Lala MECCANISMI BIOLOGICI DI REGOLAZIONE DI FAME … · Meccanismi biologici di regolazione di fame...
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Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di regolazione di fame regolazione di fame
Meccanismi biologici di Meccanismi biologici di regolazione di fame regolazione di fame regolazione di fame, regolazione di fame, sazietà e piaceresazietà e piacere
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Dott. Roberto LalaDott. Roberto LalaEndocrinologia Pediatrica
Ospedale Infantile Regina MargheritaTorino
Torino, 26/11/2005
Molecole anoressantiMolecole anoressanti(1)(1)Molecole anoressantiMolecole anoressanti(1)(1)Introduzione
di ciboPresente in circolo
Effetto sull’adipocita Ipotalamo Adipocita
CRHCRH(Corticotropin
Releasing + 1 e 2 CRH-R
1 e 2 CRH-RReleasing
Hormone)CRH R CRH R
αMSHαMSH(M l t 3 e 4 3 e 4(Melanocyte Stimulating Hormone)
+ 3 e 4MC-R
3 e 4MC-R
LEPTINALEPTINA + Ob-Rb Ob-Rb
ADIPONECTINAADIPONECTINA + ?1 e 2
Adipo-R
Peptidi cerebrali tradizionali Peptidi adipocitari tradizionali
Molecole anoressantiMolecole anoressanti(2)(2)Molecole anoressantiMolecole anoressanti(2)(2)Introduzione
di cibo
Presente in
circolo
Effetto sull’adipocita Ipotalamo Adipocita
circoloTNFTNFαα
(Tumor Necrosis F t )
+ 1 e 2 TNF-R
1 e 2 TNF-RFactor) TNF R TNF R
ILIL--66(Interleuchina) + IL-6-R IL-6-R(Interleuchina)
GLPGLP--11(Glucagon Like + GLP-1-R TPRA40g
Peptide)/OXINTOMODULINAOXINTOMODULINA
+ GLP-1-R TPRA40
INSULINAINSULINA + In lin R In lin RINSULINAINSULINA + Insulin-R Insulin-R
PYYPYY ? non noto 4 e 5 NPY R
4 e 5 NPY R? NPY-R NPY-R
Peptidi infiammatori Peptidi gastro-intestinali
Molecole oressizzantiMolecole oressizzantiMolecole oressizzantiMolecole oressizzantiIntroduzione
di ciboPresente in circolo
Effetto sull’adipocita Ipotalamo Adipocita
AGRPAGRPAGRPAGRP(Agouti Related
Protein)+? 3 e 4
MCR1, 2 e 5
MCR
MCHMCH(Melanin
Concentrating + MCHR-1
MCHR-1Concentrating
Hormone)R 1 R 1
GHRELINAGHRELINA + GHS-R GHS-RGHRELINAGHRELINA + GHS R GHS R
NPY NPY (Neuropeptide Y)(Neuropeptide Y) + 1 e 5
NPY-R1 e 5 NPY-R(Neuropeptide Y)(Neuropeptide Y) NPY R NPY R
OREXINAOREXINA + 1 e 2 OX-R
1 e 2 OX-R
CANNABINOIDECANNABINOIDE ? CB1 CB1
EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
SNC ( IPOTALAMO )
CRH CRH CRH CRH (Corticotropin Releasing (Corticotropin Releasing
H )H )(Corticotropin Releasing (Corticotropin Releasing
H )H )Hormone)Hormone)Hormone)Hormone)• Sintetizzato nel nucleo paraventricolare
agisce sull’ipofisi favorendo la agisce sull ipofisi favorendo la produzione di proopiomelanocortina ed ACTH ( tt 1)ACTH (recettore 1)
• Anoressizzante stimola la via• Anoressizzante stimola la viaregolata dalla leptina (recettore 2)
EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
SNC ( IPOTALAMO )
MCH MCH MCH MCH MCH MCH (Melanin stimulating (Melanin stimulating
MCH MCH (Melanin stimulating (Melanin stimulating (Melanin stimulating (Melanin stimulating
Hormone)Hormone)(Melanin stimulating (Melanin stimulating
Hormone)Hormone)))))
È• È presente nell’ipotalamo laterale
• La sua attività è soppressa dalla leptina• La sua attività è soppressa dalla leptina
OREXINAOREXINAOREXINAOREXINA
• Ligando per un recettore Gsalfa orfano
• Ipotalamo laterale e nucleo arcuatop
• Negli obesi correla negativamente con BMI• Negli obesi correla negativamente con BMI
• in sleep apnea
CannabinoideCannabinoideCannabinoideCannabinoide
• Ipotalamo arcuato paraventricolare laterale
• Correlato al sistema della Grelina• Correlato al sistema della Grelina
EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
SNC ( IPOTALAMO )
TNFTNFTNFTNF
TESSUTO ADIPOSO
TNF alfa TNF alfa TNF alfa TNF alfa TNF alfa TNF alfa (Tumor Necrosis Factor alfa)(Tumor Necrosis Factor alfa)
TNF alfa TNF alfa (Tumor Necrosis Factor alfa)(Tumor Necrosis Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)( umor Necros s Factor alfa)
Prodotta dal tessuto adiposo • Prodotta dal tessuto adiposo
• Accelera la lipolisi Accelera la l pol s
• Induce resistenza insulinica
EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
SNC ( IPOTALAMO )
TNFTNFTNFTNF
TESSUTO IL6IL6IL6IL6
ADIPOSO
ILIL 6 6 ILIL 6 6 ILIL--6 6 (Interleuchina 6)(Interleuchina 6)
ILIL--6 6 (Interleuchina 6)(Interleuchina 6)(Interleuch na 6)(Interleuch na 6)(Interleuch na 6)(Interleuch na 6)
• Secreta dal tessuto adiposo prevalentemente visceraleviscerale
• Stimola lipolisi e sopprime adiponectinap pp p
EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
SNC ( IPOTALAMO )
TNFTNFTNFTNF
TESSUTO IL6IL6IL6IL6
LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaADIPOSO
pppp
LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptinaLeptina• Secreta dagli adipocitig p
• Recettore nel nucleo arcuato• Recettore nel nucleo arcuato
• Nel nucleo arcuato recettori che stimolano NPY ( appetito) e POMC ( sazietà)
• La leptina NPY e POMCLa leptina NPY e POMC
• È elevata negli obesi• È elevata negli obesi
EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
SNC ( IPOTALAMO )
TNFTNFTNFTNF
TESSUTO IL6IL6IL6IL6
LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaADIPOSOAdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina
pppp
AdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina
• Prodotta dal tessuto adiposo
• È ridotta negli obesi e inversamente correlata al grado di obesitàal grado di obesità
• Si lega a recettori 1 e 2 in muscoli e fegato
EFFETTORI EFFETTORI MC4RMC4R M HM HM HM HEFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)POMCPOMC
CARTCART
POMCPOMC
CARTCART
MC4RMC4R MSHMSHMSHMSH
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
SNC ( IPOTALAMO )
TNFTNFTNFTNF
TESSUTO IL6IL6IL6IL6
LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaADIPOSOAdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina
pppp
Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH Alfa MSH (Melanocyte Stimulating (Melanocyte Stimulating
Alfa MSH Alfa MSH (Melanocyte Stimulating (Melanocyte Stimulating
Hormone)Hormone)Hormone)Hormone)
• Deriva dalla POMC (ipofisi) stimola la ( )pigmentazione cutanea (recettore 1)
• Anoressizzante (recettore 4)
• È attivato dalla leptinap
EFFETTORI EFFETTORI EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)POMCPOMC
CARTCART
POMCPOMC
CARTCART
MC4RMC4R MSHMSHMSHMSH
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi) NPYNPY
AgRPAgRP
NPYNPY
AgRPAgRP
SNC ( IPOTALAMO )
AgRPAgRPAgRPAgRP
TNFTNFTNFTNF
TESSUTO IL6IL6IL6IL6
LeptinaLeptinaLeptinaLeptinaADIPOSOAdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina
pppp
N tid Y N tid Y N tid Y N tid Y Neuropetide Y Neuropetide Y Neuropetide Y Neuropetide Y
• Potente oressizzante
• Prodotto nell’ipotalamo
• E’ downregolato da leptina ed insulina
AGRP AGRP AGRP AGRP AGRP AGRP (Agouti related peptide)(Agouti related peptide)
AGRP AGRP (Agouti related peptide)(Agouti related peptide)(Agout related pept de)(Agout related pept de)(Agout related pept de)(Agout related pept de)
• Si lega competitivamente ai recettori MC 4
• Stimola adipogenesi mediante i recettori MC1 nel tessuto adiposop
EFFETTORI EFFETTORI MC4RMC4R M HM HM HM HEFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)POMCPOMC
CARTCART
POMCPOMC
CARTCART
MC4RMC4R MSHMSHMSHMSH
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi) NPYNPY
AgRPAgRP
NPYNPY
AgRPAgRPAgRPAgRPAgRPAgRP
SNC ( IPOTALAMO )
GLIPGLIP--11GLIPGLIP--11PYY3PYY3--3636PYY3PYY3--3636 TNFTNFTNFTNF
TESSUTO SISTEMA
IL6IL6IL6IL6LeptinaLeptinaLeptinaLeptina
InsulinaInsulinaInsulinaInsulina
ADIPOSOSISTEMA
GASTROENTERICO AdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina
pppp
GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 GLIP 1 (glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)
GLIP 1 GLIP 1 (glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)(glucagon like peptide 1)
• Prodotto da intestino (cellule L) ed encefalo
• Migliora il compenso se somministrato a diabetici
PYYPYYPYYPYYÈ
PYYPYYPYYPYY• È di origine pancreatica
• Si lega ai recettori Y4 eY5
• Riduce l’apporto di cibo
• Aumenta dispendio energetico ?
InsulinInsulinInsulinInsulinInsulinaInsulinaInsulinaInsulina
• l’NPY
• il tessuto adiposo
È• È negli obesi
EFFETTORI EFFETTORI MC4RMC4R M HM HM HM HEFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)
EFFETTORI ANORESSIZZANTI
(CRH)(CRH)POMCPOMC
CARTCART
POMCPOMC
CARTCART
MC4RMC4R MSHMSHMSHMSH
EFFETTORI ORESSIZZANTI
EFFETTORI ORESSIZZANTI (MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi)
(MCH, Orexina, (MCH, Orexina, Cannabinoidi)Cannabinoidi) NPYNPY
AgRPAgRP
NPYNPY
AgRPAgRPAgRPAgRPAgRPAgRP
SNC ( IPOTALAMO )
GLIPGLIP--11GLIPGLIP--11PYY3PYY3--3636PYY3PYY3--3636 TNFTNFTNFTNF
TESSUTO ASSE
IL6IL6IL6IL6LeptinaLeptinaLeptinaLeptina
InsulinaInsulinaInsulinaInsulina
ADIPOSOASSE
GASTROENTERICOGhrelinGhrelinGhrelinGhrelin AdiponectinaAdiponectinaAdiponectinaAdiponectina
pppp
GRELINAGRELINAGRELINAGRELINA
• Prodotta nello stomaco e nell’ipotalamo
• Svolge molte funzioni
• in obesi
Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e localizzazione cromosomica dei geni corrispondentilocalizzazione cromosomica dei geni corrispondenti
Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e Mutazioni responsabili di obesità, fenotipo e localizzazione cromosomica dei geni corrispondentilocalizzazione cromosomica dei geni corrispondentig pg p
FENOTIPO ASSOCIATOFENOTIPO ASSOCIATOIpogonadismo ipogonadotropo,
LeptinaLeptinap g p g p ,
alterazioni tiroidee, iperinsulinismo,
riduzione dei linfociti T Lep 7q31
Recettore leptinaRecettore leptina Iperinsilinismo, deficit accrescitivo Lepr 1p31
ProopiomelanocortinaProopiomelanocortina Capelli rossi, ipocortisolemia Pomc 2p23
Proormone convertase 1Proormone convertase 1 Ipocortisolismo, difetto di assorbimento intestinale Pc-1 5q15
Alta statura MelanocortinMelanocortin--44--RR
Alta statura, incemento massa ossea,
iperinsulinismoMc4r 18q22
Cocaine/amphetamine Cocaine/amphetamine Cocaine/amphetamine Cocaine/amphetamine regulating transcript regulating transcript
(CART)(CART)Depressione/ansia Cart 5q13
Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: substrato anatomicosubstrato anatomicosubstrato anatomicosubstrato anatomico
SISTEMA LIMBICO: SISTEMA LIMBICO: lobo limbico che circonda il corpo calloso e SISTEMA LIMBICO: SISTEMA LIMBICO: lobo limbico che circonda il corpo calloso e consiste nel girus cinguli e nel lobo paraippocampale, ippocampo, giro dentato, amigdala, corpi mammillari dell’ipotalamo, area g g p psettale e talamo
AREA TEGMENTALE VENTRALEAREA TEGMENTALE VENTRALE nella base dell’encefalo e NUCLEO ACCUMBENSNUCLEO ACCUMBENS (valutazione dei meccanismi premianti)
AREA CORTICALE FRONTOAREA CORTICALE FRONTO--ORBITARIA:ORBITARIA: integrazione delle AREA CORTICALE FRONTOAREA CORTICALE FRONTO ORBITARIA:ORBITARIA: integrazione delle afferenze ed efferenze nei meccanismi di premio/piacere
Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: ppmediatori chimicimediatori chimici
ppmediatori chimicimediatori chimici
DopaminaDopamina:: neuroni ad attività dopaminergica siproiettano dall’area ventrale tegmentale al nucleoDopaminaDopamina:: neuroni ad attività dopaminergica siproiettano dall’area ventrale tegmentale al nucleop gaccumbens alla corteccia cerebrale prefronatle efrontale.
p gaccumbens alla corteccia cerebrale prefronatle efrontale.
AltriAltri mediatorimediatori, come acetilcolina o endorfine,agiscono da soli o potenziando l’attività dopaminergicaAltriAltri mediatorimediatori, come acetilcolina o endorfine,agiscono da soli o potenziando l’attività dopaminergicaagiscono da soli o potenziando l attività dopaminergica.
DrogheDroghe:: morfina, cocaina, cannabinoidi incrementano i
agiscono da soli o potenziando l attività dopaminergica.
DrogheDroghe:: morfina, cocaina, cannabinoidi incrementano ilivelli cerebrali di dopamina migliorando l’umore ed iltono affettivo; questi effetti richiedono dosi crescentidi droghe per essere mantenuti creando così
livelli cerebrali di dopamina migliorando l’umore ed iltono affettivo; questi effetti richiedono dosi crescentidi droghe per essere mantenuti creando cosìdi droghe per essere mantenuti, creando cosìdipendenza.di droghe per essere mantenuti, creando cosìdipendenza.
Motivazioni
Cibo
S
Circuiti cerebrali Ricompensa
OPPIOIDI ENDOGENI
Sesso
Motivazioni
DIPENDENZADIPENDENZADIPENDENZADIPENDENZADROGHEMotivazioni
Cibo Circuiti Risessou
cerebrali Ricompensa
Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: t i ità m ti i lt i ità m ti i l
Piacere e meccanismi premianti: Piacere e meccanismi premianti: t i ità m ti i lt i ità m ti i ltossicità motivazionaletossicità motivazionaletossicità motivazionaletossicità motivazionale
La motivazione può essere divisa in due categorie:
MOTIVAZIONE APPETITIVAMOTIVAZIONE APPETITIVAh d l che riconduce al piacere
MOTIVAZIONE AVVERSIVAMOTIVAZIONE AVVERSIVAh i d l d l
L’ alternarsi di motivazione appetitiva ed avversiva governa i piaceri naturali
che riconduce al doloreEntrambe sono necessarie.
come il cibo ed il sesso. In questo contesto il piacere è necessario per lasopravvivenza.
L’intervento di un eccesso di motivazioni appetitive non è più beneficoL intervento di un eccesso di motivazioni appetitive non è più beneficoperché può compromettere la flessibilità ed il controllo naturale delcomportamento Si viene a creare la TOSSICITÀTOSSICITÀ MOTIVAZIONALEMOTIVAZIONALE ela DIPENDENZADIPENDENZA.
Se una condizione simile sia in causa nel determinismo dell’obesità non èdimostrato, ma è un’ipotesi plausibile.
Grazie!Grazie!