PUBERTA’ TRA RITARDI E DEFICIT

Modena 23 Settembre 2017

Dott. Metella Dei

inquadramento diagnostico & criteri di invio al secondo livello

Tempi e cronologia della pubertà fisiologica

Quando indagare ?

Situazioni cliniche sottostanti a precocità e ritardi puberali

Diagnostica di primo livello

Su 3.783 questionari nelle scuole→ età media al menarca 12.4 con lieve anticipo Centro - Sud rispetto a Nord e livellamento del «secular trend»

(Rigon et al 2010)

ETA’ DEL MENARCA ?

GRASSO CORPOREO

PICCO DI CRESCITA

PELURIA PUBICA

MAMMELLE

MENARCA

PELURIA ASCELLARE

8 10 12 14 16

B2 B4 B5B3

P5P2

anni

2 anni e mezzo tra comparsa telarca e menarca intervallo ridotto di 2.6 mesi in pretermine (Hui et al 2017)

CRONOLOGIA DEI SEGNI DI MATURAZIONE PUBERALE

1. Comparsa e persistenza di bottone mammario al di sotto degli 8 anni

2. Comparsa di peluria pubica al di sotto degli 8 anni (e/o modifiche della sudorazione)

3. Accelerazione della velocità di crescita nell’infanzia (o altezza molto al di sopra del percentile appropriato per genetica)

4. Sanguinamento dai genitali in prepuberi

QUANDO INDAGARE NEL DUBBIO DI PRECOCITA’ PUBERALE ?

BOTTONE MAMMARIO

Telarca transitorio (esposizione a sostanze estrogeniche)

Telarca prematuro sviluppo mammario isolato, in assenza di sviluppo di peluria pubica o ascellare e di accelerazione della velocità di crescita

Pubertà anticipata (“early puberty”) o telarca rapidamente progressivo =“zona grigia” in cui lo sviluppo del seno inizia tra i 7 e gli 8 anni e si associa ad una maturazione puberale che si conclude prima della media, di solito senza ripercussioni sulla statura finale; rischio di dismetabolismo? rischio di PCOS? associata anche ad eventi avversi precoci

Pubertà precoce centrale comparsa di caratteri sessuali secondari unita ad accelerazione della crescita staturale e progressione verso una maturazione puberale precoce per attivazione dei centri ipotalamici (idiopatica o secondaria a patologia del SNC)

Pubertà precoce periferica per produzione steroidea da parte di follicoli ovarici iperfunzionanti (sindrome di Mc Cune Albright) o di neoplasie steroido-secernenti (es. tumori a cellule della granulosa)

Ipotiroidismo prepuberale severo

TELARCA IN ETA’ PRECOCE

SIGNIFICATIVO SUL PIANO ANAMNESTICO

FOLLOW-UP A BREVE TERMINE

Adrenarca prematuro comparsa precoce di peluria pubica talvolta ascellare con sudorazione da adulta, seborrea per attivazione precoce reticolare del surrene. Può esserci adrenarca prematuro anche senza pubarca. Più frequente in bambine nate SGA e con tendenza a dismetabolismo glicidico.

Pubertà precoce nel 15% dei casi inizia con pubarca

Sindrome adreno-genitale non classica (in prevalenza deficit di 21idrossilasi, ma anche 3steroido deidrogenasi idrossilasi) o altri deficit enzimatici più rari (cortisone reduttasi, 11OH steroido deidrogenasi)

Esposizione ad androgeni esogeni

Neoplasia androgeno-secernente ovarica o surrenalica

PUBARCA IN ETA’ PRECOCE

SIGNIFICATIVO SUL PIANO ANAMNESTICO

ACCELERAZIONE VELOCITA’ DI CRESCITA

STATURA BERSAGLIO: 161.5 ± 5

«Early puberty»

Anticipo costituzionale di crescita

rischio di sovrappeso futuro

SIGNIFICATIVO SUL PIANO

ANAMNESTICO

in pubertà precoce vera

SANGUINAMENTI GENITALI IN BAMBINE

Pubertà precoce centrale Pubertà precoce perifericaMenarca prematuro isolato

TraumiCorpi estranei vaginaliAbuso sessualeEmangiomi e MAVAppendici e polipi imenaliLesioni da grattamento per dermatiti e flogosi vulvariVulvovaginiti da Streptococco piogene, Shigella, SchistosomiasiPapilloma Mulleriano vaginale o cervicaleNeoplasie vulvari, vaginali, cervicali (rabdomiosarcoma)Vasculiti

Diagnosi differenziale

Primo livello diagnostico

ANAMNESI

OBIETTIVITA’ CLINICA

CURVA DI CRESCITA

ECOGRAFIA ADDOME INFERIORE

Familiarità. Prematurità e peso alla nascita. Adozione. Situazione familiare. Possibile esposizione a inquinanti endocrini (anche dei genitori). Tempi di comparsa dei segni di precocità sessuale. Anamnesi di infezioni, traumi o trattamenti a livello di SNC. Manifestazioni epilettiche. Sintomi di ipertensione endocranica (cefalea, vomito, disturbi dell’acutezza visiva)Dolori addominali, sintomi urinari o intestinali di recente comparsa.Peso, altezza, BMI

Caratteri sessuali secondari Palpazione addominale. Genitali esterniCute (macchie cutanee, seborrea, acantosis nigricans …)Segni neurologiciCatch-up growth. Percentile di statura e pesoInizio del growth spurt Statura bersaglio

Dimensioni e morfologia utero: lunghezza, diametro A/P corpo e collo Dimensioni e struttura ovaie. Escludere neoformazioni

ECOGRAFIA PELVICA: morfologia e dimensioni

diametro AP corpo/collo > 1

lunghezza > 3.5/4 cm (3.1 < 6 aa.)

volume (l x d1 x d2 x 0.5233) > 1.8 cm3

V

C/c ratio

UTERO

OVAIA

V volume (d1 x d2 x d3 x 0.5233) cut off 1-3 cm3 F presenza microfollicoli

escludere neoformazioni !

1. Assenza del menarca a 15 anni con caratteri sessuali secondari presenti

2. Presenza di dolori addomino-pelvici ricorrenti

3. Assenza completa di sviluppo mammario a 13 anni

4. Assenza di menarca dopo 4 anni dal telarca

QUANDO INDAGARE UN RITARDO PUBERALE ?

COSA SIGNIFICA IL MENARCA?

Integrità delle ovaiee degli organi bersaglio

Pervietà canale cervico-vaginale

Integrità regione ipotalamo-ipofisaria e sue connessioni

genetica

epigenetica

Variabili ambiente fisico e relazionale

Integrità reticolare surrene

Variabili metaboliche

FSH, LH, PRL, Gh

Assenza del menarca in soggetti con normali CSS

MALFORMAZIONI CERVICO-VAGINALI OSTRUTTIVE:

imene imperforatosetti vaginali trasversiagenesia/atresia della cervice

DOLORE CICLICO

SINDROME DI ROKITANSKY KUNSTER HAUSER MEYER o IPOPLASIA MULLERIANA

(anomalie associatenel 56% dei casi)

SIGNIFICATIVO SUL PIANO

ANAMNESTICO

Assenza del menarca in soggetti con caratteri sessuali normali o

deficitari; genitali esterni normali

DEFICIT GONADICI

↑ FSH

(Hagen et al 2010)

Monosomia X

Mosaicismi X

Disgenesia gonadica con cariotipo 46 XX

Difetti enzimatici (deficit 17-idrossilasi/17, 20 liasi, galattosemia)

DISGENESIE GONADICHE

Sindrome di Turner (comorbilità)

DISGENESIE GONADICHE A CARIOTIPO XY

scarso sviluppo mammario

Disgenesia gonadica completa (46XY GD o sindrome di Swyer) Sindrome di Frasier (+ nefropatia)Sindrome di regressione testicolare embrionaria Disordini della biosintesi androgenica: deficit di proteina StAR

deficit di Cyp 11A1 deficit 17 OH deidrogenasi

mutazioni inattivanti del recettore androgenico: 30% dei casi spontanee; autosomiche recessive X linked

INSENSIBILITA’ COMPLETA AGLI ANDROGENI

Anamnesi di ernia inguinaleStatura elevataScarsa peluria pubica ed ascellarePossibile presenza testicoli in sede inguinale o intra-labialeIpoplasia del canale vaginale, a fondo cieco

↑ LH

(Bhaskararao et al 2014)

(database sul sito http: androgendb. mcgill.ca/)

ANAMNESI di chemioterapiatrattamenti radiantichirurgia pelvica

DEFICIT OVARICO SECONDARIO

↑ FSH

Soggetti in follow-upPossibili anche quadri reversibili a distanza

DEFICIT OVARICO SECONDARIO AUTOIMMUNE

Sindrome APECED: candidiasi muco-cutanea cronica, ipoparatiroidismo (79-96% dei casi), insufficienza surrenalica autoimmune (78% dei casi), talvolta ovarica ed altre patologie.Altre associazioni tra patologie autoimmuni e deficit ovarico primario.

Adenomi ipofisari PRL-secernenti o Gh + PRL secernenti

Pseudoprolattinomi: patologie intracraniche che riducono funzione dei neuroni TIDA

Idiopatica. Familiare

Ipotiroidismo primario

Farmaci iperprolattinemizzanti

IPERPROLATTINEMIA

↑ PRLVerificare IGF-1, ormoni tiroidei, ev. TPO Ab

Iperprolattinemia promuove autoimmunità e si associa a tiroidite autoimmune

(Onal et al 2014, Lenkova et al 2016) SIGNIFICATIVO SUL PIANO ANAMNESTICO

adenoma ipofisario

ANTIPSICOTICI

tipici Aloperidolo, Clorpromazina, Tioridazina, Tiotixene  

atipici Risperidone, Paliperidone, Amisulpride, Sulpiride, Molindone, Zotepina, (Olanzapina, Clozapina)  

ANTIDEPRESSIVI

triciclici Amitriptilina, Desipramina,Clomiprimina, Amoxapina  

SSR I Sertralina. Fluoxetina, Paroxetina (+ polimorfismi genetici)

ANSIOLITICI benzodiazepine Alprazolam 

PROCINETICI   Metoclopramide, Domperidone OPPIACEI   Morfina

 H2 ANTAGONISTI

  Cimetidina, Ranitidina  

ALTRI   Fisiostigmina, Chemioterapici 

FARMACI IPERPROLATTINEMIZZANTI

Ipopituitarismo totale o parziale secondario

Malformazioni congenite encefaliche e craniche della linea medianaCisti della tasca di Rathke. Cisti aracnoidee, dermoidi o epidermoidiSindrome della sella vuotaNeoplasie: craniofaringioma, germinoma, astrocitoma, gliomaDepositi di ferro da emoglobinopatie, anemie aplastiche, emocromatosi giovanile ereditariaInfiltrati da sarcoidosi, tubercolosi, istiocitosi a cellule di LangheransIpofisite autoimmuneLesioni infiammatorie o vascolariIdrocefalo ostruttivo Complicanze di traumi o chirurgiaEffetti del trattamento di leucemie o tumori cerebrali

PATOLOGIA ORGANICA CEREBRALE

Idrocefalo ostruttivo

PATOLOGIA ORGANICA CEREBRALE

solo in alcuni casi riscontro anamnestico segni di ipertensione endocranica ( cefalea, edema della papilla...) abbastanza rariMAI in sella vuota, idrocefalo ostruttivo, esiti di traumi, ipofisite autoimmune

↓ LH

↓ altre tropine

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO

Identificati molti geni coinvolti, con sovrammissione tra diverse forme

↓ LH

Sindrome di Kallmann (+ iposmia; ev. altri deficit)

Ipogonadismo isolato

Sindrome di Charge (fenotipo caratteristico)

Deficit di leptina

DEFICIT DI GH

ALTRE ENDOCRINOPATIE: sindrome di Cushing, deficit 21 idrossilasi , deficit P450 aromatasi,ipotiroidismo

SINDROMI CON DEFICIT DI CRESCITA(s. di Noonan, s. di Prader Willi, s. di Gordon Holmes)

ENDOCRINOPATIE CON RIPERCUSSIONI SU CRESCITA

molte già diagnosticate in età pre o peripuberale

familiarità nel 60-90% dei casi, con modalità dominante

sul piano genetico sovrammissioni con deficit di Gh e ipogonadismo ipogonadotropo

RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA’

Possibile ritardo di maturazione puberale associato o meno a lieve deficit di crescita con catch-up dopo 2 anni di dieta senza glutine, per:

deficit di nutrienti alterazioni composizione corporea (livelli di leptina inferiori ai soggetti sani

di pari età, che tendono a risalire con dieta) possibile coinvolgimento di processi autoimmuni a livello anche ovarico

Anamnesi : anemia sideropenica, afte ricorrenti, tiroidite autoimmune, ipoplasia smalto dentario, dermatiti …Curva di crescitaAb anti transglutaminasi, Ig A totali

RITARDO PUBERALE SECONDARIO A CELIACHIA

Artrite reumatoide giovanile Asma Atresia congenita dei dotti biliari Malformazioni cardiache congenite Diabete insulino-dipendente (raro) Emoglobinopatie (anemia falciforme, talassemia major) Epatopatie croniche, deficit di 1 anti-tripsina Fibrosi cistica Infezione da HIV LES giovanile Malattie infiammatorie croniche intestinali (Crohn) Nefropatie croniche ……

Anamnesi

Indicatori stato metabolico

RITARDO PUBERALE SECONDARIO A MALATTIA CRONICA

DISTURBI ALIMENTARI di tipo restrittivo

ATTIVITÀ FISICA INTENSA

prevalenza in aumento soprattutto per forme di deficit energetico borderline

AnamnesiCurva di crescita staturale e di BMIDiario alimentareValutazione composizione corporea Indicatori stato metabolico

DEFICIT ENERGETICO: IPOGONADISMI FUNZIONALI

Prevalenza stimata delle patogenesi più comuni di ritardi puberali

Quadri funzionali

Ritardo costituzionale

Primo livello diagnostico

ANAMNESI

OBIETTIVITA’ CLINICA

CURVA DI CRESCITA

ECOGRAFIA ADDOME INFERIORE

PROFILO ENDOCRINO

familiarità per ritardi, patologie genetiche, infertilità, consanguineità, traumi perinatali o cranici, trattamenti pregressi e in atto, ernia inguinale, malattie croniche, cefalea, alterazioni visus, disturbi gastrointestinali, dolori pelvici, stile alimentare

segni correlabili a ST o altre sindromi, assenza di denti, odorato, CSS e loro evoluzione, genitali esterni, BMI, lunghezza arti vs. tronco, BIAandamento crescita staturale

presenza, morfologia e struttura di utero ed ovaie

basale: FSH,LH,PRL,TSH, ev. IGF-1ev. Ab antiTG e IgA totali

8 seminari monotematici completamente interattivi:•Endocrinologia ginecologica•Patologia vulvo-vaginale nell’infanzia•Sviluppo puberale •Alterazioni mestruali•Dolore pelvico•Ecografia ginecologia in infanzia e adolescenza•Colposcopia e patologia tratto genitale inferiore•Abuso sessuale2 Giornate Salernitane «Le terapie in ginecologia dell’infanzia e adolescenza»

per max 20 partecipanti