14° Convegno patologia immune e malattie orfane

Torino, 20-22 gennaio 2011

Endocrinopatie

periferiche

PUBERTA’ PRECOCE

Silvia Einaudi

Endocrinologia Pediatrica

Ospedale Infantile Regina

Margherita Torino

PUBERTA’ PRECOCE

FEMMINILE

SEGNI DI SVILUPPO PUBERALE ED ETA’ AL DISOTTO DELLA QUALE IL SEGNO E’ DA

CONSIDERARE “PRECOCE”

MASCHIOVolume testicolare 4 ml <9 anniPeluria pubica stadio Ph2 <9 anni

FEMMINA

Bottone mammario B2 <8 anniPeluria pubica stadio Ph2 <8 anniMenarca <10 anni

PUBERTA’

Gonadotropine FSH, LH LH/FSH > 1

PUBERTA’ PRECOCE

CENTRALE

STEROIDI SESSUALI

GONADI

Sviluppo puberale precoce isosessuale

PUBERTA’ PRECOCE

PERIFERICA

Gonadotropine FSH, LH

CAUSE

GONADISURRENEPERIFERICA SURRENE

STEROIDI SESSUALI

Sviluppo puberale precoce iso o eterosessuale

Caratteri clinici del telarca nella puberta’ precoce periferica

PUBERTA’ PRECOCE PERIFERICA

Sviluppo puberale non consonante, non rispecchia l’andamento fisiologico:

QUADRO CLINICO

-il menarca può essere il primo segno

-il pubarca può essere il primo segno e può essere più avanzato rispetto al telarca

-possono essere presenti segni di virilizzazione

CONSEGUENZE DELL’ATTIVAZIONE AUTONOMA OVARICA

-Effetti auxologici sulla crescita e maturazione ossea

-Effetti neuropsicologici della puberta’precoce

-Effetti a lungo termine dell’iperestrogenismo

TELARCA e MENARCA PRECOCI

VELOCITA’ di CRESCITA

ETA’ OSSEA

ACCELERATA

NORMALE /AVANZATA

Acuta ESTROGENIZZAZIONE mammaria e dei genitali esterni

17-BETA-ESTRADIOLO NORMALE/ AUMENTATOLH/FSH SOPPRESSI DOPO LHRH

SEGNI CLINICI

tumore ovarico

ECOGRAFIA GENITOPELVICA eFOLLOW-UP CLINICO -ECOGRAFICO

S di Mc Cune Albright

cisti follicolaresemplice

FORME TRANSITORIE FORME RICORRENTI- PERMANENTI

CISTI OVARICA = raccolta di tipo prevalentemente liquido a carico dell’ovaio e dotata di parete propria , che in alcuni casi puo’ essere a contenuto anche solido e misto

Cisti semplice Cisti complessa

Cisti ovariche 2-5% della popolazione femminile < 8 anni Fra esse , cisti ovariche autonome 5-10% (Millar 1993)autonome 5-10% (Millar 1993)

Pubertà periferica 4 casi su 200 cisti che non regrediscono spontaneamente (Piemkowski2003)

TRANSIZIONE DA FOLLICOLO ANTRALE A CISTI FOLLICOLARE IN RAPPORTO ALL’ETA’

90% in 3 mesi2%>25 98%5-25 NEONATALE

ETA’

DIAMETRO

(mm)

DIAMETRO

(mm) REGRESSIONE SPONTANEA

FOLLICOLI ANTRALI CISTI FOLLICOLARI

89% in 6 mesi2%>10 mm.

68%5-10 mm.

2-8 ANNI

90% in 6 mesi3%>20 mm.

80%5-20 mm.

1-24 MESI

90% in 3 mesi2%>25 mm.

98%5-25 mm.

NEONATALE

CASISTICA DI CISTI OVARICHE CHIRURGICHE

Classificazione WHO delle parologie ovariche

PATOLOGIA OVARICAPATOLOGIA OVARICAPATOLOGIA OVARICAPATOLOGIA OVARICA

(WHO)(WHO)(WHO)(WHO)

NON NEOPLASTICA NON NEOPLASTICA NON NEOPLASTICA NON NEOPLASTICA

(45%)(45%)(45%)(45%)

NEOPLASTICA (55%)NEOPLASTICA (55%)NEOPLASTICA (55%)NEOPLASTICA (55%)

TUMORI A TUMORI A TUMORI A TUMORI A

CELLULE CELLULE CELLULE CELLULE

TUMORI TUMORI TUMORI TUMORI

EPITELIALIEPITELIALIEPITELIALIEPITELIALI

(10%)(10%)(10%)(10%)

TUMORI DELLO TUMORI DELLO TUMORI DELLO TUMORI DELLO

STROMA E DEI STROMA E DEI STROMA E DEI STROMA E DEI

CORDONI SESSUALI CORDONI SESSUALI CORDONI SESSUALI CORDONI SESSUALI

ALTROALTROALTROALTRO

(10%)(10%)(10%)(10%)

Luteinoma CELLULE CELLULE CELLULE CELLULE

GERMINALI (60%)GERMINALI (60%)GERMINALI (60%)GERMINALI (60%)

(10%)(10%)(10%)(10%)

STROMA E DEI STROMA E DEI STROMA E DEI STROMA E DEI

CORDONI SESSUALI CORDONI SESSUALI CORDONI SESSUALI CORDONI SESSUALI

(20%)(20%)(20%)(20%)

Tumore a cellule

della granulosa

Tumore a cellule

della teca

Fibroma ovarico

Androblastoma

Tumore a cellule lipoidee

Teratoma

Disgerminoma

Carcinoma

embrionale

Yolk Sac Tumor

Coriocarcinoma

Poliembrioma

Tumori misti

Gonadoblastoma

Tumori dei tessuti

molli

Tumori metastatici

Tumori non

classificabili

Cistoadenoma

- sieroso

- mucoso

Cistoadenocarcinoma

- sieroso

- mucoso

Luteinoma

Ipertecosi

Cisti semplice

Cisti follicolare

Cisti del corpo luteo

Endometriosi

Flogosi

Cisti paraovariche

Cisti da inclusione

Sindrome di

Stein-Leventhal

Tumore ovarico a cellule della granulosa tipo

giovanile

� 1% dei tumori in età pediatrica� 70 % dei casi si sviluppa puberta’precoce periferica� 85% dei casi si rilevano elevati livelli di estrogeni e

soppressi di gonadotropine (Cronje HS 1993)soppressi di gonadotropine (Cronje HS 1993)� Descritti casi di puberta’precoce centrale dopo l’

asportazione del tumore (Dengg K 1993, Kukuvitis A 1995, Feilberg Jorgensen N 1998, Bas 2009)

� Rilevati polimorfismi del recettore per FSH (Bas F 2009) e mutazioni oncogene gsp (Villares-Fragoso 1998)

A 6 mesi telarca , a 7 mesi peluria pubica, leucorre a EO Sviluppo mammario II - III stadio con areole int ensamente iperpigmentate genitali nettamente iperemici , addom e globoso

CASO CLINICO

Ecografia addome :massa ovalare di 6 X 10 cm ad ec ostruttura mista

TAC addome massa addominale di 7 X 10 cm con aree colliquate

Es istologico tumore a cellule della granulosa , a d elevato indice mitotico

Non recidive a sette anni dall’intervento

1111 2222 77773 101010104 5 6 8888 9999 11111111 12121212 13131313

GNAS1 GENE(encoding Gsα α α α protein, on 20q13.1)

R201H R201C

Weinstein LS et al. N Engl J Med 1991

Mutazioni di gran lunga più frequenti

SEGNI CLINICI DISEGNI CLINICI DIMcCUNEMcCUNE ALBRIGHT SYNDROME (MAS)ALBRIGHT SYNDROME (MAS)

DISPLASIA CUTANEA

“café au lait” spots“café au lait” spots1 2 73 104 5 6 8 9 11 12 13

R201H R201H R201CR201C

GNAS1 GENEGNAS1 GENE(Gsa protein, on 20q13.1)(Gsa protein, on 20q13.1)

ATTIVAZIONE PERSISTENTE Gs alpha-subunit

Telarca con Telarca con

Iperpigmentazione areolareIperpigmentazione areolare Cisti ovaricheCisti ovariche

PUBERTA’ PRECOCE PERIFERICA

aree aree

cistichecistiche

Sclerosi base Sclerosi base

cranicacranica

DISPLASIA FIBROSA

POLIOSTOTICA

EvoluzioneEvoluzione clinicaclinica delladella pubertapuberta’ ’

precoceprecoce perifericaperiferica in in ragazzeragazze MCASMCAS

�� Episodi Episodi sporadici sporadici a intervalli imprevedibilia intervalli imprevedibili�� Possono avere lunghi periodi di Possono avere lunghi periodi di �� Possono avere lunghi periodi di Possono avere lunghi periodi di

quiescenzaquiescenza�� In alcune puberta’ precoce In alcune puberta’ precoce rapidamente rapidamente

progressivaprogressiva�� frequenti flussi mestruali con accelerazione di frequenti flussi mestruali con accelerazione di

crescita e maturazione osseacrescita e maturazione ossea

Matarazzo P et Al JPEM 2006

Case Menstrual Estradiol LH FSH Ovarian Endometrialdysfunction cysts hy perplasia

1. + + + - - -

2. + + + + + -

3. + - + + + +

OVARIAN FUNCTION IN ADOLESCENT AND YOUNG FEMALES WITH McCUNE-ALBRIGHT SYNDROME

3. + - + + + +

4. - - - - - -

5. + + + + + +

6. + - + + - -

7. + + - - + -

8. + + - - + -

9. - - - - + +

10. - + - - - -

Matarazzo P et Al JPEM 2006

Cases8

Year 1

Year 2

Year 3

Year 4

Year 5 Year Year 7

Year 8

Year 9

Year 10

Year 11

Year 12

1 L F L

2 F E E E I G

3 D N L L H

4 n.r. n.r N N N N

5 I n.r A L L A

6 n.r. n.r F n.r N N E N N

7 n.r. n.r n.r I B B n.r A I

OVARIAN FUNCTION EVALUATION OVARIAN FUNCTION EVALUATION

DURING FOLLOW UPDURING FOLLOW UP

7 n.r. n.r n.r I B B n.r A I

8 n.r. n.r L N N N

9 n.r. L N N C G D N n.r L

10 n.r. n.r n.r n.r n.r N n.r N n.r N N N

11 N N N n.r n.r n.r N N L L L

A estradiol >250 and LH+FSH <1 and cyst(s)

B estradiol >250 and LH+FSH <1C estradiol >250 and cyst(s)D estradiol > 250E estradiol 100-250 and LH+FSH <1 and cyst(s)F estradiol 100-250 and LH+FSH <1 G estradiol 100-250 and cyst(s)H LH+FSH <1and cyst(s)I LH+FSH <1L isolated cyst(s)N normal n.r. not registered

Histologic specimen of Histologic specimen of ovarian tissue in the two ovarian tissue in the two patients submitted to patients submitted to ovarian surgery showed ovarian surgery showed granulose cells granulose cells proliferation with signs of proliferation with signs of premature luteinizationpremature luteinization

Terapia chirurgica: ovariectomia

Ovarian cysts in MAS

6-year old girl with MCA:

serial pelvic ultrasonograms

at 2-week intervals.

Breast development and

vaginal bleeding coincided with

the enlargement of the ovarian

cyst.cyst.

With the spontaneous

regression of the large ovarian

cyst, the breasts regressed in

size and vaginal bleeding

ceased.

Consequence: If there are no severe signs of compression on adjacent organs,

there is no rationale for ovariectomy!

Kaplan & Grumbach 1990

�� Anovularietà Anovularietà �� Luteinizzazione Luteinizzazione

prematuraprematura

� Terapia con LHRH agonista

� Ovariectomia prematuraprematura�� Irregolare aspetto Irregolare aspetto

dell’endometrio “fuori dell’endometrio “fuori fase” fase”

�� Ambiente endocrino Ambiente endocrino anormaleanormale

�� InfertilitàInfertilità

� Ovariectomia monolaterale

� Normalizzazione della funzione ovarica

� Gravidanza

OBIETTIVI

Ridurre gli effetti dell’iperestrogenismo

Terapia medica

STRUMENTI TERAPEUTICI

Inibizione della PRODUZIONE di estrogeni

Inibizione dell’ AZIONE RECETTORIALE degli estrogeni

Terapia medica : inibitori dell’aromatasi

1° generazione : testolattoneFoster CM, Pescovitz OH, Comite F, Feuillan P, Shawker T, Loriaux DL, Cutler GB Jr.Testolactone treatment of precocious puberty in McC une-Albright syndrome.Acta Endocrinol (Copenh). 1985 Jun;109(2):254-7.

Feuillan PP, Foster CM, Pescovitz OH, Hench KD, Shawker T, Dwyer A, Malley JD, Barnes K, Loriaux DL, Cutler GB Jr.Treatment of precocious puberty in the McCune -Albright syndrome

� Numero significativo di “non-responders”� Scarsa compliance

Treatment of precocious puberty in the McCune -Albright syndrome with the aromatase inhibitor testolactone.N Engl J Med. 1986 Oct 30;315(18):1115-9.

Feuillan PP, Jones J, Cutler GB Jr.Long-term testolactone therapy for precocious puber ty in girls with the McCune-Albright syndrome .J Clin Endocrinol Metab. 1993 Sep;77(3):647-51

FIG. 1. Individual number of days of vaginal bleeding (upper panel) and rates of skeletal maturation (lower panel) at baseline and 12 months

FIG. 2. Uterine and ovarian volumes throughout the 1-yr study

Copyright ©2008 The Endocrine Society

The Aromatase Inhibitor Anastrozole Is Ineffective in th e Treatment of Precocious Pubertyin Girls with McCune-Albright Syndrome

Jakub Mieszczak, Elizabeth S. Lowe, Paul Plourde and Eri ca A. EugsterJ Clin Endocrinol Metab 2008;93:2751-2754

Mean {+/-} SD growth rate SDS, BA/CA,MOV, and serum E in girls with MAS before and during letrozole treatment

This pilot study of nine girls with MAS indicates that letrozole can be effective treatment for girls with gonadotropin-indipendent precocious puberty.

Our patients had decreased rates of growth and bone maturation and cessation or slowing of menses during therapy.

Copyright ©2007 The Endocrine Society.

However,although there was a significand decrease in ovarian volume over the first six months, the mean MOV tended to increase over the first and second year of treatment and cysts redeveloped in some girls.

Letrozole Treatment of Precocious Puberty in Girlswith the McCune-Albright Syndrome:

A Pilot StudyPenelope Feuillan, Karim Calis, Suvimol Hill, Thomas Shawker, Pamela Gehron Robey and Michael T. Collins

. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2100-2106

0,8

1

1,2

1,4

18 had vaginal bleeding at baseline18 had vaginal bleeding at baseline7 had complete cessation7 had complete cessation

25 girls25 girls 2.92.9--10.9 years with MCAS 10.9 years with MCAS studied for 1 yearstudied for 1 year

Tamoxifene treatment of precocious puberty in Mc Cune Albright SyndromeResults of a multicenter trial

Rate of skeletal growth

0

0,2

0,4

0,6

Baseline Month 6 Month 12

0

10

20

30

40

50

60

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

7 had complete cessation7 had complete cessation8 had a reduction8 had a reduction

7 did not have vaginal bleeding at 7 did not have vaginal bleeding at baselinebaseline

5 continued to have no bleeding5 continued to have no bleeding2 had bleeding 2 had bleeding

Ovarian asymmetry Uterine volume

0 6 mo 12 mo 0 6 mo 12 mo

Nuovi trattamenti per la Pubertà Precoce Periferica nella MAS:AntiAnti--estrogeniestrogeni puripuri

�� FulvestrantFulvestrant ((FaslodexFaslodex))

Studio multicentrico ( UK, Fr, Ger, It, Sp, Ru, USA ) Studio multicentrico ( UK, Fr, Ger, It, Sp, Ru, USA )

30 bambine di età < 10 anni , con PPP

comparsa prima degli 8 anni e diagnosi di MAS

Ad oggi incluse a Torino 3 bambine

VELOCITA' DI CRESCITA

12

ETA' OSSEA

10 1010

1110,411

10

12

•Bambine di età < 10 aa a inizio trattamento•Progressione stadio di Tanner negli ultimi 12 mesi•Presenza di sanguinamento vaginale•Anticipo di età ossea di almeno 12 mesi•ISA > 2 DS

AntiAnti--estrogeniestrogenipuripuri

�� FulvestrantFulvestrant((FaslodexFaslodex))

0123456789

101112

pre trt 6 12 18 24 30

Mese di trattamento

Vel

ocità

di c

resc

ita (

cm/a

)

pz 1 pz 2 pz 3

8,5

10 1010

7,9

10,4

5,5

6,9 7

8,9

0

2

4

6

8

10

0 1 2 3 4 5 6 7

Ann

i

pz 1 pz 2 pz 3

Terapia della pubertà precoce periferica

� Terapia medica (farmaci off-label , studi pilota)� Inibitori aromatasi di terza generazione � Agonisti–antagonisti degli estrogeni (tamoxifene)� Antiestrogeni puri degli estrogeni (fulvestrant)� Associazione con LHRH analogo nelle forme combinate Associazione con LHRH analogo nelle forme combinate

� Terapia chirurgica� Forme tumorali (a cielo aperto)� Cisti follicolari o in MCAS se persistenti–resistenti a

terapia o complicate (laparoscopia)

Gestione di 18 pazienti con MCAS e puberta’ precoce periferica

Terapia in 16 pazienti con MCAS e puberta’ precoce periferica

Casistica di 18 pazienti con MCAS e puberta’ precoce periferica

CONCLUSIONI

�La puberta’ precoce periferica e’ una malattia rara , di difficile inquadramento diagnostico e prognostico

�Il trattamento non e’ standardizzato, spesso

�Ha un esordio anche molto precoce , la terapia e’ in genere irrinunciabile

�Il trattamento non e’ standardizzato, spesso sperimentale con farmaci off-label

�Nonostante i progressi terapeutici , alcuni segni e sintomi restano di difficile controllo

�Proseguono gli studi multicentrici internazionali

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!