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Aferesi terapeutica in Aferesi terapeutica in Nefrologia Nefrologia Dario Roccatello, Mirella Alpa, Massimo Milan, Osvaldo Giachino Dipartimento di Malattie Rare, Immunologiche, Ematologiche ed Immunoematologiche Ospedali Torino Nord Emergenza G. Bosco e Maria Vittoria e Università di Torino Coordinamento Interregionale Malattie Rare del Piemonte e della Valle d’Aosta

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Aferesi terapeutica in Aferesi terapeutica in NefrologiaNefrologia

Dario Roccatello, Mirella Alpa, Massimo Milan, Osva ldo Giachino

Dipartimento di Malattie Rare, Immunologiche, Emato logiche ed Immunoematologiche

Ospedali Torino Nord Emergenza G. Bosco e Maria Vitt oria eUniversità di Torino

Coordinamento Interregionale Malattie Rare del Piem onte e della Valle d’Aosta

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APPLICATION OF APHERESIS TECHNIQUES FOR RENAL DISEASES

POSSIBLE MECHANISMS OF APHERESIS IN RENAL DISEASES

APPLICATION OF APHERESIS TECHNIQUES FOR RENAL DISEASES

Yokoyama H, Clin Exp Nephrol 2007

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INDICATIONS FOR PLASMAPHERESIS IN RENAL DISEASES

Szczepiorkowski ZM, J Clin Apher 2007

1standard therapy2 conventional ther tried first3 inadequately tested4 no value in controlled trials

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RECENT STUDIES OF PLEX IN AAV Casian and Jayne, Curr Op Rheumatol 2011

RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL of METHYLPREDNISOLONE V ERSUS PLASMAPHERESIS for SEVERE RENAL VASCULITIS

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TECHNICAL NOTES

Szczepiorkowski ZM, J Clin Apher 2010

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Recommended therapy of AAV according to EULAR

Disease stage Recommendend treatment

Generalized (induction) Cyc oral or i.V. + GCsCyc oral: 2 mg/kg body weight/day; i.v.: 15 mg/kg (level 1°/1B, grade A) duration: 3-6 months or 6-9 pulses

according to CYCLOPS protocolGCs: prednisolone 1 mg/kg/day for 1 month, taper to < 15 mg/day within 3

monthsRituximab? Alentuzumab?

Severe (sCr > 500 umol/l) (induction) Standard therapy for generalized disease + plasma separationRituximab? Alemtuzumab?

Early systemic (induction) Mtx 15 mg/week s.c. or oral initially, increase to 20-25 mg/week + GC (level 1B grade B), Folic acid substitutionRituximab? Anti-TNF?

Maintenance of remission Aza 2 mg/kg/day (level 1B grade A)Lef 20 mg/day (level 1B grade B)Mtx 20-25 mg/week (level 2B grade B)*duration at least 18 monthsAnti-TNF?

Refractory, relapsing, persistent (induction) IVIG 2 g/kg for 5 daysRituximab 375 mg/m2 weekly for 4 weeksInfliximab 3-5 mg/kg i.v. one to two monthly MMF 2 g/day15-deoxyspergualin 0.5 mg/kg/day until nadir then stop until leukocyte recovery (six cycles)ATG 2.5 mg /kg/day for 10 days (adjusted to lymphocyte count)

Modified from Holle et al, J Autoimm., 2009

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TECHNICAL NOTES

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RPIgAN with >40% extracapillary proliferationRPIgAN with >40% extracapillary proliferation

EtàEtà

SexSex

MesiMesi Ialinosi Ialinosi glomerulareglomerulare

Crescents Crescents floridifloridi

Crescents Crescents scleroticisclerotici

Cr Cr µµµµµµµµmol/lmol/l

Proteinuria Proteinuria (g/24h)(g/24h)

AferesiAferesi

1616MM

0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)16 (B)16 (B)

--10106565

909080801515

10101010--

884884212212522522

20.620.62.12.12.52.5

141488

4444MM

0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)

6 6 24 (B)24 (B)

15153030

4545

40401010

2020

--2020

--

1061069797132132132132

440.80.82.62.64.24.2

1111

24 (B)24 (B) 4545 2020 -- 132132 4.24.2

6161FF

0 (B)0 (B)

2 (B)2 (B)

553030

70705050

----

636636265265

7.17.13.33.3

1414

3939MM

0 (B)0 (B)2 (B)2 (B)1212

35353030

50503030

----

238238230230HDHD

5.95.97.97.92.52.5

101055

5555MM

0 (B)0 (B)3636

-- 4040 -- 654654194194

5.75.722

1010

1818FF

0 (B)0 (B)120120

1515 8080 -- 265265371371

5.15.111

1818

Roccatello NDT,1995

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PLEX in RPIgAN with > 60% florid crescents

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Plasmaferesi nel trattamento della malattia da Ab anti-MB: sopravvivenza rene

75,0%

100,0%

’98

0,0%

25,0%

50,0%

75,0%

Johnson

Simpson

Hammer

smith

Aferesi

Controlli

’85RC ’82

C

’98nC

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Plasmaferesi nel trattamento della malattia da Ab anti-MB: mortalità paziente

25,0%

50,0%

Aferesi

0,0%

Johnson

Simpson

Hammer

smith

Aferesi

Controlli

Hammersmith long-term (2001):1-year pt/renal survival: 100 & 95% if < 500 micromol sCr83 & 82 if > 500, but HD-independent65 & 8 if HD-dependent

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Effetto clinico ed immunologico della PE nella CM

Trial non controllatati: 7

Miglioramento clinico: 55-87%

Roccatello et al, NDT, 1991

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Filtrazione a cascata

Frazionamento del plasma su membrana semipermeabile

Rimozione

Filtrationcolumn

Rimozione semiselettiva di sostanze ad elevato peso molecolare

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Relazione tra emivita e concentrazione γ-globuline

4

5

6

0

1

2

3

4

0 10 20 30

Concentrazione γ-globuline (mg/ml)

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Curva di uptake epatico

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Modificazioni della cinetica delle Ig: variazioni c oefficiente angolare

2

4

6

8

10

12

Ig Vena

2

4

6

8

10

12

Filtrazione a cascata

0

2

pre post

0

2

4

6

8

10

12

pre post

Immunoassorbimento

0

pre post

0

2

4

6

8

10

12

pre post

Bolo steroidi

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*

Roccatello, Expert Reviews in Clinical Immunology, 2008

* PEG-IFN alfa 2a (180 ug/ weekly) or alfa 2b (1.5 u g/kg weekly) Ribavirine 1000 mg or 1200 mg/day, according to bod y weight ( ≤ or ≥ 75 kg)

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DOUBLE FILTRATION PLASMAPHERESIS COMBINED WITH INTERFERON AND RIBAVIRIN THERAPY

RAPIDLY DECREASES THE AMOUNT OF HCV-RNA.

Ishikawa T, Ther Apher and Dial 2011

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RCTs EVALUATING THE ROLE OF PLASMAPHERESIS IN MULTIPLE MYELOMA-ASSOCIATED RENAL FAILURE

(without biopsy and biological markers)Baweja S, J Artif Organs. 2011

Hutchison, 2007: 40 pts, 78% improvement RF if due to a cast-N and sFC dropped by >50%

Hutchison, 2009: 19 biopsy-proven cast-N pts treate d with high cut-off dialyzer (interrupted in 6 for infections), 13 became HD-ind ependent.

EuLITE trial ongoing

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THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA

Incidence: 0.37/100,000/year in the US Procedure TPE Raccomendation Grade 1A

Szczepiorkowski ZM, J Clin Apher 2010

Incidence: 0.37/100,000/year in the US Procedure TPE Raccomendation Grade 1A

# of reported patients: > 300

RCT 7 (301) CT 2 (133) CR 17 (915) CR 28 (48) Type of evidence I

TECHNICAL NOTES

Volume treated 1-1.5 TPVReplacement fluid plasma, plasma cryoprecipitate removed

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A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif-13 (ADAMST-13) activity and anti-ADAMST-13 in 25 pts with acute refractory /relapsing idiopathic TTP treated with Rituximab mmediately following PE. All 25 pts attained complete clinical and labotatory remission in a medianof 11 days. No relapses were observed (Scully, BJH, 2006)

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HUS

Typical HUS

Shigatoxin E Coli

(STEC)

Atypical HUS

(aHUS)

Haemolytic anemiaThrombocitytopeniaRenal impairment

High LDH(STEC)

Secondary aHUSS. Pneumoniae, HIV,H1N1

influenza, Malignacy,

Transplantation,

Pregnancy,

Sistemic diseases

Primary (Complement-)

aHUS

(also misleadingly

named non-post-

diarrheal HUS)

Undetectable haptoglobinlevel

10% bambini con aHUS > parte degli adulti

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Neonatal Children (Pre-) Pregnancy

Congenital TTP (ADAMTS13

deficiency)

HUS secondary

S Pneumoniae

Ab anti

CFH

Based on age differential diagnosis TTP/HUS

Immune TTP(anti-ADAMTS13)

Neonatalperiod

Children6 m- 5 y

(Pre-)adolescents

Pregnancy

Post-partum

Methylmalonicaciduria

associatedHUS

STEC -HUSHereditary

ComplementaHUS

25% TTP pts have normal ADAMTS13 and 25% HUS have n o complement abnormalities

Adults

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Complement activation

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Short Consensus Repeats 1-4 binds to C 3b

SCR19-20 binds topolyanionic surface-bound C 3B

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CFHmutation

CFImutation

MCPmutation

C3mutation

CFBmutation

Anti CFHAb

Decreased [C3] 50% 30% 2% 80% 100% 60%

Loirat and Fremeaux-Bacchi Orphanet Journal of Rare diseases 2011 6:60

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Terapia: plasma exchange

• Terapia 1 scelta dal 2010

• Riduzione delle mortalità dal 50% al 25%

• Somministrazione con plasma di CFH,CFB,CFI, C3

• Rimozione di ab anti CFH

• Rimozione di CFH,CFI,CFB modificati• Rimozione di CFH,CFI,CFB modificati

• Preferito alla plasmaterapiaPlasmatherapy in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Chantal Loirat 1, Arnaud Garnier 1, Anne-Laure Sellier-Leclerc 1,Theresa Kwon Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pediatric Nephrology Department, Université Paris-Diderot, Hôpital Robert Debré, Paris, Francea plasmaterapia

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Terapia: plasma exchange

• Iniziare terapia appena possibile (massimo entro

Loirat and Fremeaux-Bacchi Orphanet Journal of Rare diseases 2011 6:60

Response to PEXCFH: 63%CFI: 25%MCP: 90% spontaneous remissions

frequent relaplesC3, CFB: 55%THBD: 85%Anti-CFH: 1rst line (plus immunosuppressants)

• Iniziare terapia appena possibile (massimo entro

24 ore) proseguendo quotidianamente

• All’inizio scambiare 1,5 VP (60-75 ml/Kg)

• Lo scambio deve essere plasma con plasma

• Se non possibile PEX iniziare con infusione di

plasma ( 10-15 ml/Kg)

• Se persistenza emolisi o mancata ripresa

funzionale (anche a PTL normalizzate) proseguire

con PE quotidiana o passare ad altra terapia

• Mutazione MCP: stop PEX; Mutazione CFH o CFI+

C3 o CFB: proseguire a priori indefinitamente

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Successful Treatment of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome with the Complement Inhibitor Eculizumab.

Jens Nuernberger1,*, Oliver Witzke1,*, Russell P. Rother, PhD2,*, Thomas Philipp1,*, Udo Vester1,*, Hideo

Baba1,*, Lothar Bernd Zimmerhackl3,* and Andreas Kribben1,*

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2008 112: Abstract 2294 © 2008 American Society of Hematology