DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE - Mario Negri - Istituto di Ricerche Farmacologiche, sedi di … ·...

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DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE

ATTIVITÀ DI RICERCA

Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all’ambito neurologico, che riguardano l’informazione sull’uso dei farmaci e l’elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative, come Alzheimer, Parkinson o le malattie da prioni, neurologiche come l’epilessia o psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e con-solidati progetti di ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l’ictus cerebrale, il trauma cranico, la sindrome di Rett e le sostanze d’abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici, alcune di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell’efficacia di trattamenti farmacologici. C’è poi un settore interamente dedicato agli anziani con studi di coorte in relazione alle demenze ma anche studi specifici sulle politerapie in ambito ospedaliero. Le attività del Dipartimento mirano a un’in-tegrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L’obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.

PRINCIPALI RISULTATI (2016)

Gli studi svolti nel Diapartimento nel 2016 riguardano le malattie neurodegenera-tive, l’epilessia, l’ictus cerebrale e il trauma cranico, ma anche il settore del’analisi dell’appropriatezza delle terapie in ambito geriatrico ha avuto particolare rilievo.Il contributo della neuroinfiammazione allo sviluppo e alla progressione delle ma-lattie neurologiche è uno degli argomenti trasversali alle diverse patologie, ogget-to di numerosi studi. Crescenti evidenze infatti dimostrano che l’infiammazione è implicata nella genesi e nella progressione di eventi patologici acuti e cronici. Lo sviluppo di modelli sperimentali capaci di mettere in rilievo questi fenomeni e

CAPO DIPARTIMENTO

Gianluigi Forloni, Dr. Sci. Biol.

Laureato in Scienze Biologiche all’Uni-versità di Milano. nel 1985.

Dal 1986 al 1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università Johns Hopkins di Balti-mora (USA).

All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neu-robiologia dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biolo-gia delle Malattie Neurodegenerative e dal 2002 è Capo del Dipartimento di Neuroscienze.

E’ Presidente dell’Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Ce-rebrale (AIRIC).

E’ autore di oltre 280 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri.

e-mail: [email protected].: +39 02 39014462

DIPARTIMENTI e LABORATORI

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sviluppare possibili approcci terapeutici è una tema affrontato da diversi labora-tori. In alcuni casi si è giunti alla soglia del possibile utilizzo in clinica delle terapie sviluppate a livello sperimentale.Un argomento di crescente interesse riguarda l’utilizzo di biomateriali per veico-lare sostanze nel sistema nervoso e per garantire un rilascio lento di molecole a potenziale attività terapeutica. Diversi progetti sperimentali sono inoltre volti a comprendere e stimolare la rispo-sta rigenerativa endogena del tessuto cerebrospinale che si instaura in seguito a danno cerebrale/spinale acuto. Il ruolo degli oligomeri, piccoli aggregati proteici di diversa origine, nell’indurre disfunzioni neuronali, è un altro tema che coinvolge di-verse patologie neurodegenerative; in questi anni è stato coniato nel dipartimento il termine “oligomeropatie” per indicare questo comune fenomeno patogenetico. Un altro interesse trasversale è l’utilizzo delle cellule staminali per l’attivazione di processi rigenerativi sia nel trauma cerebro/spinale, sia nel contesto delle malattie neurodegenerative classiche.Un’importante linea di studio del laboratorio di Neurologia riguarda la più ampia ed esaustiva iniziativa per misurare frequenza e trend delle principali malattie a livello mondiale Il Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study (GBD). Il gruppo afferente al GBD comprende ora 1700 ricercatori di 120 Paesi. Il GBD è coordinato dall’Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME, Università di Washington) ed è finanziato dalla Bill & Melinda Gates Foundation. I dati, raccolti e analizzati dai ricercatori, documentano la mortalità prematura e la disabilità per oltre 300 malattie e lesioni (comprese le patologie causate dall’abuso di sostan-ze) in 188 paesi, distribuite per sesso ed età, dal 1990 ad oggi, consentendo confronti geografici e nel tempo. Gli strumenti sviluppati dall’IHME per l’analisi dei dati e la loro visualizzazione pos-sono essere usati a livello globale, nazionale e locale per comprendere gli anda-menti della salute nel tempo. I ricercatori italiani coinvolti nel GBD sono attualmen-te 15 e cinque di essi appartengono all’IRCCS Istituto Mario Negri. Nel corso del 2016 sono stati pubblicati 4 lavori su Lancet.

PUBBLICAZIONI SELEZIONATE (2016)

Forloni G, Artuso V, La Vitola P, Balducci C. Oligomeropathies and pathogenesis of Alzheimer and Parkinson’s diseases. Mov Disord 31: 771-781 (2016)

Papa S, Caron I, Erba E, Panini N, De Paola M, Mariani Alessandro, Colombo C, Ferrari Raffaele, Pozzer D, Zanier E R, Pischiutta F, Lucchetti J, Bassi A, Valentini G, Simonutti G, Rossi F, Moscatelli D, Forloni G, Veglianese P Early modulation of pro-inflammatory microglia by minocycline loaded nanoparticles confers long lasting protection after spinal cord injury. Biomaterials 75: 13-24 (2016)

Parabiaghi A, Tettamanti M, D’Avanzo B, Barbato A, GISAS Study Group Metabolic syndrome and drug discontinuation in schizophrenia: a randomized trial comparing aripiprazole olanzapine and halo-peridol. Acta Psychiatr Scand 133: 63-75 (2016)

Pischiutta F, Brunelli L, Romele P, Silini A, Sammali E, Paracchini L, Marchini S, Talamini L, Bigini P, Boncoraglio G B, Pastorelli R, De Simoni M G, Parolini O, Zanier E R Protection of brain injury by amniotic mesenchymal stromal cell-secreted metabolites. Crit Care Med 44: e1118-e1131 (2016)

Van Rheenen W, Shatunov A, Dekker A M, McLaughlin R L, Diekstra F P, Pulit S L, Beghi E, Pupillo E, et al Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet 48: 1043-1048 (2016)

Vezzani A, Fujinami R S, White H, Preux P M, Blumcke I, Sander J W, Loscher W Infections, inflam-mation and epilepsy. Acta Neuropathol 131: 211-234 (2016)

Villani C, Sacchetti G, Bagnati R, Passoni A, Fusco F, Carli M, Invernizzi R. Lovastatin fails to improve motor performance and survival in methyl-CpG-binding protein2-null mice. ELife 5: e22409 (2016)

DATI BIBLIOMETRICI(2016)

132 Pubblicazioni (con I.F.)

789,54Impact Factor

54H-index

(capo dipartimento)

LABORATORIBiologia Malattie Neurodegenerative

Danno Cerebrale Acuto e Strategie Terapeutiche

Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso

Malattie Neurologiche

Morte Neuronale e Neuroprotezione

Neurobiologia Molecolare

Neurobiologia dei Prioni

Neurochimica e Comportamento

Neurologia Sperimentale

Neuropsichiatria Geriatrica

Psicofarmacologia Sperimentale

Valutazione Qualità Cure e Servizi per l’Anziano

UNITÀGenetica delle Malattie Neurodegenerative

Trauma Spinale Acuto e Neurorigenerazione

Farmacologia Comportamento Cognitivo

Fisiopatologia comunicazione glio-neuronale

Epidemiologia Geriatrica

Farmacologia Geriatrica

Qualità Interventi e Tutela Diritti in Salute Mentale

Ricerca Farmaco-epidemiologica nell’Anziano

Farmacoterapia e Appropriatezza Prescrittiva

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LABORATORIO BIOLOGIAMALATTIE NEURODEGENERATIVE


Il laboratorio studia le basi genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, in particolare la malattia di Alzheimer (AD), le encefalopatie spongiformi (TSE) e il morbo di Parkinson (PD) inoltre ha un’unità dedicata al danno spi-nale e alla sua rigenerazione. Gli studi genetici sono finalizzati all’i-dentificazione di fattori causali nelle forme familiari o fattori di rischio nelle forme sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano per proteine coinvolte nella fisiopatologia di AD e PD. Il ruolo degli aggregati proteici nella patogenesi delle malattie neurodegenerative viene studiato utilizzando studi in vitro ed in vivo. Negli ultimi anni è stato messo in evidenza il ruolo patogenetico in AD e PD degli oligomeri di aggregati solubili di b amiloide e di a-sinucleina, coniando anche il termine oligomeropatie, per in-dicare l’importanza di queste forme nelle disfunzioni neuronali. Lo sviluppo di modelli sperimentali basati sugli effetti degli oligomeri ha permesso di evidenziare il ruolo dell’infiammazione nei processi neurodegenerativi. Le evidenze sperimen-tali dell’azione anti-amiloidogenica della doxiciclina hanno costituito la base per uno studio clinico attualmente in corso che mira con un trattamento preclinico a evitare l’insorgere dell’insonnia fatale familiare, una forma genetica di malattia da prioni, in soggetti a rischio. Gli obiettivi specifici dei programmi di ricerca: • Creazione di modelli traslazionali in grado di sviluppare potenziali approcci terapeutici • Identifcazione di markers biologici e genetici in AD e PD • Chiarire il potenziale curativo della doxiciclina in TSE e AD • Sviluppare appropriate tecniche di rilascio di farmaco utilizzando nanoparticelle e biomateriali• Sviluppo di modelli cellulari iPSC e potenziali terapie cellulari


L’attivazione di sirtuina 2, una proteina enzimatica con attività deacetilasica, ridu-ce il metabolismo amiloidogenico e migliora la risposta cognitiva in due modelli murini di Alzheimer.

CAPO LABORATORIO

Gianluigi Forloni, Dr. Sci. Biol.



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La modulazione microgliale prodotta da minociclina induce un effetto protettivo a lungo termine in un modello sperimentale di trauma spinale. Il danno cognitivo indotto dall’applicazione intracerebroventricolare di piccoli ag-gregati (oligomeri) di peptidi b amiloide 1-40 e 1-42 è in parte dipendente dalla reazione infiammatoria che coinvolge cellule non neuronali ed è neutralizzabile da farmaci anti-infiammatori.Il defict cognitivo indotto da oligomeri di a-sinucleina, componente essenziale degli aggregati intracellulari detti corpi di Levy, caratteristici del Morbo di Parkin-son e in altre malattie neurodegenerative, iniettati nel ventricolo cerebrale ha ca-ratteristiche diverse da quello indotto dagli oligomeri di b amiloide, per esempio non è dipendente dalla presenza di recettori toll-like 4.L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività anti-amiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di b ami-loide, neutralizza in acuto l’effetto di disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri con una componente anti-infiammatoria.


Papa S, Caron I, Erba E, Panini N, De Paola M, Mariani A, Colombo C, Ferrari R, Pozzer D, Zanier E, Pischiutta F, Lucchetti J, Bassi, A, Valentini G, Simonutti G, Rossi F, Moscatelli D, Forloni G, Veglianese P, Early modulation of pro-inflammatory mi-croglia activation confers long lasting protection after spinal cord injury. Biomaterials 75:13-24 (2016)

Biella G, Fusco F, Nardo E, Bernocchi O, Colombo A, Forloni G, Albani D Sirtuin-2 inhibition promotes beta-amyloid precursor protein nonamyloidogenic processing and improves cognitive performance in two Alzheimer’s disease mouse models. J. Alzheimer Dis. 53:1193-207 (2016)

Forloni G, Artuso V, La Vitola P, Balducci C. Oligomeropathies and pathogenesis of Alzheimer and Parkinson’s diseases. Mov Disord. 31:771-81 (2016)

Galluzzi S, Marizzoni M, Babiloni C, Albani D, Antemi L, Bagnoli C, Bartres-Faz D, Cardone S, Del Percio C, Didic M, Farotti L, Fiedeler L, Forloni G, Girtler N, Hensh T, Jovicich J, Leeuwis A, Marra C, Molinuevo JL, Frisoni G.Clinical and biomarker profile of prodromal Alzheimer’s disease in IMI Pharma-cog’s WP5: a “European ADNI study”. J Internal Med ; 279: 576-91 (2016)

Stravalaci M, Tapella L, Beeg M, Rossi A, Pooja P, Verderio C, Pizzi E, Mazzanti M, Balducci C, Forloni G, Biasini E, Salmona M, Diomede L, Chiesa R, Gobbi M. The anti-prion antibody 15B3 detects toxic amyloid-b oligomers. J.Alzheimer Dis. 53: 1485-1497 (2016)

STAFFGianluigi Forloni, Dr.Sci.Biol.

Capo Laboratorio

Diego Albani, PhD,Capo Unità Genetica delle Malattie

Neurodegenerative

Pietro Veglianese PhD, Capo Unità Trauma spinale acuto

e neurorigenerazione

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• Incidenza, prevalenza, fattori di rischio, prognosi e trattamento dell’epilessia e delle crisi epilettiche• Incidenza, fattori di rischio, prognosi e trattamento della sclerosi laterale amiotrofica• Incidenza, prevalenza, trattamenti e riabilitazione della malattia di Parkinson• Prevalenza e trattamento delle cefalee• Incidenza, decorso e trattamento della poliradicolonevrite acuta e cronica

I membri del Laboratorio di Malattie Neurologiche hanno background e compe-tenze nella pianificazione ed esecuzione di studi descrittivi, analitici e sperimentali nel campo dell’epilessia, della SLA e di altre malattie neurologiche acute e cro-niche. Il capo del laboratorio ha un’esperienza clinica pluriennale maturata nel corso di una carriera ospedaliera. Il background clinico e il bisogno di effettuare studi su pazienti neurologici ricoverati o ambulatoriali hanno attivato collaborazioni con diversi istituti italiani e stranieri con conseguente implementazione di gruppi collaborativi e consorzi con neurologi, neuropsichiatri infantili e medici di medicina generale nell’intero Paese. Lo staff del laboratorio ha inoltre acquisito esperienza nella valutazione dei database amministrativi, un’utile fonte di dati epidemiologici per ampi strati della popolazione italiana e nell’implementazione e conduzione delle sperimentazioni cliniche controllate. Collaborazioni sono anche in atto con altri gruppi attivi nella ricerca di base sia nell’Istituto Mario Negri che in istituzioni esterne.


Diagnosi di epilessia: Una diagnosi di crisi epilettica o di crisi non epilettica di genesi psicogena può essere effettuata con certezza in circa un terzo dei casi che si presentino all’osservazione medica con informazioni risultanti da una vi-deo-registrazione. Il dato va a beneficio di tutti i pazienti con “crisi”, in particolare di coloro che non hanno accesso alle unità di monitoraggio video-EEG. Prognosi dell’epilessia: la prognosi a lungo termine dell’epilessia è favorevole in circa l’80% dei casi. Una remissione precoce non è necessariamente persistente e il de-corso delle crisi può variare secondo pattern definiti. Una remissione prolungata

CAPO LABORATORIO

Ettore Beghi, Dr. Med.

Medico specialista in neurologia, Research Fellow in Epidemiologia e Statistica Medica alla Mayo Clinic, Ro-chester, USA.

Già responsabile del Centro Epilessia e dell’Unità di Neurofisiologia, Univer-sità di Milano-Bicocca, Monza. Asso-ciate Editor di Neuroepidemiology ed Epilepsia Open.

Membro dell’Editorial Board di Amyo-trophic Lateral Sclerosis & Fronto-temporal Degeneration, Clinical Neu-rology & Neurosurgery, Clinical Drug Investigation. Referee di 50 riviste scientifiche.

Chair del Consorzio EURALS (Registri Europei della SLA). Co-chair dell’Epi-demiology Panel, European Academy of Neurology. Autore di più di 500 pubblicazioni scientifiche (350 in rivi-ste indicizzate).


LABORATORIO MALATTIENEUROLOGICHE


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delle crisi e persino una remissione terminale si può osservare anche in pazienti giudicati farmaco resistenti, suggerendo che la farmacoresistenza è un fenome-no dinamico e potenzialmente reversibile. Terapia dell’epilessia: Il trattamento della prima crisi non provocata riduce il rischio di una recidiva di crisi, ma non influenza il controllo delle crisi a lungo termine. I farmaci antiepilettici comportano eventi avversi, ma non influenzano la mortalità. La decisione di iniziare il trattamento farmacologico antiepilettico dopo una prima crisi non provocata dovrebbe essere individualizzata e basata sulle preferenze del paziente, e su fattori clinici, medico-legali e socio-culturali. Diagnosi di SLA: Nel 5% dei pazienti con diagnosi iniziale di SLA si può presen-tare un’altra malattia. Pertanto, al momento della diagnosi esiste ancora la possi-bilità di un’altra malattia generalmente meno grave della SLA.


Erba G, Giussani G, Juersivich A, Magaudda A, Chiesa V, Laganà A, Di Rosa G, Bianchi E, Langfitt J, Beghi E. The semiology of psychogenic nonepileptic seizures revisited: Can video alone predict the diagnosis? Preliminary data from a prospective feasibility study. Epilepsia. 2016 May;57(5):777-85.

GBD 2015 Risk Factors Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 Oct 8;388(10053):1659-1724.

Giussani G, Canelli V, Bianchi E, Erba G, Franchi C, Nobili A, Sander JW, Beghi E; EPIRES Group. Long-term prognosis of epilepsy, prognostic patterns and drug resistance: a population-based study. Eur J Neurol. 2016 Jul;23(7):1218-27.

Leone MA, Giussani G, Nolan SJ, Marson AG, Beghi E. Immediate antiepileptic drug treatment, versus placebo, deferred, or no treatment for first unprovoked seizure. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 6;(5):CD007144.

Pupillo E, Bianchi E, Poloni M, Beghi E; SLALOM Group. Is firstly diagnosed ALS really ALS? Results of a population-based study with long-term follow-up.Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2016 Nov 28:1-6.

STAFFEttore Beghi, Dr.Med

Capo Laboratorio

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Il laboratorio si occupa dello studio della Sclerosi Laterale Amio-trofica (SLA), una malattia rara causata dalla degenerazione dei motoneuroni che controllano i muscoli per il movimento e la respi-razione provocando la paralisi totale e la morte entro 2-5 anni dalla diagnosi. Non esiste cura per la SLA. Il nostro principale interesse è capire, attraverso lo studio di topi transgenici come questa malattia si sviluppa e progredisce e in che modo sia possibile intervenire per bloccare la sua evoluzione. I principali progetti di ricerca del laboratorio sono: • Analisi comparativa di due modelli di topi transgenici per SOD1umana con mutazione G93A che, nonostante siano portatori della stessa quantità di proteina mutata, mostrano un diverso esordio e durata di malattia. Tale variabilità è caratte-ristica anche dei pazienti con SLA. Lo scopo è di indagare i meccanismi alla base di questa differenza al fine di individuare i bersagli farmacologici sui quali agire per rallentare la malattia in fasi precoci e per identificare dei biomarcatori prognostici utili a monitorare l’efficacia di trattamenti sperimentali.• Indagine dei meccanismi molecolari di degenerazione dei motoneuroni in coltu-re primarie di motoneuroni, astrociti e microglia.• Valutazione dell’efficacia di interventi terapeutici farmacologici, di terapia cellula-re o genica nel modello murino di SLA nell’ambito di collaborazioni.


Caratterizzazione del profilo neuropatologico e biochimico dei due modelli murini di SLA e dimostrazione che l’ accelerata progressione della malattia dipende dalla disfunzione dei motoneuroni a livello assonale e della giunzione neuromuscolare. Questo spiega perché terapie mirate a proteggere solo i motoneuroni non sono efficaci. Un deficit della risposta immunitaria a livello dei nervi periferici impedirebbe la rigenerazione degli assoni. Così il rapido decorso della malattia nei topi, e forse anche nell’uomo, potrebbe essere rallentato ripristinando una corretta risposta immunitaria. Tra i potenziali bersagli terapeutici abbiamo individuato le molecole MHCI e CCL2. Attualmente, sono in corso studi in vivo per validare questa ipotesi. L’ esordio precoce e la rapida progressione di malattia sembra anche dipendere

CAPO LABORATORIO

Caterina Bendotti, Dr. Farm.

Laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984. Ricercatrice nel la-boratorio di Neurofarmacologia dell’ Istituto Mario Negri fino al 1986; 1986-1988 ricercatrice presso il Di-partimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. 1988-1992 ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 1992 re-sponsabile dell’Unità e poi dal 1998 del laboratorio di Neurobiologia Mole-colare dell’Istituto Mario Negri. Mem-bro di vari comitati scientifici (SINS, MND,TLF,AISLA), editoriali (J.Neuro-ch.; CNS & ND-DT) e di congressi in-ternazionali (International Symposia on ALS, Milano, 2003 e 2013, ENCALS meeting, Leuven, 2014). Membro di commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche sulle diagnosi, cura e assistenza dei pazienti affetti da SLA (2003-2007) e co-organizzatore di congressi internazionali (2007, 10, 14, 16). Coautrice di 160 articoli.


LABORATORIO NEUROBIOLOGIAMOLECOLARE


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dal forte accumulo di aggregati proteici nei motoneuroni dovuto ai bassi livelli di chaperonine e di alcune subunità del proteasoma. Questa osservazione ha trovato recentemente conferma dall’analisi comparativa delle cellule del sangue di pazienti ad esordio precoce, rispetto a quelli ad esordio più tardivo. Infatti nei primi è stato osservata una riduzione di fattori deputati al controllo di qualità delle proteine come le foldasi e le chaperonine. Questi studi propendono verso lo svi-luppo di approcci terapeutici volti a rafforzare il sistema di controllo della qualità delle proteine.


Nardo G, Trolese MC, Tortarolo M, Vallarola A, Freschi M, Pasetto L, Bonetto V, Ben-dotti C. New Insights on the Mechanisms of Disease Course Variability in ALS from Mutant SOD1 Mouse Models. Brain Pathol. 2016 26(2):237-47

Nardo G, Trolese MC, de Vito G, Cecchi R, Riva N, Dina G, Heath PR, Quattrini A, Shaw PJ, Piazza V, Bendotti C. Immune response in peripheral axons delays disease progression in SOD1G93A mice. J Neuroinflammation. 2016 13(1):261.

Nardo G, Trolese MC, Bendotti C. Major Histocompatibility Complex I Expression by Motor Neurons and Its Implication in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Neurol. 2016 7:89

Pasetto L, Pozzi S, Castelnovo M, Basso M, Estevez AG, Fumagalli S, De Simoni MG, Castellaneta V, Bigini P, Restelli E, Chiesa R, Trojsi F, Monsurrò MR, Callea L, Malešević M, Fischer G, Freschi M, Tortarolo M, Bendotti C, Bonetto V. Targeting extracellular cyclophilin A reduces neuroinflammation and extends survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci. 2016 doi: 10.1523/JNEUROSCI.2462-16.2016. [Epub ahead of print]

Sassone J, Taiana M, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, Freschi M, Bonanno S, Marcuzzo S, Cara-vello F, Bendotti C, Lauria G.ALS mouse model SOD1G93A displays early pathology of sensory small fibers associated to accumulation of a neurotoxic splice variant of peripherin. Hum Mol Genet. 2016 25(8):1588-99.

STAFFCaterina Bendotti, Dr.Farm.

Capo Laboratorio

Il topo transgenico portatore della mutazione genica SOD1G93A rappresenta il modello sperimentale di SLA più studiato perché mostra un progressivo deterioramento della funzione motoria sino ad arri-vare alla completa paralisi e alla morte come avviene nei pazienti affetti da SLA sia familiare che spo-radica.Anche le caratteristiche neuropatologiche quali la perdita dei motoneuroni del midollo spinale, l’accumulo di aggregati proteici nel tessuto nervoso e la reattività gliale hanno molte similitudini con quelle dei pazienti SLA. Lo studio di questo modello permette di identificare i meccanismi responsabili dello sviluppo della malattia, i biomarcatori per una rapida diagnosi e per un’ accurata prognosi della malattia e i bersagli farmacologici per lo sviluppo di terapie in grado di bloccarne la progressione.

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Il laboratorio si occupa di identificare proteine chiave implicate nei meccanismi neurodegenerativi delle malattie sia croniche che acu-te del sistema nervoso centrale e del neurosviluppo. Identificate tali proteine le inibiamo mediante l’uso di peptidi cellula-permeabili, per ridurre il danno sinaptico e la morte neuronale.Contro la disfunzione delle spine dendritiche abbiamo disegnato il peptide Tat-Ab1-6A2V(D), in grado di interagire con le specie oligomeriche tossi-che (Ab), e di prevenire la sinaptopatia sia in vitro che in vivo. Abbiamo inoltre ca-ratterizzato la sinaptopatologia in topi P301L dimostrando una forte interazione tra sesso e taupatia: le femmine sono colpite in modo più severo rispetto ai maschi, presentando un aumento di agglomerati di P-Tau correlati ad un decremento proporzionale dei marker postsinaptici (Buccarello et al. 2016). Nello stesso mo-dello di taupatia, abbiamo anche dimostrato come una dieta a basso contenuto di grassi e proteine produca un effetto neuroprotettivo sulla sinaptopatologia e sul danno cognitivo e locomotorio. Nella Sindrome di Rett, abbiamo evidenziato l’attivazione di JNK e un effetto neuroprotettivo del peptide inibitore di JNK D-JN-KI1 in due diversi modelli murini: il trattamento ha indotto un miglioramento della qualità di vita, del deficit comportamentale e del conseguente danno sinaptico.


Alzheimer (AD): il peptide cellula permeabile Ab1-6A2VTAT(D), che contrasta la tossicità degli oligomeri di Ab ha mostrato un effetto neuroprotettivo contrastando la sinaptopatia tipica dell’AD sia in vitro che in vivo (Cimini et al. 2016).Taupatia: il modello P301L presenta sinaptopatia simile a quella riscontrata nell’AD, con accumulo di P-Tau nel terminale postsinaptico più marcato nelle femmine rispetto ai maschi (Buccarello et al. 2016). Inoltre, una dieta a basso contenuto di grassi e proteine ha esercitato un’azione neuroprotettiva contro la sinaptopatologia, il danno cognitivo e locomotorio nello stesso modello murino.JNK nel compartimento presinaptico: utilizzando la tecnica della microscopia Su-per Resolution e l’approccio biochimico abbiamo dimostrato che JNK è presente a livello presinaptico e che interagisce con le T-SNARE, in particolare con synta-xin-1/2 e SNAP25. Inoltre, gli studi elettrofisiologici hanno confermato l’azione di JNK nella modulazione presinaptica del rilascio delle vescicole.

CAPO LABORATORIO

Tiziana Borsello, Dr. Sci. Biol.

PhD in Neuroscienze presso la Facol-tà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994.

Dal 1997 al 1999 è ricercatrice pres-so l’Istituto di Neurobiologia al CNR di Roma.

Dal 1999 al 2007 Maitre Assistant al DBCM, Università di Medicina e Chi-rurgia di Losanna, Svizzera. Dal 2007 dirige il Lab. di Morte Neuronale e Neuroprotezione presso l’IRCCS Ma-rio Negri nel Dip. di Neuroscienze.

Nel 2015 è diventata Professore di Anatomia Umana presso Dip. di Scienze Farmacologiche e Biomole-colari, Università degli Studi di Milano.


LABORATORIO MORTENEURONALE E NEUROPROTEZIONE


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Sindrome di Rett: I nostri studi evidenziano, per la prima volta, il ruolo di JNK in questa patologia. Il trattamento con D-JNKI1 nel topo MeCP2 y/- con fenotipo grave induce: 1) un miglioramento del benessere generale, 2) un recupero funzionale del danno motorio, 3) una normalizzazione dell’alterazione biochimica delle spine dendritiche 4) prevenzione del processo infiammatorio.Sindrome di Angelman (AS): abbiamo evidenziato l’attivazione di JNK anche nell’AS che causa un’alterazione delle spine dendritiche in un modello murino; per analogia valuteremo il possibile effetto neuroprotettivo del peptide D-JNKI1 in questo modello.


Cimini S., Sclip A., Mancini S., Colombo L., Messa M., Cagnotto A., Di Fede G., Tagliavini F., Salmona M., Borsello T. The cell-permeable Ab1-6A2VTAT(D) peptide reverts synaptopathy induced by Ab1-42 wt. Neurobiol Dis. 89:101-11 (2016)

Massignan T, Cimini S, Stincardini C, Cerovic M, Vanni I, Elezgarai SR, Moreno J, Stravalaci M, Negro A, Sangiovanni V, Restelli E, Riccardi G, Gobbi M, Castilla J, Borsello T, Nonno R, Biasini E.A cationic tetrapyrrole inhibits toxic activities of the cellular prion protein. Sci Rep. 16: 23180 (2016)

STAFFTiziana Borsello, Dr. Sci. Biol.

Capo Laboratorio

Modello in vitro per studiare la plasticità sinaptica. (A) Un neurone ippocampale fluorescente del

modello murino Brainbow (verde, 20 ×) isolato da una miscela di neuroni fluorescenti e non

fluorescenti in rapporto 1:16 (unione con campo luminoso). (B) Maggiore ingrandimento di una

porzione di dendrite e ricostruzione tridimensionale che mostra come le spine dendritiche pos-

sano essere facilmente visualizzate e classificate in differenti sottotipi quali mushroom, stubby, e

thin ossia a fungo, tozze e sottili. (C)

IRFMN46


Gli interessi di ricerca comprendono le aree di Neuroscienze Com-portamentali e Psicofarmacologia.I progetti di ricerca si concentrano principalmente su modelli speri-mentali animali e la loro applicazione traslazionale a disturbi umani complessi, come l’abuso di sostanze psicoattive, l’ansia e la de-pressione. Studio degli effetti causati dall’uso ricreazionale di so-stanze d’abuso negli adolescenti. La diffusione di questa modalità di consumo di sostanze d’abuso è in aumento e sta diventando un problema a livello globale, anche se non porta alla tossicodipendenza e alla dipendenza.Caratterizzazione degli effetti comportamentali e farmacologici delle cosiddette “Nuove Sostanze Psicoattive” per stabilire il loro meccanismo d’azione a livello cerebrale. L’obbiettivo è comprendere come queste alterazioni possano rinforza-re il comportamento per indurne l’assunzione ed eventualmente l’abuso.Studio dei sistemi neuronali coinvolti nel passaggio da uso ricreazionale di so-stanze psicoattive alla dipendenza, sia negli adolescenti sia negli adulti.Caratterizzazione delle basi neurali dei meccanismi di apprendimento alla base della dipendenza, nonché le basi molecolari e neurochimiche degli effetti condi-zionati dalle sostanze d’abuso che inducono comportamenti di ricerca anche nei soggetti formalmente disintossicati.Studio dell’efficacia preclinica di agenti farmacologici nel controllo della ricerca di sostanze d’abuso.


Gli approcci sperimentali includono test comportamentali e cognitivi nei roditori da laboratorio. Sono disponibili tecniche di auto-somministrazione endovenosa e orale di varie sostanze d’abuso così come di rinforzi appetibili quali cibo, sacca-rina e saccarosio. Inoltre, sono disponibili tecniche di condizionamento operante per lo studio dell’estinzione e della ricaduta da stimoli rinforzo-associati. Tecniche di preferenza condizionata alle sostanze d’abuso sono utilizzate per studiare i meccanismi neuronali alla base di acquisizione, espressione, estinzione e rein-tegrazione di tale fenomeno. Farmacologia (sistematica e intra-cerebrale), lesioni neuronali mirate a precisi circuiti neuronali, tecniche di istochimica e risonanza magnetica funzionale completano l’approccio sperimentale pre-clinico utilizzato.

CAPO LABORATORIO

Luigi Cervo, PhD.

Ph.D. dalla Open University, Milton Keynes, U.K., dal 2006 è responsa-bile del Laboratorio di Psicofarmacolo-gia Sperimentale.

1978-2001: ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Compor-tamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto Mario Negri.

1981-1983 ha trascorso un periodo formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell’Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster).

Autore e coautore di molte pubbli-cazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali.

Membro della European Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Ita-liana di Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia.


LABORATORIO PSICOFARMACOLOGIA SPERIMENTALE


IRFMN 47


Moro F, Orrù A, Marzo CM, Di Clemente A, Cervo L. mGluR2/3 mediates short-term control of nicotine-seeking by acute systemic N-acetylcysteine. Addict Biol. 2016 Aug 24. doi: 10.1111/adb.12443. [Epub ahead of print]

Lucchetti J, Marzo CM, Di Clemente A, Cervo L, Gobbi M. A validated, sensitive HPLC-MS/MS method for quantification of cis-para-methyl-4-methylaminorex (cis-4,4’-DMAR) in rat and human plasma: application to pharmacokinetic studies in rats. Drug Test Anal. 2016 Aug 10. doi: 10.1002/dta.2052. [Epub ahead of print]

Orrù A, Caffino L, Moro F, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Fumagalli F, Cervo L. Contingent and non-contingent recreational-like exposure to ethanol alters BDNF expression and signaling in the cortico-accumbal network differently. Psychopharmacology (Berl). 2016 233: 3149-60 (2016).

Pascale A, Osera C, Moro F, Di Clemente A, Giannotti G, Caffino L, Govoni S, Fumagalli F, Cervo L. Abstinence from cocaine-self-administration activates the nELAV/GAP -43 pathway in the hippocam-pus: A stress-related effect? Hippocampus. 26: 700-4 (2016).

Sukhanov I, Caffino L, Efimova EV, Espinoza S, Sotnikova TD, Cervo L, Fumagalli F, Gainetdinov RR. Increased context-dependent conditioning to amphetamine in mice lacking TAAR1. Pharmacol Res. 103:206-14 (2016).

STAFFLuigi Cervo, PhD. Capo Laboratorio

IRFMN48


Il laboratorio studia i meccanismi alla base delle malattie da prioni, un gruppo di patologie degenerative del sistema nervoso centrale che colpiscono l’uomo e altri mammiferi. Si tratta di malattie rare che insorgono in genere in età adulta; dopo la comparsa dei primi sintomi evolvono rapidamente, portando inevitabilmente alla mor-te. Queste malattie dipendono dall’alterazione della struttura di una particolare proteina cellulare, chiamata proteina prionica o PrP. La maggior parte insorge in modo sporadico, senza una causa identificata. Il 15% dei casi, invece, dipende da mutazioni nel gene della PrP sul cromosoma 20. La PrP alterata (det-ta prione) ha la capacità di indurre il cambiamento della struttura della PrP norma-le; per questo motivo, sono possibili anche (rarissimi) casi di trasmissione per via infettiva, come nel caso del cosiddetto morbo della mucca pazza (encefalopatia spongiforme bovina), che si è trasmesso ad alcuni esseri umani.Gli obiettivi specifici del programma di ricerca: • Comprendere i meccanismi responsabili dell’eterogeneità fenotipica delle ma-lattie da prioni di origine genetica. • Identificare molecole in grado di inibire la conversione della PrP nella sua forma patologica. • Studiare proteine con meccanismi di propagazione prione-simili.


Il meccanismo con cui diverse forme mutate di PrP causano malattie da prioni con caratteristiche clinico-patologiche differenti non è noto. Abbiamo scoperto che le PrP mutate prodotte in modelli transgenici murini di diverse malattie da prioni si accumulano con differenti compartimenti della via secretoria neuronale causando specifiche alterazioni morfologiche e funzionali. Questi dati suggeriscono che l’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni di origine genetica possa essere dovuta ai diversi effetti che varie forme mutate di PrP hanno sul traffico intracellulare (Chiesa et al., 2016).Abbiamo caratterizzato le proprietà neuroprotettive di una molecola tetrapirrolica con attività anti-prionica (Massignan et al., 2016) e identificato dei nuovi com-posti di cui stiamo valutando l’efficacia terapeutica in modelli cellulari e murini di malattia.

CAPO LABORATORIO

Roberto Chiesa, Dr. Biol.

Laureato in Scienze Biologiche con in-dirizzo genetico all’Università di Pavia nel 1991.

Dal 1996 al 2000 ha lavorato alla Wa-shington University di St. Louis, Mis-souri, USA.

Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon Scientist presso l’Istituto Mario Negri, dove dal 2009 dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni.

Studia i meccanismi molecolari alla base della disfunzione neuronale e dell’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni ereditarie.


LABORATORIO NEUROBIOLOGIA DEI PRIONI


IRFMN 49

Abbiamo scoperto che la proteina shadoo che fa parte della famiglia delle protei-ne prioniche, produce delle correnti ioniche simili a quelli delle PrP mutate (Nyeste et al., 2016).Abbiamo scoperto che l’anticorpo monoclonale 15B3 che riconosce in modo selettivo le forme aggregate di PrP, è in grado di riconoscere anche le forme oli-gomeriche di b-amiloide, un peptidide implicato nella patogenesi della malattia di Alzheimer (Stravalaci et al., 2016).


Chiesa R., Restelli E., Comerio L., Del Gallo F., Imeri L. Transgenic mice recapitula-te the phenotypic heterogeneity of genetic prion diseases without developing prion infectivity: role of intracellular PrP retention in neurotoxicity. Prion. 10:93-102. (2016)

Massignan T, Cimini S, Stincardini C, Cerovic M, Vanni I, Elezgarai SR, Moreno J, Stravalaci M, Negro A, Sangiovanni V, Restelli E, Riccardi G, Gobbi M, Castilla J, Borsello T, Nonno R, Biasini E. A cationic tetrapyrrole inhibits toxic activities of the cellular prion protein. Sci Rep. 6:23180. (2016)

Elezgarai SR, Biasini E. Common therapeutic strategies for prion and Alzheimer’s diseases. Biol Chem. 2016; 397:1115-1124.

Nyeste A, Stincardini C, Bencsura P, Cerovic M, Biasini E, Welker E. The prion protein family member Shadoo induces spontaneous ionic currents in cultured cells. Sci Rep. 7; 6:36441 (2016)

Stravalaci M., Tapella L., Beeg M., Rossi A., Joshi P., Pizzi E., Mazzanti M., Balducci C., Forloni G., Biasini E., Salmona M., Diomede L., Chiesa R., and Gobbi M. (2016). The anti-prion antibody 15B3 detects toxic amyloid-b oligomers. J Alzheimers Dis.53:1485-97. (2016)

STAFFRoberto Chiesa, Dr. Biol.

Capo Laboratorio

Tomografia tridimensionale di un appa-rato del Golgi anomalo in un neurone talamico di topi transgenici modello di insonnia fatale familiare.

IRFMN50


Studio dei meccanismi patogenetici del danno cerebrale acuto e dell’identificazione di nuovi interventi terapeutici per ictus e trauma cranico mediante modelli sperimentali in vitro e in vivo, e studi su pazienti. Il laboratorio ha contribuito alla dimostrazione che l’infiam-mazione modula in modo significativo il danno cerebrale in queste patologie e all’identificazione di strategie terapeutiche volte a con-trollare la risposta infiammatoria. Linee di ricerca: 1) Il sistema del complemento nel danno cerebrale acuto: gli studi effettuati han-no dimostrato che l’inibizione del complemento mediante C1-inibitore o della via delle lectine hanno un potente effetto neuroprotettivo ed un’ampia finestra tera-peutica: i meccanismi implicati sono attualmente oggetto di studio. 2) Cellule immunocompenti nel danno cerebrale: polarizzazione di microglia e macrofagi e loro ruolo nell’evoluzione del danno cerebrale, studio della relazione morfologia-fenotipo-funzione nella microglia, analisi della fagocitosi in vivo e ruolo patogenetico. 3) Endotelio cerebrale e tromboinfiammazione: studio degli eventi vascolari me-diante analisi emodinamica con microscopia a due fotoni e del fenotipo dell’at-tivazione endoteliale in modelli di ictus e trauma cranico; analisi dell’attivazione endoteliale in colture cellulari esposte a stress ipossici e infiammatori. Il laborato-rio studia inoltre l’infiammazione in pazienti con placche aterosclerotiche, modifi-cazioni vascolare associate alla patologia cardiovascolare.


L’inibizione selettiva della via delle lectine di attivazione del complemento (LP) induce protezione nel trauma cranico. Questo risultato è stato ottenuto grazie alla sintesi e caratterizzazione del profilo di binding di un antagonista glicomimetico selettivo di mannose-binding lectin (MBL) (De Blasio et al., 2016; Stravalaci et al. 2016; Goti et al, 2016).LP si trova all’incrocio tra le cascate del complemento, della coagulazione e delle chinine funzionando così da hub per molti eventi vascolari patologici. Abbiamo analizzato le evidenze cliniche disponibili che mostrano che LP è implicata nella progressione del danno ischemico cerebrale e che gli attivatori di questa via in

CAPO LABORATORIO

Maria Grazia De Simoni, Dr. Sci. Biol.

Laureata nel 1978 in Scienze Biolo-giche, Università di Milano, 110/110 cum laude. 1981: PhD in Farmacolo-gia, Istituto Mario Negri.

1981-1982: post-dottorato presso IN-SERM U171, Lione, Francia.

Capo del Laboratorio di Infiammazio-ne e Malattie del Sistema Nervoso, Istituto Mario Negri. Ha tenuto circa 100 seminari in Europa, Stati Uniti e Australia.

Autrice di più 150 lavori scientifici. Bo-ard of Directors e Education Commit-tee del’International Society of Cere-bral Blood Flow and Metabolism.


LABORATORIO INFIAMMAZIONE E SISTEMA NERVOSO CENTRALE


IRFMN 51

circolo rappresentano marcatori prognostici in pazienti con ictus (Fumagalli et al, 2016; Zangari et al, 2016). I macrofagi reclutati nella lesione ischemica hanno funzioni protettive, in accordo con l’ipotesi che rappresentino una sotto-popolazione anti-infiammatoria in grado di limitare il danno nella fase acuta. La loro deplezione induce un aumento della lesione ischemica e del rapporto di polarizzazione M1/M2 in un modello di ische-mia sperimentale, sottolineando il ruolo fondamentale di queste cellule nell’evolu-zione della lesione ischemica (Perego et al, 2016).Trattamenti farmacologici o con cellule staminali mesenchimali inducono uno swi-tch morfologico e fenotipico in senso protettivo di microglia e/o macrofagi reclu-tati nel tessuto nervoso leso o in modelli di colture organotipiche (Pasetto et al, in press, Pischiutta et al, 2016).


Fumagalli S, De Simoni M G. Lectin complement pathway and its bloody interactions in brain ischemia. Invited review. Stroke 2016 ; 47 : 3067-3073

Perego C, Fumagalli S, Zanier ER, Carlino E, Panini N, Erba E, De Simoni MG. Ma-crophages are essential for maintaining a M2 protective response early after ische-mic brain injury. Neurobiol Dis 2016 Sep 30. pii: S0969-9961(16)30233-9. doi: 10.1016/j.nbd.2016.09.017.

Orsini F, Chrysanthou E, Dudler T, Cummings WJ, Takahashi M, Fujita T, Demopulos G, De Simoni MG, Schwaeble W. Mannan binding lectin-associated serine protease-2 (MASP-2) critically contri-butes to post-ischemic brain injury independent of MASP-1. J Neuroinflammation 2016; 13(1): 213. De Blasio D, Fumagalli S, Longhi L, Orsini F, Palmioli A, Stravalaci M, Vegliante G, Zanier E R, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Pharmacological inhibition of mannose binding lectin ameliorates neuro-behavioral dysfunction following experimental traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2016 May 10. pii: 0271678X16647397. [Epub ahead of print]

Zangari R, Zanier E R, Torgano G, Bersano A, Beretta S, Beghi E, Casolla B, Checcarelli N, Lanfranconi S, Maino A, Mandelli C, Micieli G, Orzi F, Picetti E, Silvestrini M, Stocchetti N, Zecca B, Garred P, De Simoni MG, LEPAS group. Early ficolin-1 is a sensitive prognostic marker for functional outcome in ischemic stroke. J Neuroinflammation, 2016; 13: 16

STAFFMaria Grazia De Simoni,

Dr. Sci. Biol. Capo Laboratorio

La deposizione degli attivatori della via lectinica del complemento sull’endo-telio cerebrale rappresenta un evento patogenetico importante nel danno cerebrale acuto ischemico e traumati-co. Un insulto ischemico o traumatico induce un’attivazione dell’endotelio ce-rebrale. Molecole normalmente presenti in circolo che fungono da attivatori della via lectinica del complemento sono in grado di riconoscere e legare molecole esposte sulla superfice dell’endotelio attivato. Questo evento attiva molte-plici meccanismi pro-infiammatori e pro-trombotici e contribuisce all’instau-rasi della lesione cerebrale. Strategie che interferiscono con questa depo-sizione inducono neuroprotezione con un’ampia finestra terapeutica.

IRFMN52


• Studio delle basi neurobiologiche dell’azione delle sostanze psicotrope; • Studio delle basi neurobiologiche del comportamento animale; • Ruolo dei sistemi serotoninergico e glutammatergico cerebrali; negli effetti degli psicofarmaci e nei meccanismi che controllano i processi cognitivi; • Sviluppo di nuovi approcci farmacologici per la terapia della sindrome di Rett (RTT) in un modello sperimentale della patologia, il topo Mecp2 ko.


• Il neurotrasmettitore cerebrale serotonina (5-HT) è coinvolto nella regolazione di molte funzioni cerebrali e nel meccanismo d’azione di varie sostanze psico-trope inclusi gli psicostimolanti. Abbiamo scoperto che l’attività motoria indotta dall’anfetamina è fortemente potenziata nei topi portatori della delezione del gene triptofano idrossilasi-2 che codifica per il principale enzima di sintesi della 5-HT. Questo dato suggerisce un ruolo significativo della 5-HT nella risposta individuale agli effetti dell’anfetamina; • Lo studio del colesterolo e del potenziale beneficio dell’uso delle statine nella terapia della RTT nel modello sperimentale di malattia ci ha permesso di eviden-ziare il ruolo del background genetico nel determinare l’efficacia della lovastatina nel ridurre i deficit motori causati dalla delezione di Mecp2. In collaborazione con l’Unità di Strumentazione Analitica dell’Istituto “Mario Negri” abbiamo individuato una riduzione dei livelli di 24S-idrossicolesterolo (24S-OHC), un metabolita del colesterolo prodotto principalmente nel cervello dei mammiferi, nel cervello dei topi Mecp2 ko. Questo dato suggerisce che un’alterazione del metabolismo ce-rebrale di colesterolo si possa verificare nel cervello dei pazienti con sindrome di Rett. La misurazione del 24S-OHC nel plasma può essere utile come biomarca-tore del metabolismo cerebrale del colesterolo nella RTT. In collaborazione con altri gruppi di ricerca abbiamo contribuito a chiarire il ruolo della 5-HT nell’influenzare i ritmi circadiani del topo mutante per aldeide-ossidasi 4 e il ruolo della ricaptazione del glutammato nel potenziale effetto terapeutico delle cellule staminali nell’ictus.

CAPO LABORATORIO

Roberto William Invernizzi, Dr. Sci. Biol.

Ha iniziato la sua carriera nel labora-torio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano nel 1976, dove, ad oggi, è responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento.

Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche all’Università degli Studi di Milano.

Ha trascorso brevi periodi di formazio-ne all’Istituto Karolinska di Stoccolma (1988) e alla Nihon University di Tokio (1995).

Nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale.


LABORATORIONEUROCHIMICA COMPORTAMENTO


IRFMN 53


Bacigaluppi M, Russo G L, Peruzzotti-Jametti L, Rossi Silvia, Sandrone S, Butti E, De Ceglia R, Bergamaschi A, Motta C, Gallizioli M, Studer V, Colombo E, Farina C, Comi G, Politi L S, Muzio L, Villani C, Invernizzi R, Hermann D M, Centonze D, Martino G Neural stem cell transplantation induces stroke recovery by upregulating glutamate transporter GLT-1 in astrocytes. J Neurosci 36: 10529-10544 (2016)

Terao M, Barzago MM, Kurosaki M, Fratelli M, Bolis M, Borsotti A, Bigini P, Micotti E, Carli M, In-vernizzi RW, Bagnati R, Passoni A, Pastorelli R, Brunelli L, Toschi I, Cesari V, Sanoh S, Garattini E. Mouse aldehyde-oxidase-4 controls diurnal rhythms, fat deposition and locomotor activity. Sci Rep. 26;6:30343 (2016)

Villani C, Sacchetti G, Bagnati R, Passoni A, Fusco F, Carli M, Invernizzi R Lovastatin fails to improve motor performance and survival in methyl-CpG-binding protein2-null mice. ELife 5: e22409 (2016)

STAFFRoberto William Invernizzi,

Dr. Sci. Biol., Capo Laboratorio

Mirjana Carli,Capo dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo

IRFMN54


Nel corso degli ultimi trent’anni le indagini svolte nel Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica si sono indirizzate principalmente allo studio dell’epidemiologia, clinica e farmacologia (studi di fase I, II, III e studi osservazionali) della demenza e dell’uso degli psicofar-maci in età geriatrica. Una vasta indagine è stata condotta nella popolazione generale dei grandi anziani residenti in provincia di Varese per studiare la prevalenza, l’incidenza e i fattori di rischio delle demenze (Monzino 80-plus Study). Le nostre ricerche si sono estese allo studio di come le varie patologie, in particolare l’anemia, possano influire sulle condizioni clini-che, cognitive e funzionali dell’anziano utilizzando i dati raccolti in un’altra estesa indagine di popolazione a Biella (Studio Salute e Anemia), e alla valutazione dell’assistenza al malato terminale negli hospice (in collaborazione con l’Hospice “Via di Natale Franco Gallini”). In collaborazione con la Divisione di Geriatria degli Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera, viene valutato l’impatto di variabili cognitive, funzionali e di mobilità su outcome associati alla salute o sulla progressione di malattia in pazienti ospedalizzati o ambulatoriali (Canton Ticino Study). Il nostro Laboratorio è da sempre impegnato nell’opera di sviluppo e validazione di strumenti in grado di valutare attendibilmente i diversi aspetti che caratterizzano l’espressione clinica delle demenze e della malattia di Alzheimer: deficit cognitivi, incompetenza funzionale e disturbi del comportamento, nonché misure d’outcome “globali”.


Nello studio prospettico di popolazione Monzino 80-plus, il rischio di demenza nel grande anziano non è risultato significativamente associato con una storia clinica di mal di testa e con lo stato civile alla visita basale. Nel corso del 2016 i 510 pazienti affetti da malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato randomizzati in tutta Europa allo Studio Nilvad (EU-FP7) hanno portato a termine il periodo di follow-up di 18 mesi. Il 90% dei centenari dello studio Centenari a Trieste ha con-sumato quotidianamente nella sua vita latte, frutta e verdura (sia cotta che cruda), mentre il consumo si è fermato al 35% per la carne e al 21% per gli insaccati. Negli stessi soggetti si è riscontrata nell’ultimo anno un’alta percentuale di acces-si al Pronto Soccorso (30%), quasi doppia rispetto alle visite specialistiche (16%),

CAPO LABORATORIO

Ugo Lucca, MSc.

Nel corso degli ultimi trent’anni il cen-tro della sua ricerca è stato l’epidemio-logia delle demenze e dell’invecchia-mento e la farmacologia clinica dei trattamenti anti-demenza.

Ha condotto diversi studi clinici di far-maci anti-demenza.

E’ il responsabile di due grandi studi prospettici di popolazione negli anziani e nei grandi anziani (lo Studio Monzi-no-80 plus in provincia di Varese e lo Studio Salute e Anemia a Biella) e del-la parte neuropsicologica del Canton Ticino Study in Svizzera.


LABORATORIONEUROPSICHIATRIA GERIATRICA


IRFMN 55

che potrebbe far pensare a una tendenza a reagire alle emergenze piuttosto che agire per via preventiva. In collaborazione con l’hospice “Via di Natale” di Aviano, nel 2016 sono stati avviati due studi in pazienti con tumore in stadio terminale. Nel primo sono stati coinvolti i medici della struttura allo scopo di individuare, in aggiunta al giudizio clinico, un insieme di variabili in grado di migliorare l’accura-tezza della stima dell’attesa di vita in questi soggetti. Nel secondo studio è stato coinvolto il personale infermieristico per la valutazione qualitativa dell’accompa-gnamento verso una buona morte nelle ultime ore di vita dei malati.


Banzi R, Camaioni A, Tettamanti M, Bertele’ V, Lucca U. Older patients are still un-der-represented in clinical trials of Alzheimer’s disease. Alzheimers ResTher 2016; 8: 32.

Brodaty H, Woolf C, Andersen S, Barzilai N, Brayne C, Siu-Lan Cheung K, Corrada M M, Crawford J D, Daly C, Gondo Y, Hagberg B, Hirose N, Holstege H, Kawas C, Kaye J, Kochan N A, Hi-Po Lau B, Lucca U, Marcon G, Martin P, Poon L W, Richmond R, Robine J M, Skoog I, Slavin M J, Szewieczek J, Tettamanti M, Vina J, Perls T, Sachdev P S. ICC-dementia (Inter-national Centenarian Consortium - dementia): an international consortium to determine the prevalence and incidence of dementia in centenarians across diverse ethnoracial and sociocultural groups. BMC Neurol 2016; 16: 52.

Meulenbroek O, O’Dwier S, de Jong D, Van Spijker G, Kennelly S, Cregg F, Olde Rikkert M, Abdullah L, Wallin A, Walsh C, Coen R, Kenny R A, Daly L, Segurado R, Borjesson-Hanson A, Crawford F, Mullan M, Lucca U, Banzi R, Pasquier F, Breuilh L, Riepe M, Kalman J, Molloy W, Tsolaki M, Howard R, Adams J, Gaynor S, Lawlor B. European multicentre double-blind placebo-controlled trial of Nilva-dipine in mild-to-moderate Alzheimer’s disease—the substudy protocols: NILVAD frailty; NILVAD blood and genetic biomarkers; NILVAD cerebrospinal fluid biomarkers; NILVAD cerebral blood flow. BMJ Open 2016 ; 6 : e011584

Vauzour D, Camprubi-Robles M, Miquel-Kergoat S, Andres-Lacueva C, Banati D, Barberger-Gateau P, Bowman G L, Caberlotto L, Clarke R , Hogervorst E, Kiliaan A J, Lucca U, Manach C, Minihane A M, Mitchell E S, Perneczky R, Perry H, Roussel A M, Schuermans J, Sijben J, Spencer J P, Thuret S, Van de Rest O, Vandewoude M, Wesnes K, Williams R J, Williams R S B, Ramirez M. Nutrition for the ageing brain: Towards evidence for an optimal diet. Ageing Res Rev 2016 ; E-pub.

Tiraboschi P, Corso A, Guerra U P, Nobili F, Piccardo A, Calcagni M L, Volterrani D, Cecchin D, Tetta-manti M, Antelmi L, Vidale S, Sacco L, Merello M, Stefanini S, Micheli A, Vai P, Capitanio S, Gabanelli S V, Riva R, Pinto P, Biffi A M, Muscio C, SCILLA Working Group. (123) I-2?-carbomethoxy-3?-(4-iodophenyl)-N-(3-fluoropropyl) nortropane single photon emission computed tomography and (123) I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy in differentiating dementia with lewy bodies from other dementias: A comparative study. Ann Neurol 2016; 80: 368-378.

STAFFUgo Lucca, MSc. Capo Laboratorio

Emma Riva, Dr.Med.Chir.Capo Unità

di Farmacologia Geriatrica

Mauro Tettamanti, Dr.Sci.Biol.Capo Unità

di Epidemiologia Geriatrica

IRFMN56


Il Laboratorio e le relative Unità coordinano e promuovono:• progetti sull’appropriatezza prescrittiva nel paziente anziano fra-gile, con polipatologie e politerapia, con particolare riferimento al rischio iatrogeno, al deprescribing e alla farmacovigilanza,• progetti in ambito di salute pubblica per lo studio della qualità degli interventi e la tutela dei diritti in salute mentale; • progetti di farmacoepidemiologia mediante l’uso di database amministrativi e attraverso modelli di record-likage e network analisi applicabili ai big-data per lo studio della complessità, politerapia e fragilità negli anziani; • il Registro REPOSI, una rete-osservatorio di oltre 80 reparti di medicina interna e geriatria, per lo studio degli anziani ospedalizzati;• con enti pubblici e associazioni di familiari, progetti di monitoraggio e di outco-me research per lo studio dell’impatto dell’organizzazione dei servizi sulla salute mentale, sulla fragilità e sulla qualità della vita in diversi setting di cura; • attività di formazione e educazione sui temi del corretto uso dei farmaci e della salute mentale rivolte a operatori socio-sanitari e cittadini.Inoltre, hanno sviluppato INTERCheck-WEB® un sistema computerizzato di sup-porto alla prescrizione per ottimizzare la prescrizione farmacologica che è utilizza-to in vari studi e in diverse strutture ospedaliere e di lungodegenza.Infine, presso il laboratorio è operativo un servizio di informazione sui farmaci.


La non-aderenza alle linee guida è molto diffusa tra gli anziani con fibrillazione atriale (FA), nonostante comporti un aumentato rischio di mortalità per tutte le cause e per quelle CVS. L’associazione tra FA e demenza non è più statisticamente significativa quando la mortalità viene considerata come fattore di rischio competitivo.Nei soggetti in terapia con imatinib, confrontando quelli esposti e non-esposti a politerapia non si osserva nessuna differenza di risposta citogenetica, molecola-re, né di tossicità ematologica o extra-ematologica.La multiple correspondence analysis permette di distinguere diversi fenotipi di fragilità con differente impatto prognostico, rischio di eventi avversi e necessità di cure personalizzate.

CAPO LABORATORIO

Alessandro Nobili, Dr. Med. Chir.

Laureato a pieni voti “cum laude” in Medicina e Chirurgia presso l’Univer-sità Statale di Milano è specializzato in Ricerca Biotecnologica e Farmacoepi-demiolgica.

Esperto in metodologia della ricerca clinica e in farmacologia geriatrica è promotore e coordinatore di numerosi progetti di ricerca nel settore della va-lutazione della qualità delle cure e dei servizi e dell’appropriatezza prescritti-va nell’anziano.

E’ autore di numerose pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali e nazionali.


LABORATORIO VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLE CURE E DEI SERVIZI PER L’ANZIANO


IRFMN 57

Il sesso maschile, l’età (85 anni o più), la politerappia, precedenti visite PS e ricoveri ospedalieri e abitare a più di 10 km dal PS, sono associati a un rischio maggiore di accessi al PS.Le persone con disturbo bipolare hanno accesso a interventi psicosociali di pro-vata efficacia solo sporadicamente.La combinazione di un intervento educativo e l’uso di strumenti informatizzati pro-ducono una significativa riduzione dell’uso inappropriato di psicofarmaci, duplicati terapeutici e interazioni potenzialmente gravi in RSA.L’uso di uno strumento specifico e la formazione per l’identificazione di stati men-tali a rischio di psicosi, integrati con i servizi di neuropsichiatria, ha permesso di intercettare un numero significativo di casi nei servizi che hanno adottato tale strategia.


Barbato A, et al. Do people with bipolar disorders have access to psychosocial tre-atments? A survey in Italy. Int J Soc Psychiatry 2016;62:334-44

Franchi C, et al. Changes in clinical outcomes for community-dwelling older people exposed to incident chronic polypharmacy: a comparison between 2001 and 2009. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:204-11

Franchi C, et al. E-learning in order to improve drug prescription for hospitalized older patients: a cluster-randomized controlled study. Br J Clin Pharmacol 2016;82:53-63

Iurlo A, Nobili A, et al. Imatinib and polypharmacy in very old patients with chronic myeloid leukemia: effects on response rate, toxicity and outcome. Oncotarget 2016;29;7:80083-90

Marcucci M, Franchi C, et al. Defining Aging Phenotypes and Related Outcomes: Clues to Recognize Frailty in Hospitalized Older Patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2016, in press.

Parabiaghi A, et al. Metabolic syndrome and drug discontinuation in schizophrenia: a randomized trial comparing aripiprazole olanzapine and haloperidol. Acta Psychiatr Scand 2016;133:63-75

Pasina L, et al. Therapeutic Duplicates in a Cohort of Hospitalized Elderly Patients: Results from the REPOSI Study. Drugs Aging 2016;33:647-54

Pasina L, et al. Biological agents and biosimilars: Essential information for the internist. Eur J Intern Med 2016;33:28-35

Proietti M, Nobili A, et al. Adherence to antithrombotic therapy guidelines improves mortality among el-derly patients with atrial fibrillation: insights from the REPOSI study. Clin Res Cardiol 2016;105:912-20

STAFFAlessandro Nobili, Dr.Med.Chir.

Capo Laboratorio

Barbara D’Avanzo, Dr.Fil.Capo Unità per la Qualità degli Interventi e la Tutela dei Diritti in Salute Mentale

Carlotta Franchi, Dr.Farm. Capo Unità di Ricerca

Farmaco-epidemiologica nell’Anziano

Luca Pasina, Dr.Farm., Capo Unità di Farmacoterapiae Appropriatezza Prescrittiva

Nel registro avviato nel 2008 sono

stati reclutati più di 6000 pazienti

ultrasessantacinquenni di 107 re-

parti ospedalieri di medicina inter-

na e geriatria italiani e 15 spagnoli

e oltre 300 medici e ricercatori.

IRFMN58


La ricerca corrente è relativa alla neurobiologia delle malattie del sistema nervoso centrale comprendendo aree di ricerca nel settore delle neuroscienze, neurofarmacologica e neuroimmunologia. Più specificamente, il laboratorio studia con approcci multidiscipli-nari le modificazioni molecolari, strutturali, epigenetiche e funzionali coinvolte nella eziopatogenesi delle crisi epilettiche e delle co-mor-bidità cognitive associate. La ricerca si focalizza su mediatori neuroinfiammatori e sulle molecole atte alla risoluzione del fenomeno neuroinfiammatorio, un substra-to patologico in epilessia, utilizzando modelli animali di epilessia. Ci occupiamo di forme di epilessia sia acquisita che genetica nell’adulto e nella popolazione pediatrica. Il nostro programma di ricerca include la identificazione preclinica e la validazione clinica di biomarcatori non invasivi di epilessia con valore progno-stico e predittivo della risposta terapeutica. Allo scopo misuriamo molecole nel sangue, studiamo particolari alterazioni di metaboliti nel cervello con la risonan-za magnetica spettroscopica e specifici alterazioni elettroencefalografiche che si manifestano nella fase prodromica della malattia. Utilizzando modelli sperimentali stiamo sviluppando nuovi farmaci contro specifici bersagli patologici che possa-no modificare favorevolmente il decorso della malattia e non solo attenuarne i sin-tomi. Il nostro fine ultimo è quello di trasferire le nuove conoscenze e trattamenti dal contesto preclinico alle applicazioni cliniche.


Abbiamo scoperto un potenziale nuovo biomarcatore meccanicistico di epiles-sia, la molecula infiammatoria HMGB1, che predice la risposta terapeutica e lo sviluppo di epilessia, e il relapse delle crisi, sia in modelli sperimentali che nei pazienti. Abbiamo identificato dei biomarcatori non invasivi con tecniche di imaging cere-brale, quali la risonanza magnetica in spettroscopia, e deficit cognitivi, che sono predittivi dello sviluppo di epilessia dopo un potenziale danno epilettogeno. Inol-tre, alterazioni elettroencefalografiche nella fase prodromica della malattia sono associate allo sviluppo dell’epilessia. I trattamenti combinati antiinfiammatori o antiossidanti, con alcuni dei farmaci già in uso medico, e degli interventi epigenetici con microRNA, che mediano signifi-

CAPO LABORATORIO

Annamaria Vezzani, Dr. Sci. Biol.

PhD in Neurofarmacologia. E’ sta-ta visiting scientist alla Universi-ty of Maryland, USA, Univeristy of Stockholm and Karolinska Institute, Sweden, Albert Einstein College of Medicine, NY, USA.

Ha ricevuto il prestigoso Research Recognition Award per la ricerca tra-sazionale dalla American Epilepsy Society.

Ha pubblicato >160 lavori originali, vari capitoli in libri scientifici e rassegne in riviste scientifiche ad alto impatto.

E’ membro del comitato scientifico della Innovative Medicine Initiative.


LABORATORIO NEUROLOGIA SPERIMENTALE


IRFMN 59

cativi effetti terapeutici indicativi di modificazioni della malattia. In particolare, i trat-tamenti somministrati transitoriamente prima della insorgenza delle crisi o dopo che le crisi sono comparse, riducono drasticamente la frequenza delle crisi e ne bloccano la progressione. Tali trattamenti sono anche neuroprotettivi e revertono i deficit cognitivi negli animali. Abbiamo scoperto che l’enzima Monoacil-glicerol-lipasi (MAGL) è un nuovo tar-get per il controllo dello stato epilettico refrattario alle benzodiazepine, una emer-genza clinica che si può riprodurre negli animali. Inoltre questo effetto terapeutico sinergizza con la dieta chetogenica. Questi risultati stabiliscono una prova di prin-cipio per la traslazione del trattamento alla condizione clinica.


Iori V, Iyer AM, Ravizza T, Beltrame L, Paracchini L, Marchini S, Cerovic M, Hill C, Fer-rari M, Zucchetti M, Molteni M, Rossetti C, Brambilla R, Steve White H, D’Incalci M, Aronica E, Vezzani A. Blockade of the IL-1R1/TLR4 pathway mediates disease-modi-fication therapeutic effects in a model of acquired epilepsy. Neurobiol Dis. 2016 Dec 9;99:12-23. I.F. (2015) : 4.856

Kenney-Jung DL, Vezzani A, Kahoud RJ, LaFrance-Corey RG, Ho ML, Muskardin TW, Wirrell EC, Howe CL, Payne ET. Febrile infection-related epilepsy syndrome treated with anakinra. Ann Neurol. 2016 Dec;80(6):939-945. I.F. (2015) : 9.638

Pitkänen A, Löscher W, Vezzani A, Becker AJ, Simonato M, Lukasiuk K, Gröhn O, Bankstahl JP, Fried-man A, Aronica E, Gorter JA, Ravizza T, Sisodiya SM, Kokaia M, Beck H. Advances in the development of biomarkers for epilepsy. Lancet Neurol. 2016 Jul;15(8):843-56. I.F. (2015) : 9.638

Pascente R, Frigerio F, Rizzi M, Porcu L, Boido M, Davids J, Zaben M, Tolomeo D, Filibian M, Gray WP, Vezzani A, Ravizza T. Cognitive deficits and brain myo-Inositol are early biomarkers of epileptogenesis in a rat model of epilepsy. Neurobiol Dis. 2016 Sep;93:146-55. I.F. (2015) : 4.856

Vezzani A, Fujinami RS, White HS, Preux PM, Blümcke I, Sander JW, Löscher W.Infections, inflammation and epilepsy. Acta Neuropathol. 2016 Feb;131(2):211-34.I.F. (2015) : 11.360

STAFFAnnamaria Vezzani, Dr. Sci. Biol.

Capo Laboratorio

Teresa Ravizza, Dr.Sci.Biol.Capo Unità Fisio Patologia

Comunicazione Glio-Neuronale

Stress ossidativo e neuroinfiammazione: nuovi targets teraeutici e biomarcatori in epilessia.Lo stress ossidativo, innescato nel cervello da un danno che induce epilessia sia negli animali che nell’uomo, rappresenta un meccanismo chiave per lo sviluppo delle crisi epilettiche e il deficit di memoria. I nostri studi hanno dimostrato che durante lo stress ossidativo si forma nel cervello una proteina con proprieta’ infiammatorie, chiamata HMGB1, che e’ implicata nella generazione delle crisi epilettiche. Abbiamo evidenziato che la proteina HMGB1 che si forma nel cervello durante lo stress ossidativo si puo’ misurare anche nel sangue, ed è un potenziale biomarcatore predittivo dell’evoluzio-ne della malattia in soggetti a rischio e della risposta terapeutica ai farmaci antiepilettici.

IRFMN60


Il danno cerebrale acuto di origine traumatica o emorragica si as-socia a grave disabilità cronica cognitiva e/o motoria in un’alta per-centuale di pazienti. Ad oggi non esistono terapie neuroprotettive in grado di contrastare/attenuare i processi di danno associati a trauma cranico (TBI) o emorragia intracranica (ICH). Sviluppare stra-tegie terapeutiche per questi pazienti è dunque una priorità. Negli ultimi anni sono falliti studi clinici internazionali che hanno testato farmaci con risultati promettenti in ambito sperimentale, indicando un divario tra risultati sperimentali e clinici. Obiettivo del nostro programma è quello di intensificare l’interazione e il confronto tra lavoro di laboratorio e clinico, al fine di comprendere meglio i meccanismi di danno, migliorare la predittività dei modelli sperimentali ed identificare target terapeutici ad alta rilevanza clinica. Obiettivi specifici del programma: • Comprendere i meccanismi che trasformano un danno biomeccanico in un processo cronico neurodegenerativo;• Comprendere l’eterogeneità del TBI e identificare biomarcatori di danno cerebrale acuto; • Interferire con l’evoluzione del danno riducendo I fenomeni tossici e promuo vendo la risposta riparativa e rigenerativa.


In modelli sperimentali abbiamo dimostrato che un TBI focale singolo induce un danno istopatologico che evolve nel tempo e si diffonde a regioni del cervello remote rispetto al danno biomeccanico iniziale, con conseguente neurodege-nerazione. Comprendere i determinanti cellulari e i meccanismi molecolari che trasformano un trauma biomeccanico in un processo cronico degenerativo è ne-cessario per svilluppare nuove strategie terapeutiche (Stocchetti, Zanier 2016). Abbiamo dimostrato che la spettroscopia Raman è in grado di descrivere cam-biamenti biochimici legati a processi di danno e rigenerativi con uno specifico pattern temporale e spaziale nel cervello traumatizzato (Surmacki et al., 2016). Questa tecnologia apre le porte all’identificazione di biomarcatori di danno e ripa-razione cerebrale con l’obiettivo di migliorare la quantificazione del danno acuto cerebrale, identificare insulti cerebrali secondari, guidare la terapia.

CAPO LABORATORIO

Elisa Roncati Zanier, Dr. Med.Chir.

Medico, specialista in anestesia e ria-nimazione. È stata ricercatrice presso il Neurotrauma Laboratory (UCLA, California, 2001-03).

È stata dirigente medico presso la terapia intensiva di Neuroscienze, Ospedale Policlinico Milano (2003-08).

Dal 2007 è docente a contratto in Anestesia e Rianimazione presso l’Università di Milano.

Dal 2008 è ricercatrice presso l’Istituto Mario Negri di Milano e dirige il labora-torio di Danno Cerebrale Acuto e Stra-tegie Terapeutiche dal 2016.


LABORATORIO DANNO CEREBRALE ACUTO E STRATEGIE TERAPEUTICHE


IRFMN 61

Abbiamo dimostrato che le cellule stromali mesenchimali (MSC) proteggono il cervello traumatizzato. In un modello in vitro di danno cerebrale acuto, abbiamo recentemente dimostrato che le MSC esplicano la loro funzione protettiva at-traverso la secrezione di molecole/fattori solubili (secretoma) che interagiscono con le cellule cerebrali stimolando eventi riparativi e rigenerativi (Pischiutta et al., 2016). Studi in corso sono volti ad identificare i fattori protettivi al fine di sviluppare una terapia standardizzata con dirette implicazioni traslazionali.


Surmacki JM, Ansel-Bollepalli L, Pischiutta F, Zanier ER, Ercole A, Bohndiek SE. La-bel-free monitoring of tissue biochemistry following traumatic brain injury using Raman spectroscopy. Analyst. 2016 Dec 19;142(1):132-139. PubMed PMID: 27905576.

Pischiutta F, Brunelli L, Romele P, Silini A, Sammali E, Paracchini L, Marchini S, Tala-mini L, Bigini P, Boncoraglio GB, Pastorelli R, De Simoni MG, Parolini O, Zanier ER. Protection of Brain Injury by Amniotic Mesenchymal Stromal Cell-Secreted Metabolites. Crit Care Med. 2016 Nov;44(11):e1118-e1131. PubMed PMID: 27441900.

Stocchetti N, Zanier ER. Chronic impact of traumatic brain injury on outcome and quality of life: a nar-rative review. Crit Care. 2016 Jun 21;20(1):148. doi: 10.1186/s13054-016-1318-1. Review. PubMed PMID: 27323708; PubMed Central PMCID: PMC4915181.

Bigini P, Zanier ER, Saragozza S, Maciotta S, Romele P, Bonassi Signoroni P, Silini A, Pischiutta F, Sammali E, Balducci C, Violatto MB, Talamini L, Garry D, Moscatelli D, Ferrari R, Salmona M, De Simoni MG, Maggi F, Simoni G, Grati FR, Parolini O. Internalization of nanopolymeric tracers does not alter characteristics of placental cells. J Cell Mol Med. 2016 Jun;20(6):1036-48. doi: 10.1111/jcmm.12820. PubMed PMID: 26987908; PubMed Central PMCID: PMC4882978.

Zanier ER, Marchesi F, Ortolano F, Perego C, Arabian M, Zoerle T, Sammali E, Pischiutta F, De Si-moni MG. Fractalkine Receptor Deficiency Is Associated with Early Protection but Late Worsening of Outcome following Brain Trauma in Mice. J Neurotrauma. 2016 Jun 1;33(11):1060-72. doi: 10.1089/neu.2015.4041. PubMed PMID: 26180940; PubMed Central PMCID: PMC4892197.

STAFFElisa Roncati Zanier,

Dr. Med.Chir. Capo Laboratorio

Il trauma cranico induce un danno cerebrale degenerativo cronico come evidenziato dalla ricostru-zione tridimensionale nel modello murino.

DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE - Mario Negri - Istituto di Ricerche Farmacologiche, sedi di … ·...

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