Lala roberto endocrinopatie periferiche-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune e...

ENDOCRINOPATIE PERIFERICHE:

Roberto Lala

SCDU Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Università di Torino, OIRM.

ENDOCRINOPATIE PERIFERICHE: IPERFUNZIONE SURRENALICA

IL PAZIENTE PEDIATRICO

REGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMOREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO--IPOFISIIPOFISI--SURRENESURRENE

cortecciacorteccia

Ippocampo + amigdalaIppocampo + amigdala

ipotalamoipotalamo

ipofisiipofisiCRH CRH AVPAVP

NeuroNeuro--trasmettitoritrasmettitori

++--

----

Corteccia Corteccia surrenalesurrenale

Sistema Sistema immuneimmune

ACTH ACTH

CortisoloCortisolo

CortisoloCortisolo

CortisoloCortisolo

ImmunoImmuno--trasmettitoritrasmettitori

NeuropeptidiNeuropeptidi

++

++

--+

STRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASISTRESS IN ETA’ PEDIATRICA: MINACCIA ALL’OMEOSTASI

Risposta allo stress: neuroendocrina e comportament ale i cui Risposta allo stress: neuroendocrina e comportament ale i cui principali effettori sono:principali effettori sono:

CRH AVP αααα MSH ββββ endorfina norepinefrina epinefrina

Esposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurre Esposizione ad elevati livelli in età pediatrica può condurre ad alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adult a :ad alterazioni nell’infanzia, adolescenza ed età adult a :

cortisolo

centrali periferici

SNC endocrine+ - - - -+funzione amigdala

funzione ippocampo

sistema dopaminergico mesocorticolimbico

GH TSH LH FSH

Paura eccessiva

Disturbi cognitivi

Distimia

funzione immunitaria

Ridotta crescita, ritardo puberale

cortisolo

Alterazioni comportamentali

Alterazioni endocrine

Sindrome metabolica

Alterazioni immunitarie

La suscettbilità riconosce fattori genetici prevale nti. Charmandari Horm Res 2003

SNC endocrine+ - - - -+

Sindrome metabolica

GLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTOGLICOCORTICOIDI E FUNZIONE COGNITIVA IN RAPPORTO

AL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORIAL GRADO RELATIVO DI OCCUPAZIONE DEI RECETTORI

RM RM: recettori dei mineralcorticoidi

RG

PE

RF

OR

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E C

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NIT

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PE

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ALE

RG: recettori dei glicocorticoidi

LIVELLO LIVELLO OTTIMALEOTTIMALE

RM RGRG

PE

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ALE

LIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDILIVELLI CIRCOLANTI DI GLUCOCORTICOIDI

glicocorticoidi

RM

recettori occupati

recettori liberi

Da Herbert J , J Neuroendocr 2006

EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSO EFFETTI DELLO STRESS CRONICO SU TESSUTO ADIPOSO OSSO E METABOLISMO MUSCOLAREOSSO E METABOLISMO MUSCOLARE

cortisolocortisolo Steroidi sessualiSteroidi sessualiGHGH- -

Adiposità Adiposità visceraleviscerale

Massa ossea Massa ossea e e

muscolaremuscolare

+ + +- --

Glicocorticoidi e ossoGlicocorticoidi e osso

RIASSORBIMENTO NEOFORMAZIONE

OsteoclastogenesiOsteoclastogenesi

NN°°degli osteoblastidegli osteoblasti

OsteoclastogenesiOsteoclastogenesi

RANKRANK--L e CSFL e CSF--11

OsteoprotegerinaOsteoprotegerina

CollagenasiCollagenasi

NN°°degli osteoclastidegli osteoclasti

Segnali osteoblasticiSegnali osteoblastici

Apoptosi degli osteoclastiApoptosi degli osteoclasti

OsteoblastogenesiOsteoblastogenesi

Alterata differenziazioneAlterata differenziazione

Apoptosi degli osteoblasti maturiApoptosi degli osteoblasti maturi

Funzione degli osteoblastiFunzione degli osteoblasti

Sintesi di collagenoSintesi di collageno

Espressione di CbfaEspressione di Cbfa--aa

Sintesi di IGF1Sintesi di IGF1

Shifting del legame TGFShifting del legame TGF--bb

Obesità o guadagno di peso 92%

Ipertensione 63

Ipercoagulabilità 46

Ritardo di crescita/ di maturazione scheletrica 84

Pubertà tarda o arresto dei fenomeni puberali 60

Alterazioni endocrineAlterazioni endocrine

Sindrome metabolicaSindrome metabolica Bambini

SINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICISINDROME DI CUSHING : QUADRI CLINICI

Osteopenia 74

Depressione/Labilità emotiva 44

Affaticamento 67

Pletora 46

Acne/Irsutismo 46

Striae 36

Cefalea 26

Alterazioni comportamentaliAlterazioni comportamentali

Altri sintomi Altri sintomi

SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING

LA DIAGNOSILA DIAGNOSI

Confermare l’ Ipercortisolismo /

Sindrome di Cushing

• Cortisolo libero urinario (UFC) / 24 oreCortisolo libero urinario (UFC) / 24 ore

> 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h) > 830 nmol/24 h (300 mcg/24 h)

Bassa sensibilità e specificità, valori fluttuanti, raccolta va ripetuta

UFC per 4 volte > v.n. = diagnosi di Cushing quasi certa




Sindrome di Cushing

• Cortisolo sierico di mezzanotte Cortisolo sierico di mezzanotte

> 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl)> 207 nmol/L ( > 7.5 mcg/dl)

Se il paziente E’ SVEGLIO, un valore > 207 nmol/L FA DIAGNOSI di CUSHING (ma con questo cut off perdo il 7% di forme miti)




Sindrome di Cushing

• Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl) Cortisolo sierico >140 nmol/L (>5 mcg/dl)

dopo 1 mg di desametasonedopo 1 mg di desametasonedopo 1 mg di desametasonedopo 1 mg di desametasone

3 – 8% falsi negativi30% falsi positivi

ECCESSO di GLICOCORTICOIDI ECCESSO di GLICOCORTICOIDI

CushingCushing periferico ipercortisolismo primario (ipersecrezione di cortisolo ACTH -indipendente)


DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Morbo di CushingMorbo di Cushing ipercortisolismo secondario (ipersecrezione di cortisolo dipendente da ipersecrezione ipofisaria di ACTH)

Secrezione ectopica di ACTHSecrezione ectopica di ACTH ipercortisolismo secondario (a secrezione paraneoplastica di ACTH o CRH)

Cushing iatrogenoCushing iatrogeno : somministrazione esogena a dosi sovrafisiologiche di glicocorticoidi o di ACTH

cortisolo ACTH -indipendente)

Dosaggio dell’ACTHDosaggio dell’ACTH


Stabilire l’origine dell’ipercortisolismo


< 1.1 pmol/L (5.5 pg/ml) in 2 o + occasioni

Sindrome di Cushing Sindrome di Cushing ACTHACTH--INDIPENDENTEINDIPENDENTE

> 3.3 pmol/L (16.5 pg/ml)

Sindrome di Cushing Sindrome di Cushing ACTHACTH--DIPENDENTEDIPENDENTE

Morbo di Cushing:Morbo di Cushing:


EZIOLOGIAEZIOLOGIA

FORME ACTHFORME ACTH--DIPENDENTIDIPENDENTI

Adenoma ipofisario ACTH-secernente

Iperplasia ipofisaria

Secrezione ectopica:Secrezione ectopica:

Sindrome da ACTH ectopico

Sindrome da CRH ectopico

Somministrazione esogena di ACTH

+ -

SINDROME DI CUSHING SINDROME DI CUSHING ACTH ACTH -- INDIPENDENTEINDIPENDENTE

Imaging del surrene con TCImaging del surrene con TC

Neoplasia CS (3 casi/milione/anno < 20 anni )

Carcinoma del surrene

Iperplasia macronodulare

Iperplasia micronodulare (PPNAD, Carney Complex)

Iatrogeno

TC surrene: fornisce la miglior risoluzione dell ’anatomia surrenalica MA…nel 30% dei Cushing ACTH-indipendenti è negativa; negli ACT H-dipendenti posso rilevare surreni bilateralmente ipertrofici

CushingCushing periferico (aspetti anatomopatologici)

SINDROME DI CUSHING PERIFERICASINDROME DI CUSHING PERIFERICA

EZIOLOGIAEZIOLOGIA

FORME ACTHFORME ACTH--INDIPENDENTIINDIPENDENTI

CushingCushing periferico (aspetti anatomopatologici)

Adenoma surrenalico

Carcinoma surrenalico

Iperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipende nte (ACTH Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia)

Iperplasia surrenalica primitiva pigmentata microno dulare (Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease)

NOSTRA CASISTICA Anni 1990NOSTRA CASISTICA Anni 1990--2010: 20 casi2010: 20 casi


Morbo di CushingMorbo di Cushing5 casi5 casi

5 Femmine (5 Femmine ( età media 15.2 aa, range 14.7età media 15.2 aa, range 14.7--16.1)16.1)5 Microadenomi Ipofisari5 Microadenomi Ipofisari

(di cui 1 mutazione R201H del gene (di cui 1 mutazione R201H del gene GNAS 1)GNAS 1)

Sindrome di Cushing: Sindrome di Cushing: 5 5 casi di origine neoplasticacasi di origine neoplastica

(Età media (Età media 22..5 5 aa, range aa, range 00..99--66..77))4 4 F: Neoplasia corticosurrenalica F: Neoplasia corticosurrenalica

5

5

3

2

GNAS 1)GNAS 1)4 4 F: Neoplasia corticosurrenalica F: Neoplasia corticosurrenalica steroidosteroido--secernentesecernente1 1 M: Carcinoma surrenalico M: Carcinoma surrenalico metastatizzato metastatizzato

Sindrome di Cushing:Sindrome di Cushing:3 casi di origine non neoplastica3 casi di origine non neoplastica

(Età media 5.2 aa, range 0.8-13.9)1 F e 1 M: sindrome di McCune-Albright (sindrome di Cushing transitoria nel primo anno di vita)1 F: Iperplasia Micronodulare Primitiva del Surrene

Cushing ectopicoCushing ectopico2 casi età 3 anni e 14 anni2 casi età 3 anni e 14 anni1 neoplasia pancreatica1 neoplasia pancreatica

1 forma ciclica1 forma ciclica

DIAGNOSIS and TREATMENT of CUSHING DISEASE in CHILD REN

M.O. Savage (London)

Cushing diseaseCushing disease 14.1 anni14.1 anni

PPNADPPNAD 13 anni13 anni

Ectopic ACTHEctopic ACTH 10.1 anni10.1 anni

Adrenocortical tumours Adrenocortical tumours 4.5 anni4.5 anni

Dai dati della Letteratura su 398 casiDai dati della Letteratura su 398 casiCAUSA CAUSA Età media diagnosiEtà media diagnosi

Hyperplasia in MASHyperplasia in MAS 1.2 anni1.2 anni

Casistica di M. Savage Londra 19.5.09

36 Disease F 12: M 24 12.3 yrs (range 5.7-17. 8, i prepuberi sono tutti M)

7 PPNAD F 3: M 4 12.77 PPNAD F 3: M 4 12.7

6 Tumori surrene 6 Tumori surrene

1 ectopico 1 iatrogeno1 ectopico 1 iatrogeno

ritardo/arresto di pubertà

irsutismo

ipertensione arteriosa

psicosindrome organica

NOSTRA CASISTICA Anni 1990NOSTRA CASISTICA Anni 1990--20062006

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

eccesso ponderale

ritardo/arresto di crescita

Morbo di Cushing Tumori surrenalici MAS/PPNAD

Iperandrogenismo

I-IIa infanzia

Ipercortisolismo

Adolescenza

+



Neoplasia CS

Femmina di 1.4 anni alla diagnosiNeoplasia corticosurrenalica secernentecortisolo, androgeni Trattamento chirurgico del tumore primitivoNon recidive, non MTSFollow up 14.4 anniUltima valutazione EC 15.8 HSDS -1BMI 29.5 libera da malattia

La paziente alla diagnosi

+



Criteri di malignità:

-peso > 100 g

-iperattività mitotica, invasione vascolare

-estensione della necrosi tumorale

-elevati livelli immunoistochimici di Ki-67

-riscontro di metastasi (unico criterio certo in Pediatria)

Neoplasia CS

+



Maschio di anni 5.4 alla diagnosiCarcinoma surrenalico metastatizzato (polmone, fegato)Ipersecrezione di cortisolo, androgeni Trattamento chirurgico del tumore primitivoTrattamento medico con mitotane per 5 anniTrattamento medico con rosiglitazone per 6 mesiDeceduto dopo 9 anni di follow-up

Ginecomastia in trt con Mitotane

Neoplasia CS

CASO CLINICOCASO CLINICOG.F. maschio nato nel 1995

Anamnesi patologica remota :negativa.

Nel 5/2000 : portato in PS per dolore addominale , dove viene consigliata visita auxologica e dosaggi ormonali per la presenza di modesta acne e peluria pubica , che non verranno eseguiti .

7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene.7/2000: segnalata aumento velocità di crescita e delle dimensioni del pene.

8/2000 trauma addominale =� P.S: dove si riscontra massa addominaleEsame obiettivo :

Età cronologica : 5 anni 4/12

Altezza = 128 cm ( > 97 ° centile ) Peso = 22.2 Kg

Acne al volto ; Età ossea = 7 anni ; Peluria pubica iniziale , pene con note di attivazione

Indagini eseguiteIndagini eseguite�Ecografia addominale : Formazione espansiva in ipocondrio sx di 14x10 cm verosimilmente riferibile in prima ipotesi a T. di Wilms .

�RMN addome : loggia surrenalica sx formazione espansiva di circa 24x11x10 cm di diametro max a margini netti e contorni in parte bozzuti , che supera la linea mediana e disloca , senza in apparenza infiltrarli , i grossi collettori vascolari addominali . La struttura è di aspetto solido con aree di aspetto necrotico-colliquativo ; sembra presentare una pseudocapsula con netto coinvolgimento delle strutture renali di dx .

�Esami di laboratorio

175,7396.5710344.480.9237.916.84.72

NSEACTHPRAAldost.A4(0.6-4)

Testost.DHEAS(0.7-3)

cortisolo17OH P

Cataboliti urinari degli androgeni : aumentati

�Scintigrafia total boby con I-123 MIBG : negativa

TAC torace : MTS polmonari

STADIAZIONESTADIAZIONE

In base alla classificazione TMN

Stadio I : T1 ( tumore di dimensioni < 5 cm , senza invasività locale) ; N0; M0

Stadio II T 2 ( tumore di dimensioni > 5 cm , senza invasione ; N0; M0M0

Stadio III T3 ( tumore di qualunque dimensione , con invasione locale ma non agli organi adiacenti ; )N0, M0 oppure T1oT2 N 1( linfonodi regionali pos) M0.

Stadio IV T3 o T4 ( qualunque dimensione ma con infiltrazione degli organi adiacenti) N 1 M0 oppure qualunque T , qualunque N ma M1 ( MTS a distanza )

Istologico :neoplasia costituita da cellule ad ampio citoplasma , nucleo voluminoso, ricca di trama vascolare , con presenza di mostruosità citologiche . La neoplasia infiltra il parenchima renale.Linfonodo ilare no MTS. In base al peso della neoplasia ( > 500 gr) , elevato indice mitotico , apoptosi ed infiltratività a carico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICOcarico del rene depongono per CARCINOMA SURRENALICO

Carcinoma surrenalico :problematicheCarcinoma surrenalico :problematiche

� Tipo di terapia : chirurgica e/o chemioterapia .

� Dosaggio del mitotane � Dosaggio del mitotane

� Effetti collaterali della terapia con mitotane

� Monitoraggio del trattamento

TERAPIA TERAPIA

1) Chirurgica : nefrectomia sx e piccola resezione della coda del pancreas .

2) CT ( Etoposide, Doxurobicina e Cisplatino)

3) Mitotane 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-2 gr/die

Importante monitorizzare i livelli di mitotanemia tra 14-20 mg/dl

EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

�HEMATOLOGIC EFFECTS : LEUKOPENIA

�CARDIOVASCULAR : ORTHOSTATIC HYPOTENSION and HYPERTENSION

� CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS DEPRESSION manifested by LETHARGY, somnolence, as well asVERTIGO;BRAIN DAMAGE may develop with prolonged dosage .DECREASED MEMORY

�ENDOCRINE EFFECTS : adrenal insufficiency

�GYNECOMASTIA

�GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA�GASTROINTESTINAL : ANOREXIA, NAUSEA and VOMITING . HYPERSIALORRHEA

�LIPID ABNORMALITIES hyperlipoproteinemia with elevation of serum cholesterol and triglycerides andincreases in beta or pre-beta lipoprotein

�HYPOTHYROIDISM

�KIDNEY/GENITOURINARY HEMORRHAGIC CYSTITIS and RENAL IMPAIRMENT are reported as adverseeffects of mitotane LIVER

�OCULAR EFFECTS : BLURRED VISION, DIPLOPIA, LENTICULAR OPACITIES and RETINOPATHY

�DERMATOLOGIC EFFECTS

Fonte di informazione :

http://icaro.medfarm.unito.it/mdxdocs/


MalattiaMalattia Tumori e manifestazioni associatiTumori e manifestazioni associati Geni coinvoltiGeni coinvolti Tumori sporadiciTumori sporadici

S. di Li S. di Li --FraumeniFraumeni

Sarcoma dei tessuti molliSarcoma dei tessuti molli

Tumori mammariTumori mammari

Tumori cerebraliTumori cerebrali

LeucemiaLeucemia

Carcinoma corticosurrenale (CCS)Carcinoma corticosurrenale (CCS)

p 53 (17p13)p 53 (17p13)

hCHK2hCHK2

Mutazione germinale di p53 in CCS pediatrici Mutazione germinale di p53 in CCS pediatrici sporadicisporadici

Mutazione somatica di p 53 in CCSMutazione somatica di p 53 in CCS

Perdita allelica di 17p13 in CCSPerdita allelica di 17p13 in CCS

S. di S. di BeckwithBeckwith--WiedemannWiedemann

Onfalocele Onfalocele

MacroglessiaMacroglessia

MacrosomiaMacrosomia

EmiEmi--ipertrofiaipertrofia

Tumore di WilmsTumore di Wilms

Carcinoma corticosurrenaleCarcinoma corticosurrenale

p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico) p57kip2 (CDKN1C) (difetto genetico)

KCNQ10T (difetto epigenetico)KCNQ10T (difetto epigenetico)

H19 (difetto epigenetico)H19 (difetto epigenetico)

11p15 alterazione di un locus11p15 alterazione di un locus

IGFIGF--II sovraespressioneII sovraespressione

Perdita allelica di 11p15 LOHPerdita allelica di 11p15 LOH

IGF IGF ––II sovraespressoII sovraespresso

CAUSE GENETICHECAUSE GENETICHE

MEN1MEN1 Pancreas endocrinoPancreas endocrino

IpofisiIpofisi

ParatiroidiParatiroidi

Adenomi della corteccia surrenalica, Adenomi della corteccia surrenalica, iperplasia, rari carcinomiiperplasia, rari carcinomi

Menin (11q13)Menin (11q13) Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della Rare mutazioni di Menin in tumori sporadici della corteccia surrenalecorteccia surrenale

Frequente perdita allelica di 11q13 in ACCFrequente perdita allelica di 11q13 in ACC

Complesso Complesso CarneyCarney

PPNADPPNAD

Adenomi secernenti GH e PRLAdenomi secernenti GH e PRL

Tumori tiroideiTumori tiroidei

Tumori testicolari (LCCSCT)Tumori testicolari (LCCSCT)

Cisti ovaricheCisti ovariche

Lentiggini a tipica distribuzioneLentiggini a tipica distribuzione

Mixoma cardiaco Mixoma cardiaco

Schwannoma melanociticoSchwannoma melanocitico

PRKAR1A (17q22PRKAR1A (17q22--24)24)

Altri loci? Altri loci?

(2p16)(2p16)

PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo di PPNAD sporadica: mutazione germinale de novo di PRKAR1APRKAR1A

Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di Adenoma della CS secernente: mutazioni somatiche di PRKAR1APRKAR1A

Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia Adenomi e carcinomi sporadici della corteccia surrenalica: perdita allelica di 17q22surrenalica: perdita allelica di 17q22--24 24

Complesso Carney

Complesso Carney Criteri diagnosticiCriteri diagnostici

� Lentiggini pigmentate a distribuzione tipica ( labbra, congiuntiva, mucosa vaginale e peniena)

� Mixoma cutaneo e mucoso

� Mixoma cardiaco

� Mixomatosi mammaria

� PPNAD (Primary pigmented nodular adrenocortical disease)

�Acromegalia con adenoma GH secernente

� LCCSCT ( Large cell calcifying Sertoli cell tumor) � LCCSCT ( Large cell calcifying Sertoli cell tumor)

� Carcinoma tiroideo o multipli noduli tiroidei in giovani pazienti

� Schwannoma melanotico xanomatoso

� Multipli Blu nevus

� Multiplo adenoma duttale mammario

� Osteocondromixoma

Criteri supplementariCriteri supplementari :

� Parente di I grado affetto

� Mutazione inattivante del gene PRKAR1A

Complesso Carney : aspetto macroscopico del surrene

S. di Becwith-Wiedemann

S. di Becwith-Wiedemann Criteri diagnosticiCriteri diagnostici� Macrosomia

� Onfalocele/ Poliidramnios

� Macroglossia

� Visceromegalia

�Ernia diaframmatica

� Emiipertrofia

�Difetti cardiaci

� Solchi nel lobo auricolare

� Iperplasia delle insule pancreatriche con iperinsulinismo neonatale

� Rischio a lungo termine di tumori addominali ( T. di Wilms , epatoblastoma, Neuroblastoma, carcinoma corticale surrenalico)

EziologiaEziologia : anomalie strutturali del CR 11p15.5 con disomia uniparentale paterna.

S. di Becwith-Wiedemann : aspetto microscopico e macroscopico del surrene

MEN 1

Criteri diagnosticiCriteri diagnostici

� Iperplasia delle paratiroidi ( 90 %)

� Tumori insulari (40-60 %)

� Tumori pituitarici ( 10-60%)

� Tumori adrenocorticali bilaterali NON funzionanti ( 30 %)

EziologiaEziologia: Mutazioni inattivanti del gene MEN 1 con alterazioni dell’attività della menina

S. di LiS. di Li--Fraumeni Fraumeni

Criteri diagnosticiCriteri diagnostici ( Birch 1994) :

�un probando con qualsiasi carcinoma infantile oppure sarcoma, tumore cerebrale , tumore della corteccia surrenalica diagnosticato sotto i 45 anni.

�Un parente di I o II grado con tipica S. di Li-Fraumeni ( sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumore sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, tumore della corteccia surrenalica ad ogni età )

�E: un altro parente di I o II grado con qualsiasi tipo di carcinoma sotto i 60 anni di età

EziologiaEziologia : mutazione del P53 , gene onco soppressore localizzato sul CR17p13.

Sindrome di McCune Albright :quadro clinico

Chiazze cutanee caffè-latte

Displasia fibrosa ossea

Endocrinopatie: pubertà precoce periferica

noduli tiroidei iperfunzionantinoduli tiroidei iperfunzionanti

ipersecrezione di GH

iperfunzione surrenalica autonoma

ipofosforemia

Altre manifestazioni :iperplasia del timo

epatopatia

scompenso cardiaco

Proteina G e ciclo GTPasicoProteina G e ciclo GTPasico

GDP αβγ

GTPP1

proteina G in stato di riposo

Interazione ormone ( I°messaggero)recettore*

GTP α ++++ βγ

GDP

proteina G in stato attivo

recettore

2° messaggero

idrolisi

effetto sull’ attività cellulare

*

Ormoni proteici che utilizzano la proteina G per la

trasmissione del messaggio ormonale dal recettore

cellulare al 2° messaggero intracellulare

Ormoni

CRF

ACTH

TSH

GHRH

LH

Proteina G

GSααααGSααααGSαααα / GqααααGSααααGSαααα / GqααααLH

FSH

Vasopressina

Catecolamine

Glucagone

PTH

Calcitonina

GSαααα / GqααααGSαααα / GqααααGSαααα / GqααααGSααααGSααααGSαααα / GqααααGSαααα / G i / Gqαααα

s. di Cushing ACTH-indipendenteTC: iperplasia surrenalica bilaterale Trattamento medico con

MAS


IPOPLASIA MUSCOLI TEMPORALI

Trattamento medico con ketoconazolo per 6 mesiDopo la sospensione del ketoconazolo, non ripresa del Cushing: involuzione surrene fetale

A 14 mesi: pubertà precoce perifericaDiagnosi di MAS confermata geneticamenteFollow up 17 anni

La bambina alla diagnosi (8 mesi)

La TERAPIA MEDICA (1)

A. INIBITORI DELLA STEROIDOGENESI SURRENALICA

• Ketoconazolo : inibisce 11 ββββ-OHasi, 17OHasi, 18OHasi; dose terapeutica 600-1200 mg/die in 2 somministrazioni; > effetti collaterali : epatotossicità

• Mitotane


• Mitotane : inibisce il clivaggio della catena laterale e la 11ββββ-OHasi; dose 0.1-0.5 mg/kg/die o 1-3 gr/die; eff. coll: epatotossicità, disturbi neurologici, ginecomastia Monitoraggio: Mitotanemia v.n. 14-20 mg/dl

• Metopirone : inibisce la 11 ββββ-OHasi; dosi 500 mg – 6 gr/die in 3-4 somministrazi oni; > effetto collaterale: iperandrogenismo

• Aminoglutetimide : inibisce il clivaggio della catena laterale tra c olesterolo e pregnenolone; dose 1 gr/die; > effetti collatera li: rash, febbre

• Etomidato : anestetico con meccanismo d’azione simile al ketoconazolo, ma più potente; dosi 1.6-2.4 mg/ora e.v. nei pazienti che non assumono terapie orali

2) Dopamino-agonisti: Bromocriptina: dosi 2.5 mg/die, > effetti collater ali: nausea, ipotensione, uso molto limitato nel Cushing; Cabe rgolina: dosi 1-2 mg x 12 mesi

3) Analoghi della Somatostatina (ligandi dei recettori della Somatostatina): Octreotide

La TERAPIA MEDICA (1)

C. ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEGLI ORMONI SURRENALICI

1) Mifepristone (RU-486) (5-25 mg/kg/die in 2 sommini strazioni x 1-12 mesi)

1) Acido Retinoico

2) Ligandi del PPAR- γγγγ: tiazolidinedione: Rosiglitazone (150 mg/kg/die o 4-8 mg/die)

Malattia raraMalattia rara

Può sottendere malattie genetiche più complessePuò sottendere malattie genetiche più complesse

Guarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lentaGuarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lenta

Peculiarità del Cushing pediatrico

LE CONCLUSIONILE CONCLUSIONI

Guarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lentaGuarigione non sempre possibile, talora incompleta, spesso lenta

Frequenti le recidive/ricorrenzeFrequenti le recidive/ricorrenze

La guarigione radicale può lasciare disabilitàLa guarigione radicale può lasciare disabilità

Trattamenti sperimentali/ non tarati sulla pedia triaTrattamenti sperimentali/ non tarati sulla pedia tria

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