aspetti immunologici, alimentari, gastroenterologici

Dott.ssa Cristina Panisi, pediatra

Laboratorio Autismo –

Università

di Pavia

INTESTINO

SISTEMA NERVOSO

DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO:

Autismo: dai metodi ai contenuti

DIETA

PROBIOTICI

INTEGRATORI

Perché?

Quale?

A chi?

Per quanto tempo?

Meccanismo molecolare

Caratteristiche idonee in funzione del meccanismo molecolare

A chi dimostra di possedere quel meccanismo

In base alla durata degli effetti

Perché

parlare dell’intestino nei DSA?

Sintomi gastroenterici: 4X

Diarrea: >3X

Stipsi: >3X

Dolori addominali: >2X

rispetto alla popolazione generale

McElhanonet al “Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis”Pediatrics;

originally published online April 28, 2014; DOI: 10.1542/peds.2013-3995

La sintomatologia, quando presente, ha caratteristiche “inusuali”

8,5% bambini in ps per costipazione intestinale hanno diagnosi di DSA (Pang et al, Pediatr Surg Int, 2011; 27:353-8)

La stipsi può precedere l’insorgenza dei sintomi di DSA(Iibrahim et al, Pediatrics, 2009; 124:680-6).

Perché

parlare dell’intestino nei DSA?

Il disturbo gastrointestinale potrebbe essere un disordine primario in alcuni pazienti?

Perché

parlare di risposta immune nei DSA?

Dimostrazione di risposta infiammatoria nel tessuto cerebrale di persone con DSA

Vargas DL “Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism”

Ann Neurol. 2005 Jan;57(1):67-81

Aumento di IL-1, IL-6, IL-12 e TNF-; diminuzione di IL-10 e TNF-

Aumento dell’attività

di monociti, NK, T; diminuzione Treg

Ashwood P, “The immune response in autism: a new frontier for autism research”

J Leukoc Biol. 2006 Jul;80(1):1-15

Perché

parlare di risposta immune nei DSA?

IL-1, IL-6, IL- 12 e TNF-

Monociti, NK, T

IL-10 e TNF- T reg

Intestino e sistema immunitario

L’intestino è

sede di quasi la metà

della competenza immunologica del nostro organismo.

Delle tre interfacce maggiormente esposte all’ambiente esterno, con la cute e la mucosa respiratoria, la superficie intestinale rappresenta la sede principale dell’incontro del sistema immunitario con il mondo esterno.

Un incontro non sempre felice, a causa di un difetto della risposta immune o di un’aggressione da parte di tossici o patogeni ambientali.

L’incontro tra il sistema immune e i fattori esterni può avvenire in un soggetto con particolare predisposizione, in un particolare momento dello sviluppo …

… questo incontro può innescare una risposta inadeguata, realizzata con l’intenzione di preservare l’omeostasi dell’organismo, ma, in realtà, diventa mediatrice di un danno

Intestino e sistema immunitario …e DSA

Numerosi fattori locali sono in grado di orientare la risposta immunitaria. Tra questi, il microbiota intestinale

Rescigno MHow the interplay between antigen presenting cells and microbiota tunes host immune responses in the gut Seminars in Immunology, Volume 24, Issue 1, 2012, 43 - 49

Attivazione della microglia

E’costituita da fagociti residenti nel SNC, con il compito di provvedere alla sorveglianza immunologica, mantenere l’omeostasi tissutale e promuovere riparazioni dopo un eventuale danno.

Controlla il “pruning”

sinaptico (sfoltimento delle sinapsi)

Polarizzazione macrofagica e della microglia M1/M2 (M1produce CK infiammatorie, M2 spegne l’infiammazione)

La polarizzazione M1/M2

è

influenzata da vari fattori, tra cui CK e batteri (patogeni o della flora commensale)

Theoharides TC “Focal brain inflammation and autism”

J Neuroinflammation 2013, 9;10:46.

Fig. 1 Diagrammatic representation of the effect of extracellular mitochondrial component on stimulation of a variety of cells to release pro- inflammatory molecules leading to brain inflammation.

Theoharis C. The “missing link” in autoimmunity and autism: Extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells

Autoimmunity Reviews, Volume 12, Issue 12, 2013, 1136 - 1142

http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2013.06.018

Mitocondri e mastociti

Il microbiota intestinale

massa di circa 1014

batteri con cui l’organismo stabilisce un rapporto

simbiotico a partire dalla nascita.

Tra le numerose funzioni, è

la prima “palestra”

del sistema immunitario, sede di un allenamento costante, che durerà

per tutta la

vita.

E quando il training, per qualche motivo, verrà

perturbato, i suoi effetti si faranno sentire, nel breve e nel lungo periodo. Per tale motivo, è

corretto considerare il microbiota un “organo ausiliario”.

Microbiota intestinale: effetto barriera e stimolo immunitario

Rescigno et al Oral Tolerance Can Be Established via Gap Junction Transfer of Fed Antigens from CX3CR1+ Macrophages to CD103+ Dendritic Cells mmunity, Volume 40, Issue 2, 2014, 248 - 261

http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.12.012

Una possibile ipotesi patogenetica

SUSCETTIBILITA’

IMMUNOLOGICA

Genetica Acquisita AMBIENTE

Dieta Antibiotici

CRESCITA DI DESULFOVIBRIO

Reazione immuno-mediata

DANNO TISSUTALE

DANNO TISSUTALE DIRETTO

Finegold et al, Anaerobe, 2012; 18: 260-262

Microbial genes, brain & behaviour

–

epigenetic regulation of the gut–brain axis

Genes, Brain and Behavior

2013; 13 (1): 69-86

Via Gut-to-Brain

… passando per il sistema immune

De Theije et al Eur J Pharmacol. 2011 Sep;668 Suppl 1:S70-80