Capitolo 7,5 CANCEROGENI CHIMICI

Si dividono in tre classi principali:

1. cancerogeni ad azione indiretta o procancerogeni: idrocarburi aromatici policiclici (PAH), azocomposti, nitrosocomposti, sostanze naturali, idrocarburi alogenati, sostanze varie, farmaci. Queste sostanze devono essere metabolizzate nella cellula a cancerogeni

2. cancerogeni ad azione diretta: metalli, sostanze spontaneamente alchilanti 3. cancerogeni non-genotossici: asbesto, fibrati.

1. Procancerogeni: A. Idrocarburi aromatici policiclici (PAH) Sono omociclici i derivati del fenantrene, dellantracene e del pirene. Queste molecole base non sono cancerogene, mentre lo sono i loro derivati, i quali sono caratterizzati dalla presenza di gruppi metilici o anelli benzenici, come da Figura 7.5.1.

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Sono eterociclici i derivati del fluorene, del fluorantene e dellacridina. Anche queste molecole base non sono cancerogene, mentre lo sono i loro derivati, i quali sono caratterizzati dalla presenza di gruppi metilici o anelli benzenici. La Figura 7.5.2 mostra i derivati del fluorantene [1]: benzo(j)fluorantene [2], benzo(k)fluorantene [3], dibenzo(a,e)fluorantene [4].

Sono sostanze insolubili in acqua e solubili nei lipidi. Passano facilmente attraverso le membrane cellulari perch si sciolgono nei lipidi. Si trovano in:

Fumo di sigaretta Derivati del petrolio in seguito a combustione Scarichi delle automobili Fumi degli impianti di riscaldamento a gasolio o a carbone Fumi delle industrie Catrame Fuliggine Combustione di materie organiche (cibi cotti alla griglia, su carbone

Si possono formare per un processo di pirosintesi ad alte temperature (600-900C) (Figura 7.5.3). Da sostanze complesse per un processo di pirolisi si formano prima sostanze semplici, come letilene, da cui per un processo di pirosintesi si formano i PAH, ad esempio il benzopirene. Danno origine a tumori che possono essere di tipo:

Professionale Individuale Ambientale

Nelluomo i tumori si sviluppano a carico della cute, dellapparato respiratorio e dellapparato gastro-enterico (esofago, stomaco).

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Pott nel 1775 fu il primo a scoprire la cancerogenicit della fuliggine. Era un chirurgo inglese, che osserv che molti adulti, che da bambini avevano fatto lo spazzacamino, sviluppavano un tumore allo scroto. VonVolkman alla fine del 1880 mise in evidenza la cancerogenicit del catrame sulla cute.

I PAH sono procancerogeni e diventano cancerogeni se le cellule sono in grado di metabolizzarli. Il composto attivo un epossido, il quale essendo molto instabile tende ad unirsi con grosse molecole nucleofile come il DNA, le proteine, i lipidi. A livello del DNA formano facilmente degli addotti con la guanina. La Figura 7.5.4 mostra il metabolismo del benzopirene, il quale viene attivato con lintroduzione di due gruppi ossidrilici e un epossido (7,8-diolo, 9,10-epossido). Lepossido per essere attivo deve essere introdotto nella molecola a livello di una regione chiamata baia, perch ha la forma di uninsenatura essendo delimitata da tre anelli benzenici. La presenza di un metile in questa regione aumenta la cancerogenit della sostanza. Lepossido viene inserito in questa regione da una particolare isoforma del citocromo P450, lisoforma IA1, che presente in piccola quantit nelle cellule, ma che aumenta in presenza del PAH, come descritto nel capitolo Metabolismo dei cancerogeni. Lepossido pu essere inattivato dallenzima epossido idrolasi, che scinde il legame con lossigeno, introduce acqua e forma due gruppi ossidrilici. I gruppi ossidrilici possono legarsi con lacido glucuronico oppure con il glutatione ridotto, formando dei complessi solubili che possono essere eliminati.

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La Tabella 7.5.1 mostra il potere mutageno, determinato con la salmonella, e il potere cancerogeno, determinato in topi e ratti, di componenti della fuliggine. Ci sono in alcuni casi delle discrepanze tra potere mutageno e potere cancerogeno. Per quanto riguarda il benzopirene, questa sostanza ha il massimo di attivit mutagena e cancerogena, quindi i due metodi si equivalgono, mentre il 3-metilcolantrene ha unattivit mutagena minima, ma unalta attivit cancerogena, e il fluorantene ha unalta attivit mutagena, ma unattivit cancerogena assente. Questo sta ad indicare che una sostanza con attivit mutagena pu anche non essere cancerogena e che una sostanza senza attivit mutagena pu essere cancerogena.

4

B. Ammine aromatiche Sono derivati dellanilina e del diammino-difenil-metano, che non sono cancerogeni. Tra i derivati dellanilina (Figura 7,5.5a) ricordiamo la 2-naftilamina, la benzidina, il 4-amino-difenile, che sono utilizzati nelle industrie di coloranti e nelle industrie della gomma (come antiossidanti). Inoltre si trovano nel fumo di sigaretta Tra i derivati del diammino-difenil-metano (Figura 7,5.5b) ricordiamo dei coloranti, come il verde Magenta e un catalizzatore dei processi di polimerizzazione, utilizzato nelle industrie di materie plastiche, il 3-3 dicloro diammino-difenil-metano (MOCA).

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Lattivazione a sostanze cancerogene avviene a livello del fegato tramite lintroduzione di un gruppo ossidrilico in posizione 1 o nel gruppo amminico. Nelluomo questo composto attivo viene coniugato con acido glucuronico o con acido acetico, reso inattivo ed eliminato con le urine. Il composto glucuronato, a livello della vescica, pu essere scisso nei due componenti (ammina idrossilata e acido glucuronico) da beta-glucuronidasi batteriche, liberando cos il composto attivo, il quale pu esercitare la sua azione cancerogena sulla vescica. Si formano prima dei papillomi, che sono considerati dei carcinomi di primo grado, e poi i carcinomi ad epitelio di transizione. Si possono formare delle sostanze simili alla ammine aromatiche durante la combustione delle proteine e in particolare in seguito a pirolisi del triptofano. Si forma il 3-ammino, 1,4-dimetil-5H-piridossal

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(4,3-b)-indolo che simile al 2,3-dimetil 4-amminodifenile, che conosciuto dare tumori al colon e alla mammella. C. Azocomposti Gli azocomposti sono dei coloranti, per alcuni dei quali stata dimostrata la cancerogenicit sugli animali. E difficile dimostrare la cancerogenicit sulluomo. Essendo dei composti non fondamentali per la vita delluomo, sono stati tolti dal commercio quelli che sono risultati positivi alle prove di cancerogenicit. Ricordiamo il rosso scarlatto, che contiene la molecola procancerogena 4-ammino-azotoluene (Figura 7.5.6), il dimetil-ammino-azobenzene (DAB). Il rosso scarlatto era utilizzato per colorare il maraschino alle ciliegie e il DAB o giallo burro per colorare la margarina e farla sembrare burro.

Danno tumori al fegato, dove sono metabolizzati a composti attivi con lintroduzione di un gruppo ossidrilico e con la coniugazione con acido solforico (Figura 7.5.7).

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D. Nitrosocomposti Si dividono in:

Nitrosoamine (Figura 7.5.8) Dinitrosoamine (Figura 7.5.9) Nitrosoamidi (Figura 7.5.10)

8

___________________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________________

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Sono composti solubili in acqua e quindi diffondono facilmente attraverso i liquidi biologici. Danno tumori a quasi tutti gli organi: fegato, polmone, rene, vescica, esofago, stomaco, cavit nasali, intestino, laringe, lingua, mammella, cervello. Essendo solubili in acqua, possono passare la placenta. Sperimentalmente somministrando nitrosocomposti a ratte gravide, nei figli si possono sviluppare tumori al rene o al fegato. Possiamo venire in contatto con i nitrosocomposti per esposizione esogena o per esposizione endogena (nitrosazione di amine o amidi allinterno dellorganismo). Tra le nitrosamine, la dimetilnitrosamina presente nellaria delle industrie della gomma e delle fabbriche dei pneumatici, nellaria delle concerie, nei gas di scarico dei motori diesel. E inoltre presente (Tabella 7.5.2) nei cibi affumicati e salati (pesci e carni), nelle farine di pesce, nel pesce cotto (i processi di cottura ad alte temperature favoriscono la formazione di nitrosamine), nel pesce fresco (il pesce lalimento in cui pi facilmente si trovano le nitrosamine, forse per la presenza di molte amine nitrosabili, dimetilamina, trimetilamina), nel whiski, nella birra (attualmente sono diminuite perch stato cambiato il processo di essiccamento del malto, che prima veniva esposto ad ossidi di azoto. Per questo si formavano facilmente nitrosamine, contenendo il malto molte amine), negli alimenti con presenza di additivi. In questi ultimi si trova anche della nitrosopirrolidina. Le nitrosamine si trovano inoltre nel fumo di sigaretta. Le nitrosamine si possono poi formare per nitrosazione di amine allinterno dellorganismo.

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SINTESI ENDOGENA NaNO2 + H+ HNO2 + Na+ 2 HNO2 N2O3 (anidride nitrosa) + H2O R R N2O3 + 2 NH 2 N-NO + H2O R R I nitriti sono utilizzati come conservanti per impedire lo sviluppo del Clostridium Botulinum. Si trovano quindi nei cibi conservati in scatola o negli insaccati. Derivano anche dai nitrati, che si possono trovare nei cibi, quando sono utilizzati come conservanti, oppure si possono trovare nella verdura quando utilizzati come concime. I nitrati vengono trasformati in nitriti per opera dei batteri presenti nella saliva oppure dai batteri che colonizzano lo stomaco, quando affetto da gastrite atrofica. Le amine sono:

Prodotti che derivano dal metabolismo delle proteine, degli aminoacidi e di tutti i composti dellazoto quaternario

Farmaci. Aminopirina (antireumatico,antinfiammatorio), oxitetraciclina (antibiotico), clorpromazina (tranquillante)

Molecole presenti nel fumo di sigaretta. La sintesi delle nitrosamine pu avvenire nello stomaco o nellintestino. La vitamina C (acido ascorbico) si oppone alla sintesi delle nitrosamine come degli altri nitrosocomposti:

N2O3 + amina nitrosamina

Acido ascorbico

O2 + 2NO Acido deidroascorbico + H2O

LNO volatile e viene facilmente assorbito ed eliminato dalla mucosa dello stomaco, per pu combinarsi nuovamente con lossigeno per dare lanidride nitrosa. Quindi importante la quantit di vitamina C presente nellorganismo. Tra le dinitrosamine, la dinitropiperazina un derivato della piperazina, che farmaco utilizzato contro gli elminti. La nitrosazione pu avvenire allinterno dellorganismo come per le nitrosamine. Tra le nitrosamidi ci sono farmaci antitumorali, come il BCNU e la streptozotocina, che un derivato della N-nitroso-N-metil-urea. Altre nitrosoamidi sono derivate per nitrosazione dei derivati della guanidina, che sono dei fertilizzanti, per nitrosazione dei derivati dellurea che sono erbicidi o per nitrosazione dei metilcarbamati o uretano, che sono degli insetticidi. La nitrosazione delle amidi pu avvenire allinterno dellorganismo, come per le nitrosamine. La Figura 7.5.11 riassume la formazione endogena dei nitrosocomposti cancerogeni.

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Nitrosamine presenti nel tabacco:

Volatili: dimetilnitrosamina (5-180 ngr/sigaretta) Dibutilnitrosamina (0-3 ngr/sigaretta) N-nitrosopirrolidina

Non-volatili: derivano dalla nitrosazione di alcaloidi (nicotina, nornicotina, anatabina, anabasina). Si formano durante la manifattura e la combustione del tabacco e nellorganismo.

Metabolismo delle nitrosamine: Le nitrosamine sono metabolizzate dagli enzimi del reticolo endoplasmatico e liberano un metile o un etile, che vanno ad alchilare il DNA. CH3 CH3 N-NO N-NO + HCHO CH3 OH H3C-N=NOH CH3++ N2 +OH-

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In particolare lalchile si lega alla guanina in posizione 6 dove presente lossigeno (Figura 7.5.12).

Metabolismo delle nitrosamidi: Le nitrosamidi spontaneamente liberano metili che vanno ad alchilare il DNA. H3C-N-NO-CONH2 + H2O H3C-N=NOH + H2N-COOH (diazoidrossido)

CH3++ N2 +OH-

E. Sostanze naturali: Aflatossine Le Aflatossine (Figura 7.5.13) sono delle sostanze prodotte dal fungo Aspergillus Flavus, che contamina le derrate alimentari (cereali, pane, vino ecc..) conservate in ambienti caldo-umidi, come avviene nei paesi che si trovano lungo lEquatore (Africa, Asia). Sono state scoperte nel 1960 in seguito alla morte di tacchini in un allevamento dellInghilterra. Si accert che la causa della morte fu una dieta di arachidi contaminata con la muffa (Aspergillus Flavus), proveniente dal Brasile e dallAfrica. La maggior parte dei tacchini morirono per necrosi epatica, mentre i sopravvissuti si ammalarono di tumore epatico.

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Le Aflatossine vengono metabolizzate nelle cellule a epossidi (Figura 7.5.14). Lepossido, essendo instabile, si pu legare al DNA, formando un addotto, oppure pu essere inattivato attraverso lenzima epossido idrolasi e la coniugazione con glutatione tramite la glutatione transferasi. Letoxiquina, un antiossidante presente nelle brassicacee, impedisce la formazione di addotti con il DNA e aumenta lattivit della glutatione transferasi. Le Aflatossine danno tumore al fegato spesso in associazione con il virus dellepatite.

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F. Idrocarburi alogenati Un idrocarburo alogenato sicuramente oncogeno per luomo il cloruro di vinile (CH2 = CHCl), composto di partenza per la produzione di materie plastiche (PVC = polivinilcloruro). Il PVC prodotto nel mondo in quantit enormi (pi di 7 milioni di tonnellate) ed utilizzato per:

Mobili Tubi Rivestimenti Dischi Piastrelle Scarpe Isolanti elettrici Pellicole fotografiche Involucri per cibi

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Contenitori per cibi e bevande Giocattoli (In Europa proibito il suo utilizzo per fabbricare giocattoli per bambini al di

D tumori al fegato e, in particolare, un tumore molto raro: lemangiosarcoma epatico, che

vinile; siccome il PVC contiene

imatica microsomale ad

2C - CHCl

. Sostanze varie

. Sostanze cancerogene inorganiche

sotto dei 3 anni di et, in quanto i bambini a questa et facilmente portano alla bocca i giocattoli).

considerato tumore professionale nelle industrie produttrice di PVC. La molecola potenzialmente cancerogena il monomero, il cloruro dicloruro di vinile non polimerizzato, ogni persona pu assumerne una certa quantit con cibi e bevande conservate in contenitori di plastica. Lesposizione a fonti di calore dei contenitori aumenta la quantit di monomero presente. Si calcolato che lassunzione giornaliera media possa essere di 0.1-1 microgrammo per persona, dose inferiore a quella ritenuta pericolosa. Il cloruro di vinile viene attivato dalle monoossigenasi della catena enzepossido, cloroetileneossido, altamente mutageno e cancerogeno: H O GBenzene. HArsenicoNon esistono dati sicuri sullazione cancerogena dellarsenico in animali. Nelluomo tumori cutanei e

di

polmonari sono stati sicuramente provocati dalla prolungata esposizione a composti inorganici dellarsenico in minatori, produttori di farmaci, di coloranti, di protettivi per il legno e di pesticiarsenicati, in utilizzatori di tali coloranti, protettivi per il legno e pesticidi (pastori, viticoltori); sonostati anche segnalati tumori riferibili ad inquinamento di acquedotti, ma questo dato non stato confermato. Farmaci:

contro i tumori (non pi utilizzati) tonici (non pi utilizzati) contro la lue contro lamebiasi

La via di introduzione principalmente quella per inalazione o per contatto. CadmioNelluomo alcuni composti del cadmio, soprattutto lossido, sono ritenuti responsabili dellinsorgenza di tumori prostatici, polmonari e renali. Gli esposti sono soprattutto i lavoratori delle industrie, dove viene lavorato il cadmio e i fumatori. Non si conosce il meccanismo di azione del cadmio. CromoSono cancerogeni i composti con cromo esavalente, mentre i composti con cromo trivalente non sono

2 2enti, legame DNA-proteine), inattivazione di proteine.

Cr3 si lega direttamente al DNA o alle proteine.

cancerogeni, in quanto non sono in grado di entrare nelle cellule. Allinterno delle cellule il Cr6 viene ridotto a Cr5 e a Cr3 per opera della glutatione riduttasi (NADPH dipendente).

Cr5 + H O .OH perossidazione lipidica, lesioni al DNA (idrossilazione di basi, rottura di filam

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Gli pcromo,I tu parato gastroenterico. La via di introduzione

es osti sono i lavoratori delle raffinerie del cromo e delle industrie dove si preparano: lamine di coloranti al cromo.

mori indotti sono carcinomi del polmone e dellapprincipalmente quella per inalazione. NichelGli esposti sono i lavoratori addetti agli impianti di raffinazione del nichel. Sono cancerogeni i omposti del nichel, soprattutto le forme cristalline del nichel solfuro (Ni3S2). La via di introduzione

almente quella per inalazione.

si lega direttamente al DNA.

cprincipI tumori indotti sono carcinomi del polmone, carcinomi nasali, carcinomi della laringe, carcinomi gastrici e renali. Il nichel non mutageno in quanto nonModalit di azione:

Inibizione dellRNA e DNA polimerasi Sostituzione del magnesio Legame con proteine

Leff ncosoppressori o nellattivazione di oncogeni. Asbe

etto finale consiste nella delezione di geni o

sto Lasbesto o amianto ha una struttura a fibre, costituite da catene di silicati con la presenza di ferro,

agnesio o calcio. Si trova sulla crosta terrestre sotto diverse forme: crocidolite (ferro), amosite (ferro), (magnesio), tremolite (calcio e magnesio), crisotilo (magnesio). Nella cava di Balangero a

struzione di navi (cantiere navale di Trieste).

ano nelle vicinanze delle industrie

lasbesto la via inalatoria. nica che detta asbestosi e di tumori al polmone

alle sierose, pleura e peritoneo, (mesotelioma). Ladenocarcinoma si pu necessaria una esposizione di almeno 5 anni.

la

.

intesi proteica, la sintesi di dellattivatore del plasminogeno, danneggiando il citoscheletro oppure

2. lisosomiali e specie reattive dellossigeno (anione superossido, H2O2, HO . Le specie reattive

mantofillitecielo aperto presente il crisotilo. Lasbesto per le sue propriet ignifughe servito per molti usi: impasto con cemento (eternit), preparato in una industria di Casale Monferrato, materiali e tessuti isolanti (caldaie, frigoriferi, guarnizioni, freni, frizioni, tute), coLe persone che sono state sottoposte allasbesto sono: operai delle cave operaie delle industrie operai dei cantieri navali persone che abitavfamiliari degli operai La via di introduzione delLasbesto causa di una patologia infiammatoria cro(adenocarcinoma) e sviluppare su un asbestosi. Per lo sviluppo dei tumori Importante il tipo di fibra, le dimensioni (< 1micrometro di diametro; > 8 micrometri di lunghezza), la forma, la struttura chimica superficiale, la carica elettrica superficiale. Chi fuma e viene a contatto con lasbesto ha una probabilit di contrarre il tumore 53 volte probabilit di un controllo, in quanto il fumo e lasbesto hanno unazione sinergica. Chi fuma soltanto ha una probabilit di 11 volte, chi viene a contatto con lasbesto di 5 volteLasbesto pu indurre tumore: 1. direttamente: stato dimostrato su coltura di fibroblasti, di cellule alveolari e mesoteliali che

lasbesto pu indurre proliferazione e trasformazione, stimolando la sprostaglandine e la sintesi penetrando nel nucleo con aberrazioni cromosomiche conseguenti. indirettamente: lasbesto viene tentativamente fagocitato dai macrofagi, che liberano enzimi

.

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causano: per ossidazione lipidica, inattivazione di enzimi, denaturazione di proteine, danno agli acidi nucleici, come da Figura 7.5.15. Lazione dellasbesto pu essere sperimentalmente prevenuta

da un ambiente ipossico, dalla superossido dismutasi, dalla catalasi e dalla deferroxamina, che si lega al ferro.

FUMO di TABACCO

Patologie non tumorali

Le patologie indotte dal fumo sono

atori e dei non fumatori. Se una persona smette fumare il suo rischio di morte dim li anni a quello dei non fumatori.

Tumori La figura 7.5.16 rappresenta il rischio di morte dei fumdi inuisce e si avvicina con g

18

Patologie non tumorali:

ICTUS BRONCHITE CRONICA ED ENFISEMA (Figura 7.5.17) ATEROSCLEROSI DELLE ARTERIE CORONARIE INFARTO DEL MIOCARDIO (Figura 7.5.18) ULCERA PEPTICA RIDUZIONE DEL PESO ALLA NASCITA AUMENTO DELLA MORTALITA PERINATALE (Figura 7.5.19) MENOPAUSA PRECOCE ED OSTEOPOROSI (Figura 7.5.20) SISTEMA NERVOSO (disturbi del sonno, depressione, irritabilit, ansiet, cefalea, esagerazione

dei riflessi) Tumori:

LABBRA, LINGUA E CAVITA ORALE LARINGE POLMONE (Figua 7.5.21) ESOFAGO PANCREAS (Figura 7.5.22) RENE VESCICA

19

20

21

22

0

1

2

3

4

5

risch

io re

lativ

o

non fumatori 1s-10s 11s-20s 21s-40s oltre 40s

sigarette al giorno

Figura 7.5.22. Relazione tra fumo e rischio di tumore del pancreas. Il rischio relativo per questo tumore aumenta proporzionalmente al numero di sigarette fumate al giorno. s = sigarette

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Nel fumo sono contenute pi di 3000 sostanze chimiche, le quali possono essere irritanti e tossiche, cancerogene o promoventi, come da tabella 7.5.3. Possono essere contenute nella fase gassosa del fumo oppure nella fase particolata. TABELLA 7.5.3 SOSTANZA CHIMICA EFFETTO PREVALENTE Fase gassosa Monossido di carbonio (CO) Tossico, riduce il trasporto dellossigeno Ossidi di zolfo Irritanti e ciliotossici Ossidi dazoto Irritanti e ciliotossici Acido cianidrico Irritante e ciliotossico Ammoniaca Irritante e ciliotossico Formaldeide Irritante e ciliotossico Acetaldeide Irritante e ciliotossico Acroleina Irritante e ciliotossico Idrazina cancerogeno Nitrosamine cancerogeno Fase particolata

Nicotina Tossico e ganglio-mimetico Catrame cancerogeno Oligoelementi (Ni, Cd, 210Po ecc.) cancerogeno Benzopirene cancerogeno Benzoantracene cancerogeno 2-Naftilamina cancerogeno N-Nitrosornicotina cancerogeno Indolo promovente Carbazolo promovente Fenolo Irritante e promovente Cresolo Irritante e promovente La nicotina un alcaloide che determina:

Aumento della pressione sanguigna sistolica e diastolica Vasocostrizione periferica Aumento della frequenza cardiaca Aumento della forza di contrazione Aumento del consumo di ossigeno, il cui rilascio per ostacolato nei tessuti da CO Aumento dellaggregazione piastrinica Mobilizza gli acidi grassi liberi Aumenta il rischio di aterosclerosi, coronaropatie, infarto Alterazioni del sistema nervoso

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Il monossido di carbonio si lega allemoglobina e forma carbossiemoglobina, impedendo allemoglobina di trasportare lossigeno. Lenfisema causato:

Dallaumento dei neutrofili, che liberano elastasi, la quale distruuge il connettivo Dalla presenza di sostanze ossidanti nel fumo, che inibiscono lalfa 1 antitripsina, che una

antielastasi.

Tabelle IARC Secondo le tabelle IARC (International Agency for Research on Cancer) i cancerogeni vengono suddivisi in diversi gruppi : Gruppo 1: cancerogeni sicuri per luomo Gruppo 2A: cancerogeni probabili per luomo Gruppo 2B: cancerogeni possibili per luomo Gruppo 3: cancerogeni per lanimale e non per luomo

DIETA E TUMORI Nella dieta ci possono essere due tipi di componenti:

1. componenti in grado di favorire lo sviluppo e linsorgenza del tumore 2. componenti in grado di inibire o rallentare i meccanismi di trasformazione neoplastica.

Fanno parte del primo gruppo: a) prodotti naturali b) additivi c) contaminanti d) prodotti di reazione tra cibo e additivi e) prodotti che si formano in seguito alla cottura dei cibi f) deficienze nutrizionali o eccessi nutrizionali o squilibri qualitativi Fanno parte del secondo gruppo: a) vitamine b) antiossidanti c) dieta con giuste calorie d) dieta con vegetali e frutta I meccanismi postulati per la riduzione della tumorigenesi da parte della restrizione delle calorie introdotte con la dieta sono i seguenti:

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1. Riduzione in generale della crescita dei tessuti sia normali che neoplastici, dovuta alla riduzione nel sangue degli ormoni che stimolano la crescita (insulina, somatomedina-C, ormone della crescita) e aumento nel sangue di ormoni adrenocorticoidi che inibiscono la crescita (risposta di stress alla restrizione di cibo).

2. Alterazione del metabolismo dei cancerogeni, degli xenobiotici e degli ormoni steroidei soprattutto nel fegato.

3. Riduzione del danno ossidativo al DNA dovuto allaumento della catalasi, superossido dismutasi e glutatione.

4. Riduzione della divisione cellulare, della sintesi del DNA, della formazione di addotti e dellalterazione della riparazione del DNA.

5. Riduzione dellespressione di virus inducenti tumore.

FARMACI I farmaci che possono essere cancerogeni per luomo o probabilmente o possibilmente sono spiegati nella Tabella 7.5.4, presa da Marselos e Vaino. Tab.7, 5.4 Pharmaceutical agents that have been evaluated by the IARC as carcinogenic (group1), probably carcinogenic (group 2) or possibly carginogenic (group 2B) to humans. Name Evalution Target organ Humans Additives to pharmaceutical products Saccharin(sweetener)

2B

--------- Anaesthetic Choroform

2B

---------

Analgesics and anti-inflammatory agents - Phenacetin - Analgesic mixtures containing phenacetin - Phenazopyridine

2

1 2B

Renal pelvis. Bladder ---------

Antibacterial drugs - Chloramphenicol - 1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imadazolidinone (nifuradine) - N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide (furothiazole) - Dihydroxymethylfuratrizine(tested as Panfuran S, a formulation also containing several other compounds)

2

2B

2B

2B

Bone marrow

---------

---------

---------

26

Antineoplastic drugs - Adriamycin (doxorubicin) - Azacitidine (5-azacytidine) - Azaserine - N,N-Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine(chlornaphazine) - Bischloroethyl mitrosourea (BCNU, carmustine) - Bleomycins - 1,4-Butanediol dimethane sulphonate (busulphan, myleran) - Chlorambucil

- 1-(2-Chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitr(CCNU, lomustine)

- 1-(2-Chloroethyl)-3-(methylcyclohexyl)-1- nitrosourea (methyl-CCNU, semustine) - Chlorozotocin - Cisplatin - Cyclophosphamide - Dacarbazine - Daunomycin(daunorubicin) - Melphalan - Mitomycin C - Nitrogen mustard - MOPP and other combined chemoterapy including alkylating agents - Procarbazine hydrochloride - Streptozotocin (streptozocin) - Thiotepa - Treosulfan - Uracil mustard (uramustine)

2A 2A 2B

1

2A 2B

1

1 2A

1 2A 2A 1

2B 2B 1

2B 2A

1 2A 2B 1 1

2B

--------- --------- ---------

Bladder (p.o.)

Bone marrow (i.v.)

---------

Bone marrow (p.o.)

Bone marrow (p.o) ---------

Bone marrow (p.o.) --------- ---------

Bladder, bone marrow (p.o., i.v.) --------- ---------

Bone marrow(i.v., p.o.) ---------

Skin (locally)

Bone marrow (i.v., p.o.) --------- ---------

Bone marrow (i.v.) Bone marrow (p.o.)

---------

Antifungal, antiparasitic and antiprotozoan agents - DDT (clofenotane) - Grisseofulvin - y-Hexachlorocyclohexane (lindane) - Metronidazole

2B 2B 2B 2B

---------- ---------- ---------- ----------

Antiseptic agents - B-Propiolactone

2B

----------

Dermatological agents - Arsenic salts (Fowlers solution) - Coal-tars - 5-Methoxypsoralen - 8-Methoxypsoralen + UVA (methoxalen + UVA) - Safrole (oil of Sassafras)

1 1

2A

1 2B

Skin (locally) Skin (locally)

---------

Skin (p.o.or locally plus UVA) ----------

27

Drugs for the central nervous system - Phenobarbital - Phenytoin

2B 2B

----------

[Lymphatic tissue] (p.o.) Hormones Androgenic anabolic steroids: - Oxymetholone - Testosterone

Oestrogen, progestins and combination non-steroidal oestrogens: - Diethylstilboestrol Steroidal oestrogens - Oestrogen replacement therapy Progestins Oestrogen-progestin combinations - Sequential oral contraceptives - Combined oral contraceptives

2A 2

1

1 2B

1 1

[Liver] (p.o.) [Liver] (p.o.)

Vagina, cervix, [testis] (transplacental);

[mammary gland, endometrium] (p.o.)

Endometrium, [mammary gland] (p.o.) --------

Endometrium (p.o.)

Liver (p.o.) Immunosuppressants - Azathioprine - Cyclosporin(cyclosporine A)

1 1

Lymphatic tissue, skin. liver (p.o.)

Lymphatic tissue (p.o.) e Traditional remedies of herbal origin - Dantron (chrysazin, 1,8-dihydroxyanthraquinone) (Aloe sp., Cassia senna, Rheum officinale - Lasiocarpine (used as an emetic)

2B

2B

--------

-------- Antilipidemici - nafenopin

2B

--------

[ ] indicate inadeguate or limited evidence of carcinogenecity

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ADDOTTI CON IL DNA I cancerogeni chimici possono formare, una volta attivati, addotti con il DNA oppure possono metilare il DNA. Gli addotti si formano in genere con la guanina o con ladenina, come da figura 7.5.23. La metilazione avviene in genere sullossigeno in 6 della guanina.

RIPARAZIONE DEL DNA

Dopo che il DNA stato danneggiato, come da figura 7.5.24, pu essere riparato. La riparazione pu ristabilire il DNA normale con sopravvvivenza della cellula oppure determinare la formazione di mutazioni o di delezioni con la possibilit della trasformazione della cellula. Quando la riparazione non pu avvenire perch il DNA troppo danneggiato, si ha morte della cellula per apoptosi.

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Tab.7, 5.4Analgesics and anti-inflammatory agentsAntibacterial drugsAntineoplastic drugsAntifungal, antiparasitic and antiprotozoan agentsAntiseptic agentsDermatological agents