienti ha valori di range nefrosico Nel 25% dei pazienti si riscontrano livelli sierici elevati di creatinina

Classe IV Glomerulonefrite proliferativa diffusa Proliferazione soprattutto delle cellule endoteliali Infiltrato infiammatorio Necrosi e sclerosi Semilune Sono coinvolti diffusamente oltre il 50% dei glomeruli. I pazienti di classe IV presentano titoli elevati di anticorpi anti-DNA,bassi livelli

sierici di complemento,ematuria,cilindri eritrocitari, proteinuria,ipertensione e una ridotta funzionalit renale.

La met dei pazienti ha valori di proteinuria in range nefrosico. I pazienti che alla biopsia presentano lesioni a semiluna hanno la prognosi peggiore.

Il trattamento deve combinare dosi elevate di steroidi con ciclofosfamide o mofetil micofelonato.

Classe V Glomerulonefrite membranosa diffusa Diffuso e marcato ispessimento della membrana basale glomerulare (MBG) Non si ha presenza di infiltrato infiammatorio Una sottocategoria delle lesioni di classe V associata a lesioni proliferative ed

talvolta chiamata malattia proliferativa e membranosa mista. Il trattamento delle lesioni analogo a quello delle lesioni di classe IV. Il 60% dei pazienti si presenta con sindrome nefrosica o con quantit minori di

proteinuria. Questi pazienti sono predisposti a trombosi delle vene renali e altre complicanze trombotiche.

Una minoranza di pazienti affetta dalla malattia di classe V si presenta con ipertensione e disfunzione renale.

Classe VI Glomerulonefrite sclerosante Glomerulonefriti sclerotici >90% Fibrosi interstiziale

32) Descrivete le manifestazioni cliniche della nefropatia ad IgA

La nefropatia da IgA una delle forme di nefropatia pi comuni al mondo. Ha una preponderanza maschile e un picco di incidenza tra la seconda e terza decade di vita. Si tratta di una glomerulo nefrite mediata da immunocomplessi, definita dalla presenza di immunodepositi mesangiali diffusi di IgA, spesso associati a ipercellularit mesangiale. Clinicamente si manifesta con:

40-50% - Ematuria macroscopica spesso associata ad uninfiammazione acuta delle vie aeree superiori. Lematuria da nefropatia ad IgA tipicamente sincrona ad un episodio di faringite e febbre, a differenza della glomerulo nefrite post streptococcica (post faringitica). Gli episodi di macroematuria sono di breve durata (uno o pi giorni), ma possono recidivare. Sovente si accompagnano con febbre, malessere, astenia, dolori muscolari e lombari.

30-40% - Ematuria microscopica persistente asintomatica associata a proteinuria e cilindruria.

Clinicamente la glomerulonefrite membranosa si manifesta con: Sindrome Nefrosica Proteinuria non selettiva Ipoalbuminemia Microematuria nel 50% dei casi Ipertensione arteriosa Insufficienza renale cronica

Decorso 1/3 dei casi remissione spontanea 1/3 dei casi alternanza remissioni/riacutizzazioni 1/3 dei casi prosegue lentamente verso IRC in 10-15 anni

34) Cosa si intende per ematuria glomerulare e per ematuria urologica e come si distinguono fra loro queste forme.

Ematuria = GR > 2.000.000/die (2 elementi per campo ad alto ingrandimento)

Ematuria glomerulare presenza di eritrociti nellurina in numero > 2.000.000/die di origine glomerulare. Le cause pi frequenti sono le glomerulonefriti.

Ematuria urologica presenza di eritrociti nellurina, pi di 70% normali di origine tubulare o non glomerulare. Cause: i traumi,la litiasi renale,le infezioni delle vie urinarie e le neoplasie del rene e delle vie urinarie.

Diagnosi differenziale fra loro: Se il sedimento urinario rileva ematuria: guardare gli eritrociti se sono normali o

dismorfici e un eventuale presenza di proteinuria. Se si ha proteinuria e Globuli rossi dismorfici >70% - Ematuria glomerulare Se non si ha proteinuria e Globuli rossi normali >70% - Ematuria urologica

Caratteristiche di ematuria glomerulare sono: Cilindri eritrocitari Acantociti >5% - Si ritiene che la presenza di protuberanze o estroflessioni sulla

superficie dei globuli rossi (acantocitosi) sia altamente suggestiva della loro origine glomerulare. Tuttavia la presenza di acantociti un indicatore relativamente poco sensibile di microematuria glomerulare perch ha una sensibilit di appena il 52%. Daltra parte lassenza di acantociti dal sedimento urinario un rilievo importante in quanto ha una specificit del 98% che consente di escludere con alta probabilit lematuria glomerulare.

Globuli rossi poveri in emoglobina >70% La presenza di cilindri eritrocitari e proteinuria > 500 mg/die conferma lorigine

glomerulare dellematuria

Certamente non problematico definire lorigine dellematuria quando al sedimento urinario le emazie sono uniformemente inalterate o uniformemente dismorfiche. Tuttavia nella pratica clinica il sedimento pu mostrare un mix di emazie in parte normali e in parte alterate che rende meno certa linterpretazione (ematuria mista o indeterminata)

35) Indicate quali sono le cause pi comuni di microematuria glomerulare isolata

Le cause pi comuni di ematuria glomerulare isolata sono: Nefropatia da depositi mesangiali di IgA: patologia caratterizzata dallespansione del

mesangio ,talvolta ipercellularit mesangiale e immunodepositi mesangiali. Si presenta clinicamente con vari gradi di proteinuria e,comunemente,con ematuria. Pu essere secondaria a nefropatia da IgA, alla malaria da P. falciparum, nella glomerulonefrite post infettiva in via di risoluzione. Il decorso pu essere benigno (in caso di ematuria isolata) o andare verso linsufficienza renale occasionalmente,specie se presente una pesante proteinuria.

Nefrite ereditaria ( sindrome di Alport): si riscontra ematuria,assottigliamento e sdoppiamento della GBM, proteinuria moderata e glomerulo sclerosi cronica. Patologia dovuta nell85% dei casi a mutazioni ereditarie X-linked a carico della catena 5 del collagene. Un 15% di pazienti presenta alterazioni delle catene 3 e 4 del collagene (forma autosomica recessiva).

Malattia delle membrane basali sottili (ematuria benigna familiare) :membrane basali del glomerulo diffusamente sottili. Talvolta vi pu essere proteinuria modesta o macroematuria.

36) Come si classifica la proteinuria

La proteinuria pu essere classificata : Secondo lintensit (g/24ore)

Lieve < 0,5 Moderata 0,5-3,5

Grave > 3,5 Secondo caratteri clinici :

Isolata Intermittente

Persistente In base alla patogenesi :

Proteinuria glomerulare Proteinuria da overflow

Proteinuria tubulare

Proteinuria glomerulare: deriva da unalterazione della membrana di filtrazione glomerulare ed quindi indice di patologia glomerulare. Il meccanismo prevede liperfiltrazione di macromolecole (albumina) attraverso unalterata membrana di filtrazione. La proteinuria glomerulare viene definita selettiva quando il glomerulo, nonostante

laumentata permeabilit, trattiene ancora le proteine plasmatiche di dimensioni molecolari particolarmente elevate.

Nella proteinuria non selettiva consentito il passaggio di tutte le proteine (composizione proteica urinaria ricalca quella plasmatica).

Proteinuria da overflow: le proteine a basso peso molecolare sono in grado di attraversare in una certa misura la membrana di filtrazione e di passare nel filtrato glomerulare. In seguito, esse sono demolite da proteasi e peptidasi della membrana tubulare e riassorbite da carriers dellepitelio tubulare. Quando la quota di queste proteine a basso peso molecolare aumenta in modo eccessivo, aumenta la loro concentrazione nel filtrato e la capacit di

riassorbimento tubulare viene superata. Pertanto tali proteine compaiono nelle urine. Lesempio pi noto la proteinuria di Bence-Jones in corso di gammopatia monoclonale.

Proteinuria tubulare: dovuta ad unincapacit del tubulo renale a riassorbire le proteine filtrate attraverso il glomerulo. Tra le proteine eliminate con le urine, in questo tipo di proteinuria risultano tipicamente aumentate talune proteine plasmatiche con Mr relativamente bassa (1 microglobulina, 2 microglobulina, lisozima).

La proteinuria pu inoltre essere: Funzionale (scompenso cardiaco congestizio, febbre, sforzo fisico, convulsioni, ecc) Ortostatica: assente nelle urine emesse dopo il riposo notturno ma compare dopo

aver assunto la posizione eretta per un certo tempo. Le proteine presenti nelle urine in questi casi sono quelle normalmente presenti in circolo, ma il fenomeno ha quasi sempre significato benigno. Queste condizioni vanno tenute ben presenti per evitare di diagnosticare una glomerulonefrite in un soggetto che presenta proteinuria perch ad esempio ha avuto la febbre o svolto attivit sportiva.

37) Cosa si intende per GN rapidamente progressiva?

Forma di nefrite caratterizzata da un rapido deterioramento della funzione renale, per accumulo di cellule infiammatorie e materiale fibrinoide nello spazio di Bowman del glomerulo, con successiva formazione di numerose semilune, per cui la GN definita proliferativa diffusa extracapillare. La creatinina sierica aumenta rapidamente a causa dellinfiammazione a sviluppo rapido.

38) Quali sono le forme anatomocliniche principali di glomerulonefrite rapidamente progressiva e come si distinguono fra loro.

Esistono tre forme di GNRP, distinguibili grazie agli studi ad immunofluorescenza su prelievo bioptico:

I Glomerulonefrite da anticorpi anti MBG Deposizione a livello della MBG di anticorpi diretti verso antigeni strutturali

specifici di MBG (contro collagene IV). il danno pu coinvolgere solo il rene, oppure estendersi anche al polmone

(Sindrome di Goodpasture, la presenza di emottisi pu essere utile per la diagnosi).

L'immunofluorescenza rivela il tipico quadro a fumo di sigaretta. Clinicamente: oligoanuria preceduta da febbre con artralgie e mialgie

II Glomerulonefrite da immunocomplessi Depositi di IgG e complemento sulla MB e nel mesangio Climincamente: febbre, malessere, ipertensione

III Glomerulonefrite Paucimmune Presenza in circolo di anticorpi ANCA (p-ANCA anti-MPO, c-ANCA anti-

proteasi 3) Assenza di depositi immuni sul glomerulo Clinicamente: stanchezza, febbre, astenia, calo ponderale, malessere, artromialgie

39) Indicate quali sono le terapie usate nel trattamento della sindrome nefrosica idiopatica

Dieta ipoproteica e iposodica Somministrazioni di albumina Diuretici tiazidici Antialdosteronici e corticosteroidi ACE inibitori Eparina o aspirina Immunosoppressori

40) Descrivete l'iter diagnostico della sindrome nefrosica nel paziente adulto

Sintomatologia clinica (vedi domanda 26) Esami di laboratorio

Protidemia con elettroforesi (ipoproteinemia e ipoalbuminemia) colesterolemia e trigliceridemia (ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia, sierico

LDL e VLDL) creatininemia, calcemia, proteinuria nelle 24 ore (>3,5g/24h conferma sindrome nefrosica) analisi delle urine per valutare sodio urinario e sedimento

Biopsia renale

41) Indicate le pi comuni complicanze della sindrome nefrosica

Ipovolemia che porta a Edema stato anasarcatico, e ipotensione posturale Perdita IgG e fattore B properdina aumento suscettibilit alle infezioni Perdita transferrina anemia Perdita Zn e Cu malnutrizione Perdita antitrombina III e aumento di fibrinogeno contenuto nel sangue e di fattore V,

VII, VIII, IX, attivatore del plasminogeno e TBX trombosi. Contribuiscono anche limmobilizzazione a letto ed emoconcentrazione.

Iperlipidemia aterosclerosi Perdita di proteine leganti vitamina D ipocalcemia, iperparatiroidismo Perdita globulina ipotiroidismo Perdita di ormoni steroidei ipocorticismo

42) Descrivete le pi comuni manifestazioni della GN post-streptococcica

GN post-streptococcica si manifesta con una sindrome nefritica acuta Esordio brusco caratterizzato da:

Ematuria macroscopica Cefalea Nausea e vomito Anoressia e malessere generale

Il declino improvviso della funzione renale si manifesta con: Oliguria Edemi

Ipervolemia e ipertensione Lesame delle urine mostra sedimento di tipo nefritico:

Ematuria macroscopica Cilindri eritrocitari Piuria Proteinuria sub-nefrosica

43) Quali son le pi frequenti GN che si manifestano con IRRP

Generalmente GN proliferativa extracapillare GN a semilune. Le GN pi importanti che si manifestano con questo aspetto sono:

GN anti GBM (primitiva) GN con semilune idiopatica isolata (primitiva) GN secondarie a vasculiti ( Sindrome di Weneger, Sindrome di Churg-Strauss,

Micropoliarteriti)

44) Indicate le principali cause secondarie di FSGS.

Infezioni virali (HIV, HBV) Farmaci (analgesici, eroina) Neoplasie (linfomi) Malattie congenite renali (malattia di fabry, malattia di charcot-marie-tooth) Ridotta massa renale (agenesia renale monolaterale, ablazione chirurgica) Uropatia ostruttiva Reflusso vescico ureterale Obesit grave Trapianto renale

45) Quali sono i valori normali di proteinuria delle 24h nel pz adulto 46) Quali sono i valori normali di proteinuria delle 24h nel pz adulto

Per proteinuria si intende la perdita di proteine con lurina. Fisiologicamente, tutti noi perdiamo una certa quota di proteine al giorno, non superiore a 150 mg/24 h. E importante che la misura delle proteinuria sia ottenuta mediante la raccolta delle 24 h; lesame standard delle urine infatti inattendibile, poich strettamente correlato alla concentrazione delle urine di quella particolare minzione. I 150 mg di proteine fisiologicamente perse al giorno, sono soprattutto proteine tubulari. Le proteine del sangue (soprattutto lalbumina) non devono essere presenti nelle urine, in quanto la membrana di filtrazione glomerulare strutturata in modo da non lasciare passare proteine di dimensioni superiori a 150 KDa. Le proteine tra 70 e 150 potrebbero in teoria passare, ma la carica negativa della membrana respinge a sua volta proteine cariche negativamente come lalbumina. Il limite superiore di perdite di albumina con lurina oggi stato fissato al limite inferiore per la microalbuminuria, ovvero

Le proteine a basso PM sono in grado di attraversare in un certo grado la membrana di filtrazione glomerulare e di passare il filtrato glomerulare. In seguito esse sono demolite da proteasi e peptidasi della membrana tubulare e riassorbite da carriers dellepitelio tubulare. Quando la quota di queste proteine aumenta eccessivamente, aumenta la loro quota nel filtrato glomerulare e la capacit di riassorbimento tubulare (Tmax) viene superata, pertanto tali proteine compaiono nelle urine e si ha una proteinuria da overflow o sovraccarico.

Forme: Tipici esempi sono dati da:

Mioglobina proteina muscolare rilasciata in circolo in corso di malattie muscolari scheletriche e infarto acuto del miocardio,

Emoglobina in corso di malattie emolitiche per saturazione dellaptoglobina, La proteinuria di Bence-Jones in corso di gammapatia monoclonale.

La proteinuria di Bence-Jones associata a lesioni a livello renale nella maggior parte dei casi (rene da mieloma) e marcata anemia. Il 25% dei pazienti sviluppa insufficienza renale acuta (per ostruzione dei tubuli da parte di cilindri contenenti catene leggere o infiltrazione da parte di plasmacellule mielomatose) e cronica. Il 20% dei pazienti sviluppa sindrome nefrosica, con una caratteristica saliente rappresentata dalliperprotidemia (solitamente nelle altre forme di sindrome nefrosica c ipoprotidemia).

Alterazioni a livello renale sono presenti in pi del 50% dei pazienti. Ci pu essere:

coinvolgimento glomerulare con glomerulosclerosi nodulare danno tubulare con comparsa di anemia di Fanconi ( acidosi tubulare , glicosuria,

aminoacidemia, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipouricemia ,proteinuria) tubulopatia ostruttiva danno vasale di tipo amiloidosico (deposizione di proteine fibrillari patologiche ).

Diagnosi Per quanto concerne la diagnosi i metodi elettroforetici sono dimportanza assoluta nellindividuazione della proteinuria di Bence-Jones. Infatti la proteinuria dipstick- negativa e le tecniche di elettroforesi, compresa la capillare, limmunoelettroforesi, limmunofissazione elettroforetica, sono lunico metodo in grado di evidenziare la morfologia delle catene leggere libere, consentendo diagnosi in caso di monoclonalit. Pu essere richiesta la biopsia renale e del midollo osseo per conferma.

48) Cosa si intende e come si diagnostica una proteinuria tubulare

La proteinuria tubulare costituita da proteine plasmatiche di basso PM o microglobuline. Queste proteine (PM< 50000Da) sono liberamente filtrate dal glomerulo a causa delle loro piccole dimensioni come la beta2microglobulina e lalfa1microglobulina, lisozima, la RBP (retinol binding globulin). Patologie tubulointerstiziali possono determinare danno tubulare e conseguente deficit di riassorbimento delle proteine filtrate. Si avr cos proteinuria tubulare. Diagnosi - Si fonda su:

esame delle urine basato sulluso di dipstickis (strisce reattive) sulle urine delle 24h sulle prime urine del mattino( rapporto proteine-creatinina v. n. = 0,2).

La valutazione qualitativa si fonda sullesame elettroforetico delle proteine urinarie

49) Indicate le pi comuni cause di microalbuminuria nel soggetto non diabetico ed il significato clinico della sua presenza

La microalbuminuria assume una particolare rilevanza clinica in quanto spesso il primo segno di comparsa della nefropatia diabetica. Esistono comunque altre patologie che possono determinare microalbuminuria e fra queste si ricorda:

l'ipertensione arteriosa la cirrosi epatica l'insufficienza cardiaca il lupus eritematoso sistemico.

La microalbuminuria considerata parametro affidabile predittore di rischio cardiovascolare. Deriva da un danno vascolare che si instaura in pazienti ipertesi, fumatori, obesi come segno di uniperfiltrazione compensatoria. La persistenza di microalbuminuria esprime la presenza di lesioni glomerulari istologicamente evidenti.

50) Elencate le cause principali di nefrite tubulo interstiziale cronica

La nefrite tubulointerstiziale cronica un processo patologico prettamente a carico dei tubuli e dellinterstizio renale, caratterizzato da fibrosi interstiziale, un infiltrato di cellule mononucleate, presenza di atrofia, dilatazione dei lumi e ispessimento della membrana basale. Le cause di nefrite tubulointerstiziale cronica possono essere schematizzate in :

malattie renali ereditarie (rene policistico, malattia cistica midollare, rene a spugna midollare)

tossine esogene (nefropatia da analgesici, da piombo, da litio, da ciclosporina e altri metalli pesanti)

alterazioni metaboliche (iperuricemia, ipercalcemia, ipokaliemia, cistinosi, malattia di Fabry)

malattie autoimmuni (sindrome di Sjogren) neoplasie (leucemie, linfomi, mieloma multiplo) altre malattie ( pielonefrite cronica, ostruzione cronica delle vie urinarie, nefropatia da

anemia a cellule falciformi, nefrite da radiazioni, nefropatia dei Balcani, malattia tubulointerstiziale secondaria a danno glomerulare vascolare)

51) Quali sono le manifestazioni cliniche e le indagini necessarie per diagnosticare la nefrite tubulo interstiziale acuta allergica

La nefrite tubulointerstiziale acuta allergica deriva da reazioni di ipersensibilit a svariati farmaci tra cui betalattamici, sulfonamidi, antitubercolari tra cui isoniazide e rifampicina, allopurinolo, FANS e inibitori COX-2, inibitori di pompa protonica.

Clinica: Improvviso e inaspettato deterioramento della funzione renale a 2-3 settimane dallinizio

della terapia con il farmaco Febbre, rash cutaneo maculo-papulare, artralgie, eosinofilia Dolore lombare

Il quadro clinico si pu confondere con quello di una glomerulonefrite acuta, ma comparsa IRA, ematuria, eosinofilia pi altri sintomi fa pensare che sia pi probabile una nefrite tubulo-interstiziale acuta.

Lesame del sedimento urinario: Microematuria Macroematuria in 1/3 dei casi Leucocituria Proteinuria variabile in genere lieve o moderata tranne nei casi indotti dai FANS

inibitori di COX-2 Occasionalmente presenti eosinofili

Segni di disfunzione tubulare Acidosi tubulare prossimale Glicosuria Aminoaciduria Uricosuria Isostenuria

Biopsia Renale diagnosi di certezza Si osservano lesioni nellinterstizio, dove sono presenti marcato edema, infiltrato di

polimorfonucleati, linfociti, plasmacellule e anche grande quantit di eosinofili. Se il quadro grave si possono individuare necrosi e rigenerazione delle cellule tubulari

Gli studi con tecniche di immunofluorescenza o si sono rivelati negativi o hanno dimostrato deposizione di Ig e complemento lungo la membrana basale tubulare.

52) Indicate i meccanismi principali implicati nella patogenesi della nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica una complicanza cronica sia del diabete mellito di tipo 1 sia di tipo 2, alla cui patogenesi concorrono:

- i fenomeni che attraverso liperglicemia cronica portano a danno microangiopatico (analogamente a quanto si verifica negli altri organi e apparati) - lipertensione glomerulare specifica per il rene Liperglicemia cronica attraverso

lattivazione della via dei polioli e conseguente accumulo di sorbitolo, lincremento del meccanismo di glicazione non enzimatica di proteine strutturale e

enzimi con conseguente formazione di AGE (advanced glycation endproducts), lattivazione della fosforilazione ossidativa con formazione di intermedi reattivi

dellossigeno e conseguente stress ossidativo, determina

attivazione illegittima delle molecole di segnalazione cellulare, con attivazione delle proteinchinasi C,

alterata espressione dei geni e alterata funzione proteica. Da qui deriva disfunzione e danno cellulare: angiogenesi abnorme, iperpermeabilit delle membrane, flusso sanguigno abnorme, ispessimento della membrana basale.

Ipertensione glomerulare La pressione glomerulare dipende dalla pressione arteriosa sistemica e dalla sua modulazione tramite il tono delle arteriole afferente ed efferente. A parit della pressione arteriosa:

pressione glomerulare aumenta per vasodilatazione dellarteriola afferente o vasocostrizione dellarteriola efferente

pressione glomerulare diminuisce per vasocostrizione dellarteriola afferente e/o vasodilatazione dellarteriola efferente

Nel diabetico si ha un aumento di GFR per iperglicemia. Leccesso di glucosio filtrato viene riassorbito nel tubulo prossimale dal sistema di cotrasporto Na+/glucosio. Questo pu portare a due conseguenze importanti nella patogenesi di nefropatia diabetica:

1) accumulo di sodio e quindi di acqua con espansione di volemia provoca stimolazione dei recettori di stiramento atriale e secrezione cardiaca di ANP, potente vasodilatatore dellarteriola afferente. Quindi aumento della pressione glomerulare e del GFR.

2) Ridotta quantit di Na+ che raggiunge la macula densa in conseguenza delleccessivo riassorbimento prossimale modifica il feedback tubulo-glomerulare, attivando i meccanismi (angiotensina) che portano alla vasocostrizione dellarteriola efferente.

Lipertensione glomerulare tra i principali determinanti del danno a carico della membrana glomerulare e quindi dellinsorgenza della nefropatia diabetica. Nella patogenesi della nefropatia diabetica concorre anche liperproduzione di citochine e fattori di crescita (GH, IGF-1, TGF beta, PGDF, FGF, VEFG, TNF alfa, prostaglandine, trombossani, angiotensina II, endotelina).

53) Riportate la classificazione in stadi di nefropatia diabetica

Stadio Denominazione Clinica Patogenesi I Iperfiltrazione Poliuria, glicosuria

Microalbuminuria reversibile GFR>160ml/min Pressione arteriosa normale

Aumento volume glomeruli Aumento pressione intraglomerulare

II Nefropatia silente

Escrezione renale albumina normale (microalbuminuria) GFR normale o aumentato Pressione arteriosa normale

Aumento sintesi di membrana basale Aumento volume mesangiale

III Nefropatia incipiente (a 5-10 anni da diagnosi)

Microalbuminuria elevata (30-300 mg/die) GFR normale Pressione arteriosa normale o aumentata

Notevole ispessimento membrana basale e volume mesangiale. Inizio occlusione glomerulare

IV Nefropatia conclamata (10-20 anni da diagnosi)

Macroalbuminuria GFR ridotto o normale Ipertensione

Ulteriore aumento di membrana basale e mesangio Accentuazione dellocclusione Obliterazione di parte dei glomeruli con ipertrofia di quelli residui

V Uremia (insufficienza

proteinuria, aumento di AER(escrezione

Obliterazione generalizzata di glomeruli

renale) (25-30 anni da diagnosi)

renale di albumina) flusso renale 300 mg/die) in circa 10-15 anni. Nel frattempo il paziente diventa iperteso e presenta graduale riduzione del GFR. Il 50% dei pazienti diabetici tipo 1 con nefropatia conclamata raggiunge lERSD entro 10 anni e pi del 75% entro 20 anni.

Diabete tipo 2 I pazienti con DM di tipo 2 presentano invece microalbuminuria gi al momento della diagnosi, perch il diabete presente gi da diversi anni e perch pu essere provocata anche da cause concomitanti (obesit). Senza terapia specifica, il 20-40% dei pazienti con microalbuminuria sviluppa nefropatia conclamata, ma nei 20 anni successivi solo il 20 % di questi raggiunge lERSD (anche perch lelevata mortalit cardiovascolare nei pazienti con DM2 riduce il numero di pazienti che raggiungono lERSD).

Altre condizioni Alcuni soggetti presentano microalbuminuria in condizioni diverse dal diabete, in questo caso essa deriva da un danno vascolare che si instaura in pazienti ipertesi, fumatori, obesi, con dislipidemia, come segno di infiltrazione compensatoria. La microalbuminuria quindi pu essere considerata parametro affidabile predittore di rischio cardiovascolare.

57) Cosa si intende per microalbuminuria e come possibile misurarla

Per microalbuminuria si intende la perdita di albumina nella urine compresa tra i 30 e i 300 mg nelle 24 h. oltre i 300 mg/die si parla di proteinuria. Questi valori hanno un significato pratico : da 300 mg/die lalbumina diventa identificabile anche allesame standard delle urine, mentre al di sotto evidenziabile solo richiedendo dosaggio specifico per la microalbuminuria.

Questultimo pu essere effettuato attraverso tre metodiche: misurazione rapporto albumina-creatinina raccolta urine nelle 24h con misurazione contemporanea della creatininemia perla

simultanea determinazione della clearance della creatinina raccolta urinaria overnight

La misurazione del rapporto albumina-creatinina pratica ma imprecisa, la raccolta delle urine nelle 24h e quella overnight sono le pi usate e da preferirsi a causa della nota variabilit circadiana dellescrezione urinaria di albumina.

58) Indicate i principali provvedimenti terapeutici necessari in un pz. con nefropatia diabetica incipiente ed i parametri di laboratorio da monitorizzare per valutare lefficacia della terapia.

In un paziente con nefropatia diabetica incipiente, lindividuazione della microalbuminuria in uno stadio precoce, consente di istituire una terapia efficace. Lo screening per la microalbuminuria deve essere effettuato nei pazienti con DM di tipo 1 da almeno 5 anni e in quelli con diabete di tipo 2 (in quanto gi presente al momento della diagnosi) e comprende misurazioni annuali della creatinina per stimare il GFR. Gli interventi efficaci nel rallentare la progressione della microalbuminuria verso la nefropatia conclamata e nei casi pi gravi lERSD comprendono :

Misure volte a portare la glicemia a valori basali ( lemoglobina glicata deve essere mantenuta sotto il 7%)

Stretto controllo pressorio (al di sotto di 130/80 mmHg ) e somministrazione di ACE-inibitori e ARB, farmaci che pi di altri riducono la pressione di filtrazione e quindi consentono di contenere il danno meccanico glomerulare.

trattamento della dislipidemia ( mantenere colesterolo LDL 60 ml/min ( ha i suoi sostenitori

e detrattori in quanto non facile prescrivere una dieta ipoproteica ad un soggetto che deve

59) Indicate le principali cause di morte del paziente sottoposto a trapianto di rene

Il paziente sottoposto a trapianto renale pu andare incontro a morte per svariate cause. La mortalit :

del 37% per quanto concerne le cause cardiovascolari (vedi domanda 70) del 7% per attacchi ischemici transitori il 20% per gravi infezioni(vedi domanda 60) del 13% per linsorgenza di neoplasie (vedi domanda61)

controllare anche lintroito glucidico e lipidico)

60) Indicate le principali infezioni che colpiscono il paziente trapiantato dal primo al sesto mese dopo lintervento

La terapia immunosoppressiva cui sottoposto il paziente trapiantato, gravata dalla terribile complicanza dellinsorgenza di infezioni opportunistiche. I segni e i sintomi di infezione talvolta possono risultare anche mascherati o atipici. comune linsorgenza di febbre.

Le infezioni batteriche (legionellosi, Listeriosi) sono pi frequenti nel primo mese post trapianto.

Particolarmente pericolose sono le polmoniti a decorso rapido che possono portare a morte il paziente entro 5 giorni dallesordio. In tal caso necessario sospendere il trattamento immunosoppressorio ad eccezione della terapia con prednisone.

In caso della temibile infezione di pneumocystic carinii il trattamento di scelta il trimetoprim-sulfametossazolo, che si rivelato abbastanza efficace.

Linfezione da Citomegalovirus frequente e pericolosa nei soggetti trapiantati. In genere si evidenzia dopo il primo mese dal trapianto e linfezione attiva spesso confusa e associata a episodi di rigetto.

I pazienti pi ad alto rischio per infezione grave da CMV sono quelli privi di anticorpi anti CMV che ricevono rene da un donatore positivo per anticorpi anti CMV.

La diagnosi precoce in un soggetto con sospetto clinico e febbre pu essere attuata ricercando nel sangue la carica virale di CMV. Anche laumento di IgM diagnostico .

Lesame colturale pu risultare meno sensibile. Linvasione tissutale da CMV pi frequente a livello gastroenterico e

polmonare, se non trattata pu comportare retinopatia da CMV. Altre infezioni in corso di trattamento immunosoppressivo sono quella del virus epatico

B e C, EBV, adenovirus, papillomavirus, ecc.

61) Caratterizzate il rischio neoplastico del paziente sottoposto a trapianto di rene

Lincidenza di neoplasie maligne nei pazienti in terapia immunosoppressiva del 5-6%, approssimativamente 100 volte maggiore di quella della popolazione generale. I rischi aumentano proporzionalmente alla dose totale di immunosoppressivi e al tempo trascorso dal trapianto. Le neoplasie pi comuni sono:

il sarcoma di kaposi ( incidenza pi alta di400-1000 volte), le neoplasie cutanee (180 volte), labiali( 29 volte), genitali e anali (20 volte), i linfomi soprattutto non Hodgkin (28-49 volte), carcinoma epatico (20-38 volte).

Minor incidenza hanno il carcinoma della mammella, della prostata, del polmone, del colon-retto, stomaco, vescica

62) Quali sono le classi di antigeni di istocompatibilit utilizzate nella pratica clinica?

Gli antigeni HLA sono codificati da un cluster di geni del complesso maggiore di istocompatibilit sul braccio lungo del cromosoma 6. Si distinguono gli antigeni HLA di classe I e quelli di classe II.

Gli antigeni di classe I constano di una catena alfa biallelica che viene espressa sulla membrana in associazione con beta2microglobulina. Esistono diversi loci HLA di classe I cui corrispondono altrettanti alleli : HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA- E, HLA-F, HLA-G.

Vi sono poi le molecole di classe II, ciascuna costituita da due catene, (una alfa e una beta) bialleliche che possono combinarsi in modo vario ( es. catena alfa di un allele con la beta di un altro allele) questi alleli sono HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR.

Per cui ogni individuo eredita dai propri genitori un aplotipo ( un pacchetto genico di catene alfa e beta associate) materno e paterno. Le molecole MHC servono per far si che i linfociti T specifici per un determinato antigene riconoscano tale antigene e montino una risposta immunitaria specifica contro di esso. Perch questo si verifichi necessario che: - i linfociti T riconoscano solo antigeni non self - i linfociti T riconoscano i peptidi antigenici solo quando presentati da molecole MHC self.

63) Cos il cross-match e quando si esegue?

Il cross-match, indagine finale una volta selezionato il potenziale ricevente del trapianto renale, consente di valutare la reazione esistente tra siero del ricevente e linfociti B e T del donatore. Un cross-match positivo solitamente indicativo di rigetto iperacuto. I linfociti T del donatore, che esprimono solo antigeni di classe I, vengono usati come bersaglio per la rilevazione di anticorpi anti classe I. Anche la presenza di anticorpi preformati contro antigeni di classe II (HLA-DR) diretti contro epitopi del donatore comportano un rischio maggiore di perdita del rene dopo il trapianto (per eseguire questo test si usano i linfociti B che esprimono sia antigeni di classe I sia II). Il cross-match esplora anche antigeni non presenti a livello linfocitario come lABO, lRh non presente nel tessuto di rene trapiantato) e il kell.

64) Quali sono gli esami che vengono eseguiti nel laboratorio di immunogenetica nel paziente in attesa di trapianto di rene?

Gli esami eseguiti nel laboratorio di immunogenetica nel paziente in attesa di trapianto sono : tipizzazione tissutale screening anticorpale cross-match pretrapianto

La tipizzazione HLA viene effettuata nei pazienti in attesa di trapianto, sul donatore al momento di prelievo dellorgano e su tutti i candidati donatori ( parenti e non). Si articola in due tipi di indagine :

Tipizzazione sierologica che si avvale di sieri specifici per identificare gli antigeni di classe I ( A, B, Cw) e di classe II ( DP, DQ, DR)

Tipizzazione molecolare, indagine che consente di sequenziare i loci corrispondenti ai vari alleli al fine di identificare gli specifici aplotipi.

Tra le tre coppie di HLA del donatore e quelle del ricevente possono quindi essere presenti da 0 a 6 mismatch. Pi alto il numero di mismatch pi alto il rischio di rigetto acuto e minore la compatibilit.

Lo screening anticorpale si pone essenzialmente due obiettivi : individuare anticorpi anti HLA nel siero del paziente se sono presenti anticorpi, individuare verso quale antigene sono diretti, verso

quale particolare aplotipo, di che classe sono e quanti sono.

Segue infine il cross-match che consiste nella valutazione della reattivit esistente tra siero del ricevente e linfociti B e T del donatore (vedi domanda 63)

65) Elencate i farmaci principali attualmente utilizzati nella terapia immunosoppressiva di Induzione

La terapia immunosoppressiva di induzione precede il trapianto, volta a provocare uno stato di immunosoppressione profondo per far si che lorgano attecchisca senza che si verifichi rigetto acuto. I farmaci usati sono:

Corticosteroidi mauronomab (anti CD3), dachizumab, basiliximab(anti CD25) ATG

66) Elencate i farmaci principali attualmente utilizzati nella terapia immunosoppressiva di Mantenimento

La seconda fase della terapia immunosoppressiva quella di mantenimento, che sar proseguita indefinitamente per ottenere uno stato di tolleranza immunitaria e per prevenire il rigetto. Il regime di mantenimento si fonda sulluso di:

inibitori della calcineurina inibitori di mTOR antimetaboliti (azatioprina, mofetil-micofenolato) corticosteroidi a basse dosi

Gli schemi terapeutici variano a seconda della fase, dei segni di rigetto e delle singole situazioni.

67) Quali sono i principali effetti collaterali dei farmaci immunosoppressivi?

I farmaci immunosoppressivi a nostra disposizione sopprimono in genere tutti gli aspetti della risposta immunitaria, inclusa quella verso batteri, funghi, virus e tumori maligni. Per questo, nonostante lampia gamma di farmaci, questi possono favorire la comparsa di infezioni e neoplasie, nonch effetti collaterali avversi.

Glucocorticoidi Gli effetti collaterali dei glucocorticoidi, quali il ritardo della guarigione delle ferite e la predisposizione a infezioni, rendono importante la riduzione della dose nellimmediato periodo postoperatorio. Molti centri addirittura ne sospendono luso a causa degli effetti collaterali a lungo termine sullosso (osteoporosi), del metabolismo glucidico e lipidico (IGT, diabete, dislipidemie, ipertensione).

Lazatioprina determina soppressione midollare con conseguente leucopenia, anemia, trombocitopenia oltre a determinare alopecia ed ittero.

Il mofetil-micofenolato caratterizzato da un certo grado di tossicit gastrointestinale ( diarrea, crampi), tossicit epatica e minima soppressione del midollo osseo.

La ciclosporina ha una potente attivit immunosoppressiva ma gravata da potenti effetti collaterali: nefrotossicit, epatotossicit, irsutismo, tremore, iperplasia gengivale, diabete. La nefrotossicit costituisce un problema difficilmente gestibile, tanto che riduce luso del farmaco solo nel periodo in cui il rene abbia raggiunto un certo grado di funzionalit.

Il tacrolimus, macrolide fungino, presenta stesso meccanismo dazione e stessi effetti collaterali della ciclosporina, non provoca per irsutismo e iperplasia gengivale. Linsorgenza del diabete pi comune con luso di tacrolimus.

Il sirolimus anchesso un macrolide fungino e come effetti collaterali presenta iperlipidemia e trombocitopenia

68) Quali sono i segni e sintomi che inducono al sospetto di rigetto acuto?

Il rigetto acuto, che pi frequente nei primi mesi post trapianto, caratterizzato da: un brusco peggioramento dei parametri di funzionalit renale ( soprattutto aumento

creatinina sierica, proteinuria) contrazione della diuresi (anche non presente) aumento della pressione arteriosa. Nei casi pi severi si accompagna a febbre, sudorazione intensa e senso di tensione e

dolorabilit nella zona dellorgano trapiantato

69) Come si diagnostica il rigetto acuto?

Una diagnosi precoce di rigetto acuto permette di iniziare prontamente la terapia per preservare la funzione renale e prevenire danni irreversibili. La diagnosi si fonda sul sospetto clinico e sulla biopsia renale.

Clinica Il rigetto pu manifestarsi con un incremento della creatinina sierica con o senza riduzione del volume urinario. Ci pu essere febbre e senso di tensione nellarea dellorgano trapiantato.

Biopsia renale La diagnosi certa di rigetto acuto richiede la biopsia renale, che viene eseguita attualmente nel 20-30 % dei nuovi trapianti ed solo raramente gravata da complicanze emorragiche. Si evidenziano : tubuliti, arteriti endoteliali per danno anticorpo mediato, danno endoteliale con deposizione di C4 del complemento.

Esami strumentali Lecodoppler e langio-RMN sono utili nel valutare i cambiamenti di vascolarizzazione

renale, anche in assenza di cambiamenti del flusso urinario. Lecografia la procedura di scelta per escludere lostruzione urinaria o confermare la

presenza di raccolte perirenali di urina, sangue e linfa.

70) Quali sono i fattori di rischio cardiovascolare tipici del paziente sottoposto a trapianto di rene?

Al trapianto di rene associato un non indifferente rischio cardiovascolare, tanto che in Europa le patologie cardiovascolari sono responsabili del 36% della mortalit totale del paziente trapiantato. Il rischio relativo del trapiantato di due volte per malattie cardiache quali la cardiomiopatia ischemica, lo scompenso e lipertrofia del ventricolo sinistro, per malattie cerebrovascolari con trombosi e emorragie, e per malattie vascolari periferiche. I fattori di rischio per patologie cardiovascolari nel trapiantato sono:

lipertensione, il diabete, la dislipidemia, let, sesso, genotipo (fattori non reversibili) terapia immunosoppressiva

71) Quali sono i geni le cui mutazioni sono note come causa di ADPKD? 72) Quali sono i geni le cui mutazioni sono note come causa di ADPKD?

Il rene policistico, una condizione patologica che si trasmette con modalit autosomica dominante (recessiva nel bambino) dovuta a unampia gamma di mutazioni a carico del gene PDK1 localizzato sul cromosoma 16 e del gene PDK2 localizzato sul cromosoma 14 che codificano rispettivamente per la policistina 1 e la policistina 2.

La policistina 1 un recettore di membrana capace di legarsi e interagire con proteine (collagene, fibronectina, laminina)carboidrati e lipidi e determinare risposte intracellulari con un meccanismo di fosforilazione.

La policistina 2 una proteina tubulare che forma un canale per il calcio e altri cationi; la sua funzione quella probabilmente di trasmettere allinterno della cellula segnali derivati dallinterazione tra policistina 1 e ambiente extracellulare.

Le mutazioni a carico dei geni delle policistine sono moltissime e danno origine a proteine tronche inattive. Nei soggetti eterozigoti per la mutazione, i geni non provvedono alla carenza delle proteine, infatti la malattia si ha in seguito a un second hit , capace di causare una mutazione somatica a carico dellallele wild (sano). Levento raro, giustificando la natura focale della malattia (solo il 17% delle cellule nella variante PDK1formano cisti e solo il 45% in quella PDK2 avrebbero seconda mutazione) in pi pare che la policistina vada frequentemente incontro a mutazioni spontanee. Quindi durante lembriogenesi, nella maggioranza delle cellule, le policistine vengono prodotte correttamente, in quelle dove si verifica la seconda mutazione o non vengono prodotte o prodotte in maniera anomala. Le cellule vanno incontro a proliferazione incontrollata, si assiste a espressione abnorme di fattori di crescita, perdita dellorientamento con polarit invertita ( la pompa sodio/potassio si viene a trovare sulla membrana luminale e le acquaporine sulla membrana basolaterale). Con laccumulo di liquido le cisti aumentano di volume, si separano dal nefrone, comprimono il parenchima renale circostante e compromettono la funzione renale.

73) Approccio terapeutico al paziente con ADPKD

Oggi il trattamento dellADPKD in gran parte di supporto, poich nessuna terapia singola si dimostrata capace di prevenire il declino della funzione renale.

Il controllo dellipertensione arteriosa raccomandato. Un approccio polifarmacologico (da 4,5 a 6 farmaci tra cui Minoxidil) comprendente agenti che inibiscono il RAS (sistema renina a ngiotensina II), frequentemente richiesto poich si tratta di unipertensione di III grado difficilmente controllabile.

Gli antibiotici liposolubili tra cui i chinolonici rappresentano la terapia di scelta per il rene infetto e le cisti epatiche (anche se in questultimo caso si predilige il drenaggio).

La terapia del dolore richiede occasionalmente il drenaggio delle cisti per aspirazione percutanea, scleroterapia con alcol o raramente drenaggio chirurgico.

I pazienti con ADPKD sembrano avere vantaggio in termini di sopravvivenza per emodialisi e dialisi peritoneale rispetto ad altri pazienti con altre cause di ERSD.

Le recenti linee terapeutiche prevedono anche : la soppressione dellADH bevendo 5 l di H2O al giorno o usando un antagonista specifico

dei recettori V2 dellADH. Questa strategia si rivelata deludente la terapia citostatica: le cellule della cisti si sono rivelate sensibili al blocco della via mTOR

e sono stati provati farmaci come tacrolimus, sirolimus. Anche questi si sono rivelati deludenti anche perch somministrati in pazienti gi in malattia avanzata.

74) Descrivete brevemente la storia naturale dell'ADPKD

Un caposaldo dellADPKD la grande eterogeneit fenotipica come dimostrato da membri di una stessa famiglia con medesima mutazione che per hanno diverso decorso clinico. I soggetti affetti sono spesso asintomatici nel 4 o 5 decennio di vita.

Clinica I sintomi e i segni iniziali comprendono:

la dolorabilit addominale, lematuria linfezione delle vie urinarie, lipertensione, laumento della creatinina sierica reni cistici agli studi di imaging possibile reflusso gastro-esofageo possibile insufficienza respiratoria possibile ernia digestiva

Nella maggior parte dei pazienti la funzione renale declina progressivamente nel corso dei 10-20 anni successivi alla diagnosi, ma non in tutti i pazienti con ADPKD. La velocit di progressione differente nei pazienti con mutazione PDK1 e PDK2. Grossolanamente, prendendo come punto di riferimento i pazienti con malattia conclamata si ritiene che :

un paziente con ADPKD 1 raggiunga lERSD tra i 45 e i 55 anni senza differenze di sesso

un paziente con ADPKD 2 raggiunga lERSD tra i 60-80 anni e in alcuni casi lo stadio terminale non viene raggiunto

75) Descrivete brevemente la presentazione clinica dell'ADPKD

Caratteristica dellADPKD la grande eterogeneit fenotipica come dimostrato dai membri di una stessa famiglia con medesima mutazione, che presentano decorso clinico diverso.

Clinica Il paziente con rene policistico :

Ipertensione nel 60-100% dei casi: la compressione, lischemia, liperproduzione di renina da parte dellepitelio cistico favoriscono linsorgenza dellipertensione, che aggrava considerevolmente landamento della malattia.

Proteinuria raramente presente Ematuria macroscopica presente nel 50% dei casi: risulta da rottura di cisti del dotto

collettore o dai calcoli urinari. La nefrolitiasi - presente nel 20% dei pazienti. Linfezione delle cisti renali o epatiche una complicanza seria e pi spesso dovuta a

batteri Gram e si presenta con dolore, febbre e brividi. Laspetto sintomatologico che pesa pi nella vita del paziente il dolore che pu essere

di due tipi: cronico continuo, sordo, viscerale: legato a espansione della massa acuto dovuto a insorgenza di complicanze come impegno di un calcolo in

uretere, emorragia acuta intracistica, infezione cistica. Linsufficienza renale come stadio finale dellADPKD identica a quella che si verifica nelle malattie renali croniche, ma con differente aspetto morfologico e anemia spesso meno accentuata. Oltre che a livello renale lADPKD si caratterizza anche per manifestazioni a livello extrarenale

complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari complicanze digestive complicanze epatiche complicanze respiratorie

76) Quali sono i geni le cui mutazioni sono note come causa di ADPKD?

Vedi la domanda 71

77) Quali sono le principali complicanze extrarenali dell'ADPKD?

Le complicanze extrarenali dellADPKD possono essere classificate in : complicanze digestive complicanze epatiche complicanze respiratorie complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari

- A livello gastrointestinale, i diverticoli del colon costituiscono una manifestazione comune, ma nei pazienti con rene policistico, si assiste a una maggiore incidenza di perforazione. Si manifestano pi frequentemente anche ernie inguinali e della parete addominale.

- A livello epatico frequente il riscontro di cisti che generalmente sono asintomatiche. Eccezionalmente una cisti pu crescere e determinare sintomatologia ostruttiva. Raramente si ha rottura, infezione, torsione, emorragia cistica. Altrettanto rari sono i casi in cui il fegato si

presenta farcito di cisti al paro del rene, in tal caso si parla di fegato policistico. I soggetti pi colpiti generalmente sono le donne in et fertile, probabilmente per il loro assetto ormonale.

- A livello respiratorio una complicanza rappresentata dallinsufficienza respiratoria restrittiva.

- A livello cardiovascolare frequente il riscontro di prolasso mitralico e di insufficienza mitralica, aneurisma dellaorta addominale e toracica.

- Infine aneurismi sacculari del circolo cerebrale anteriore possono essere scoperti nel 10% dei pazienti asintomatici allo screening con risonanza magnetica. Lemorragia intracranica si manifesta nei pazienti con et superiore a 50 anni e con familiarit.

78) Non c domanda

79) Definire la sindrome nefrologica insufficienza renale acuta

Sindrome nefrologica caratterizzata da riduzione acuta (ore o giorni) del filtrato glomerulare, con ritenzione dei prodotti terminali del catabolismo proteico tra cui urea e creatinina, e da alterazioni dellequilibrio idroelettrolitico e dellequilibrio acido-base. La presenza di oliguria ( 0,5 mg/dl o diminuzione del GFR > 75%. Lescrezione urinaria

82) Quali sono le principali cause dell'insufficienza renale acuta pre-renale?

Le cause pre renali sono tutte quelle che determinano una riduzione della volemia, sia in senso assoluto, sia relativo.

Riduzioni della volemia assoluto (ipovolemia vera) emorragie massive esterne o interne qualsiasi situazione di deplezione di volume:

perdita di fluido gastrointestinale ( vomito, diarrea, fistola enterocutanea..),

perdita di fluido renale (diuretici, diuresi osmotica, iposurrenalismo, diabete insipido nefrogeno)

sequestro extrarenale : ustioni, pancreatiti, ipoalbuminemia grave Riduzione della perfusione renale per insufficienza cardio-circolatoria

infarto miocardico tamponamento pericardico endocardite shock settico distributivo per vasodilatazione sistemica

Riduzione volume plasmatico efficace Sindrome nefrosica Cirrosi epatica fase ascitica: si verifica una condizione di underfilling.

Situazione a rischio la paracentesi evacuativa, perch se non si usano correttamente i plasma expanders si rischia di provocare una gravissima ipovolemia.

Scompenso cardiaco congestizio Perdita di capacit di autoregolazione del flusso renale (riduzione improvvisa del

FER) Trombosi, stenosi, embolia Ipercalcemia induce vasocostrizione a livello renale FANS inibiscono la sintesi di prostaglandine vasodilatatrici in sede renale,

favorendo uno stato di necrosi ischemica a livello tubulare ACE-inibitori /sartani pericolosi negli individui in cui la volemia efficace viene

mantenuta grazie al sistema renina angiotenzina, quindi soprattutto in pz. con stenosi bilaterale dellarteria renale e con scompenso cardiaco

Sindromi da iperviscosit Iperproduzione di cataboliti azotati

Emorragie digestive Crisi emoglobinemica del favismo

LIRA da cause prerenali essenzialmente funzionale; se per non viene rimossa la causa scatenante, il danno funzionale determina necrosi tubulare su base ischemica e a questo punto si instaura anche una componente organica renale, cio la necrosi tubulare acuta.

83) Quali sono le principali cause dell'insufficienza renale acuta renale

Le cause renali sono eventi che si verificano primitivamente nel parenchima renale. Sono cause abbastanza rare di IRA. Si possono ulteriormente distinguere in:

Necrosi tubulare acuta Su base ischemica Da agenti nefrotossici

Endogeni - a) la mioglobina in corso di mioglobinuria causata da rabdomiolisi massiva, b) lemoglobina in corso di anemie emolitiche per saturazione dellaptoglobina, c) proteine intratubulari come accade nel mieloma multiplo con la proteinuria di Bence- Jones, d) Acido urico, e) Ossalati ecc.

EsogenI veleni, farmaci (antibiotici nefrotossici come aminoglucosidi, mezzi di contrasto, chemioterapici)

Nefropatie tubulo-interstiziali Nefrite interstiziale da ipersensibilit (autoimmune) Pielonefrite acuta (infettiva) Nefropatie infiltrative (neoplastica)

Malattie dei vasi renali di grandi e medie dimensioni Trombosi dellarteria renale Embolia arteriosa Ateroembolismo Aneurisma dissecante dellaorta Vasculiti Trombosi della vena renale

Malattie glomerulari e del microcircolo Glomerulonefriti primitive e secondarie Malattie ematologiche Ipertensione maligno Eclampsia

Contesti clinici Chirurgia maggiore Traumatismi severi Ustioni estese Emorragia Deplezione volume Sepsi

84) Quali sono le principali cause dell'insufficienza renale acuta post-renale?

Sostanzialmente sono tutte le cause di ostruzione urinaria che si distingue in : ureterica (bilaterale o in caso di rene unico, unilaterale):

intraluminale: calcoli, coaguli, materiale di sfaldamento della papilla, cancro, intramurale: edema postoperatorio della papilla extramurale: legatura accidentale, compressione esterna ( per es. fibrosi

retroperitoneale), infiltrazione neoplastica. collo della vescica: vescica neurogena, calcoli, coaguli, cancro uretrale: strozzatura o valvole congenite

85) Elencate gli esami di laboratorio di primo livello indicati in un paziente con insufficienza renale acuta

Esame delle urine (chimico-fisico, proteinuria, esame microscopico del sedimento, colorazione specifica per eosinofili) Esami bioumorali di routine (emocromo con formula e piastrine, enzimi, azotemia, creatinina, sodio, potassio, cloro, calcio, fosforo, bicarbonati )

Lanalisi delle urine e gli esami ematochimici possono essere utili per distinguere unIRA prerenale, dallIRA intrinseca , ischemica o nefrotossica.

86) Indicare gli strumenti diagnostici utili nella diagnosi differenziale delle diverse cause di insufficienza renale

Tra i vari strumenti offerti dalla diagnostica per immagini delle vie urinarie, lecografia pu essere utile per escludere unIRA post renale. In alternativa si pu ricorrere a una TC o RM.

Pur essendo la dilatazione della pelvi e dei calici un segno di ostruzione delle vie urinarie, essa pu mancare nel periodo immediatamente successivo allostruzione o nei casi in cui gli ureteri risultino intrappolati dalla trama tissutale prodotta in corso di fibrosi retroperitoneale o di una neoplasia.

La pielografia anterograda o retrograda pu fornire una localizzazione precisa del sito di ostruzione.

Laddome in bianco o TC spirale sono buone tecniche di screening iniziale nei pazienti con sospetta nefrolitiasi.

Langio- RM spesso usata in pazienti con sospetta ostruzione vascolare. Langiografia con cateterismo pu essere necessaria per arrivare a conferma

diagnostica e pu essere impiegata anche a scopo interventistico. La biopsia renale viene solitamente riservata a pazienti in cui lIRA prerenale e post

renale sono state escluse e la causa di IRA intrinseca non chiara, ovvero quando la valutazione clinica e gli esami di laboratorio indicano condizioni diversa da una nefropatia tossica, come una glomerulonefrite, vasculite, o nefrite interstiziale allergica che possono rispondere a una terapia mirata.

87) Insufficienza renale acuta (approccio diagnostico)

Lapproccio diagnostico in caso di IRA prevede di : 1) Stabilire la presenza di IRA 2) Stabilire se lIRA prerenale, organica oppure ostruttiva 3) Identificare la causa responsabile dellIRA

1) Stabilire la presenza di IRA Monitoraggio dei pazienti a rischio Aumento progressivo di creatininemia ed azotemia, associato ad

incremento di potassio e fosfato ed a riduzione di calcio e bicarbonati Considerare aumento spurio di creatininemia ed azotemia Considerare insufficienza renale cronica

2) Classificare lIRA come prerenale, organica oppure ostruttiva ed identificare la causa

Anamnesi ed esame obiettivo (contesto clinico) Ecografia dellapparato urinario (da ripetere dopo 24 ore) Esame delle urine (sedimento urinario ed indici di insufficienza renale)

Esami utili in casi selezionati : Esami sierologici Anticorpi anti-GMB, anti-DNA, ANCA, ASLO, ecc.

Complemento, crioglobuline, immunocomplessi, etc. Esami radiologici Rx addome in bianco, pielografia retrograda, TC spirale, RNM, angiografia Biopsia renale: indicata in particolare se:

IRA da cause non altrimenti identificate Sospetto di malattie sistemiche Sospetto da malattie glomerulari (ematuria e proteinuria

glomerulari) Ipertensione senza espansione della volemia Oliguria prolungata (> 2 settimane) Anuria in assenza di ostruzione

88) Indicare il significato diagnostico dell'escrezione urinaria di sodio (o dell'FENa) nel paziente con insufficienza renale acuta

La FENa mette in relazione la clearance del sodio con quella