1. Immunit e tumori

2. Anormale omeostasi dello zinco Ritardo di crescita Immunodeficienza Ipogonadismo Disfunzioni sensoriali e neuronali 3. Omeostasi dello zinco: i trasportatori MTs = Metallotionine controllano il trasporto intra ed extracellulare di zinco. Proteggono dal danno tissutale indotto dalle tossine del LPS batterico ZIP= famiglia di trasportatori che incrementano i livelli di Zn citosolico ZnT= famiglia di trasportatori che decrementano i livelli di Zn citosolico 4. Difetti genetici dei trasportatori Mutazione di ZIP4 acrodermatite enteropatica Mutazione di ZIP13alterazioni dei tessuti connettivi nel topo Knockout. Sindrome di Ehler-Danlos nelluomo. Mutazioni MTs possono causare severe risposte infiammatorie nella MS, nelle gastriti da HP, e nelle malattie polmonari mediate da LPS. 5. Zn e infezioni Studi su animali e su uomo indicano che la carenza di Zn diminuisce la resistenza alle infezioni in particolare di: Virus erpetici Batteri: Francisella tularensis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tubercolosis Protozoi: Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii Eucarioti: Candida albicans American J Clinical Nutr 1998 6. Carenza di Zinco Zn accelera il meccanismo di riparazione tissutale nelle ferite e il processo di riepitelizzazione. Carenza di Zn atrofia del timo e linfopenia. 7. Carenza di zinco Timulina (ormone specifico del timo)richiede la presenza di Zn per la sua attivit. Il legame con lo Zn determina un cambiamento conformazionale che porta la Timulina nella forma attiva. Timulina lega con alta affinit i recettori delle cell T Promuove attivit delle cell T come la loro maturazione, la produz di IL-2, le funzioni soppressive e lazione citotossica. Lattivit della Timulina in vitro e in vivo sia negli animali che nelluomo dipendente dalle concentrazioni plasmatiche di Zinco Carenza di Zn < attivit della Timulina 8. Carenza di Zn e immunit innata Danno delle cell dellepidermide con caratteristiche lesioni cutaneeacrodermatite enteropatica Danno delle difese del tratto GI e polmonare Diminuzione dellazione dei polimorfonucleati, delle NK e dellattivit del complemento. 9. Carenza di Zn e immunit specifica Linfopenia Depressa funzione dei linfociti T e B 10. Effetti della carenza di Zn sulle funzioni immunitarie umane Prasad AS. Zinc: mechanisms of host defense. J Nutr.2007 11. Sbilanciamento tra risposta Th1 e Th2 Th1>funzione in immunit cellulo-mediata Th2>funzione in immunit Anticorpo-mediata IL-2, IFN-, TNF- sono prodotti delle cell Th1 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 sono prodotti delle cell Th2 12. Sbilanciamento tra risposta Th1 e Th2 Th1 < Th2 nelle carenze di Zn In carenza di Zn si ossevatodiminuzione TCD4 e diminuzione di IL-2 In pz HIV+ gli studi hanno dimostrato che la maggiore suscettibilit alle infezioni e la progressione in AIDS dovuta allo sbilanciamento Th1 vs Th2 Th1 promuovono attivazione macrofagica, la produzione di INF- che upregola HLA classe I 13. Zn e NfKb In cell HUT-78(Th0 human malignant lymphoblastoid cell line) Zn carenti, il legame di NF-kB al DNA significativamente ridotto. Zn aumenta la traslocazione di NF-kB dal citosol al nucleo NF-kB si lega allarea promotore del gene per IL-2, IL-2Ra, Prasad AS. Zinc: mechanisms of host defense. J Nutr.2007 14. Zn e NfKbDiversi studi in vitro hanno verificato che Zn pu avere effetti opposti su NfKb sia attivanti che inibenti. In un modello animale di sepsi, la carenza di Zn determina uneccessiva attivazione di NfKb con produzione di Ros e danno tissutale. Questi effetti sono reversibili dopo supplementazione di Zn che normalizza lequilibrio infiammatorio riducendo il segnale di NfKb. Bao S, Liu M-J et al. Zinc modulates the innate immune response in vivo to polymicrobial sepsis through regulation of NF-B. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2010. 15. Zn e NfKb Relative to NF-B, the function of zinc as an immunomodulator is controversial since it has been identified as both an activator and repressor. increased NF-B activation in this zinc-deficient animal model coincided with a marked increase in the circulating levels of NF-B dependent cytokines and chemokines. Dorothy M. Davis Heart, Impact of Zinc Metabolism on Innate Immune Function in the Setting of Sepsis, Int Z Vitam Ernahrungsforsch Beih. 2010 16. Zn e NfKb it is becoming clear that zinc sufficient individuals have a decreased risk of acquiring infection when compared to zincdeficient subjects, and that zinc supplementation may provide an advantage in decreasing the severity of infection. Walker CL, Black RE. Zinc for the treatment of diarrhoea: effect on diarrhoea morbidity, mortality and incidence of future episodes. Int J Epidemiol. 2010. 17. Zinco e HCV Takagi H, Nagamine T et al. Zinc supplementation enhances the response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2001 Toru Ishikawa, Can zinc enhance response interferon therapy for patients with HCV- related liver disease, World J Gastroenterol 2012 July 18. Carenza di Zn Livelli sierici di Zn sono ridotti nel: Tumore al seno, polmone, prostata, colon e bronchiale. Mentre i livelli sierici sono bassi, i livelli tissutali di Zn nel cancro al seno e bronchiale sono elevati rispetto ai soggetti normali. Nel tumore prostatico e della cute i livelli tissutali di Zn sono invece inferiori rispetto a quelli dei sogg normali. 19. Zn componente essenziale delle DNA-binding proteins: Zinco fingers, zinco superossido dismutasi e altre implicate nella riparazione del DNA. Zn richiesto per il funzionamento di diverse proteine coinvolte nei meccanismi di segnale e di riparazione del DNA. Ha un ruolo nel funzionamento della DNA polimerasi e di p53. 20. Carenza di Zn Upregola lespressione della p53 ma danneggia la capacit di p53 e di NFkB di legare il DNA > danno al DNA. E correlata con un > rischio di sviluppare carcinoma squamocellulare esofageo. 21. Zn e p53 Gene di p53 importante nel processo di attivazione delle caspasi. p53 fondamentale nel mantenimento di un fenotipo non tumorigenico delle cellule. Il dominio di legame a DNA di p53 ha una struttura terziaria che stabilizzata dallo Zn. 22. Influenza dello Zn sul legame di p53 al DNA Il dominio core di p53 necessita dello Zn per legare il DNA. Il legame di p53 al DNA inibito da basse concentrazioni di Zn. Palecek E, Brazdova M et al. Oncogene 1999. 23. Zinco e apoptosi Zn antiapoptotico Meccanismi antiapoptotici: Zn protegge la cell dal danno ossidativo Lo Zn pu inibire lattivazione della caspasi3 La carenza di Zn diminuisce la proliferazione cell e aumenta lapoptosi 24. Zinco e apoptosi The anti-apoptotic properties of zinc likely comprise two main mechanisms. First, zinc limits the extent of damage induced during oxidative stress, thereby suppressing signaling pathways resulting in apoptosis. Second, zinc directly affects several proteins and pathways that regulate apoptosis. Consistent with the first issue, zinc deficiency has been shown to induce oxidative stress. Laura M. Plum, The Essential Toxin: Impact of Zinc on Human Health International J of Environmental Research and Public Health 2010 25. Zinco e apoptosi The exact role of zinc in the regulation of apoptosis is ambiguous. A variety of studies indicate that, depending on its concentration, zinc can either be pro- or anti-apoptotic, and both, zinc deprivation and excess, can induce apoptosis in the same cell line The induction of apoptosis by high levels of intracellular zinc has been shown in different tissues and cell types. Reports indicate that accumulation of intracellular zinc, either as a consequence of exogenous administration or release from intracellular stores by reactive oxygen species or nitrosation, activates pro apoptotic molecules like p38 and potassium channels Laura M. Plum, The Essential Toxin: Impact of Zinc on Human Health International J of Environmental Research and Public Health 2010 26. Zinco e apoptosi Bcl-2 antiapoptotico Proteine Bax-like della membrana mitocondriale pro-apoptotiche. Zn ha mostrato di indurre un aumento di espressione di Bax e un decremento di Bcl-2/Bax ratio. Feng, P.; Li, T et al.The involvement of Bax in zinc-induced mitochondrial apoptogenesis in malignant prostate cells. Mol. Cancer 2008.