Università degli Studi di Roma “La Sapienza”

I Facoltà di Medicina e Chirurgia

Deficit congenito di proteina C coagulativa. Descrizione di un raro caso clinico in età neonatale

e strategie terapeutiche.

Dott.ssa Manuela Bedetta

A.A. 2008-2009

MASTER DI II LIVELLO IN TERAPIA INTENSIVA NEONATALE E PEDIATRICA Direttori: Prof.ssa Patrizia Colarizi, Prof. Corrado Moretti

Proteina C coagulativa: caratteristiche

• La proteina C coagulativa rappresenta uno dei fattori più importanti del sistema anticoagulante dell’organismo unitamente all’antitrombina III e

alla proteina S.

• È una serin-proteasi vitamina-K dipendente prodotta dal fegato in forma di zimogeno inattivo.

• Livelli plasmatici di Ag nell’adulto: 0.96 U/ml (0.64-1.28 U/ml). • Attività: 70-130% • Negli ultimi anni è stato enfatizzato il ruolo antiinfiammatorio svolto dalla

proteina.

Ruolo anticoagulante

La proteina C si lega al complesso

trombina-trombomodulina ed inattiva i fattori V ed VIII (acceleratori)

Esmon, 2003

Ruolo antiinfiammatorio

Bernard, 2001

• Deficit acquisito determinato da una condizione di consumo in corso di sepsi e CID

• Deficit congenito, geneticamente determinato, con modalità di trasmissione autosomica dominante; rappresenta uno degli stati trombofilici più frequenti

Sono note circa 150 mutazioni dell’allele localizzato sul cromosoma 2

che causano 2 forme di carenza:

a) Tipo I: carenza quantitativa della proteina b) Tipo II: alterazione qualitativa della proteina

Deficit di proteina C coagulativa

gene proteina C: • Wild-type • Forma eterozigote (penetranza variabile) • Forma omozigote

Deficit congenito

Deficit congenito: manifestazioni cliniche

Omozigosi 1:160000-360000/nascite

Eterozigosi 1:75-500/nascite

Eterozigosi composta:

Mutazioni associate: • F V Leiden

• MTHFR • Protrombina 20210 A

Purpura fulminans nel neonato. Insorgenza certa e precoce di TVP ed embolia polmonare

in età adulta

Asintomatico in epoca neonatale. Possibile insorgenza di TVP ed

embolia polmonare in età adulta

Purpura fulminans. Gravi manifestazioni trombo-

emorragiche viscerali nel neonato

Morte in utero o alla nascita

Purpura Fulminans

Deficit congenito: terapia e profilassi

Purpura fulminans e manifestazioni acute nel neonato

• Plasma fresco congelato • Terapia sostitutiva con Proteina C

Terapia di mantenimento Profilassi

• Anticoagulanti orali • Eparina

• Terapia sostitutiva con Proteina C

Terapia sostitutiva con Proteina C

VS

Concentrato • Purificato dal complesso protrombinico • Viene convertito in APC nel plasma in 30-60 min • Emivita di 10,6 h • 1 UI//Kg aumenta di 1,4% il livello plasmatico di proteina C • Ridotti effetti collaterali • Utilizzato nel deficit congenito e in età pediatrica

Proteina C Concentrato Ceprotin®

• Prodotta inserendo il DNA della proteina C umana in una linea cellulare di mammifero • Emivita di 6 h • Maggior effetto antinfiammatorio • Effetti collaterali (emorragia) • Utilizzato preferibilmente in caso di sepsi

Proteina C ricombinante hrAPC-Xigris®

Effetti terapeutici della Proteina C

Effetti terapeutici della Proteina C

1 2

3 4

Caso clinico

I giornata di vita

Prove emogeniche: PT e aPTT

Attività Proteina C: 1%

Anamnesi familiare positiva per trombofilia • Madre con ridotta attività della PC (55%) • Zio materno eterozigote per deficit di PC (52%) e F V Leiden, colpito da ripetuti episodi di TVP in sede poplitea ed embolia polmonare

Marco

• E.G. 28 settimane. • TC d’emergenza per ipertensione materna centralizzazione del circolo, IUGR • Peso alla nascita 750 g • I gravidanza, decorso regolare

Caso clinico

Livelli plasmatici di PC compatibili con omozigosi.

Comportamento clinico da eterozigote

• Il livello estremamente ridotto dell’attività della PC ha imposto l’inizio della terapia sostitutiva

con concentrato, effettuato in cicli di 4 boli ciascuno

• Nel corso di un episodio settico, con

un’attività di PC del 14%, è stato effettuato un ciclo del farmaco

• Persistente assenza della sintomatogia trombofilica ad eccezione di una ricorrente ipercoagulabilità dei

campioni ematici

• I valori sempre ridotti di PC e l’ipercoagulabilità hanno suggerito la

somministrazione ripetuta di concentrato

0,8

1,3

1,8

03/03/2008 02/04/2008 02/05/2008 01/06/2008

PT INRAptt-Ratio

Ceprotin

Ceprotin

Ceprotin (2 cicli)

Ceprotin (intervento)

Ceprotin (intervento)

Valori PT, aPTT e somministrazione di Ceprotin

Ceprotin (2 cicli) Ipercoagulabilità

Caso clinico

0

5

10

15

20

25

30

35

03/03/2008 03/04/2008 03/05/2008 03/06/2008

Att. PCC (%)

Ceprotin *

PFC Ceprotin

Ceprotin **

Ceprotin Ceprotin *

Ceprotin *

Ceprotin *** Ceprotin ***

• * Ipercoagulabilità • ** Ipercoagulabilità, aumento indici di flogosi e peggioramento clinico • *** Profilassi per intervento chirurgico (ROP) • *** Profilassi per intervento chirurgico (ernia inguinale)

Valori attività PCC e somministrazione di Ceprotin Caso clinico

Caso clinico • Dimesso a 4 mesi di vita (E.C. 1 mese + 1 settimana) • Peso 2500 gr • Buone condizioni generali

• Attività PC: 9%

• 6 mesi di vita (E.C. 3 mesi + 1 settimana)

• Discreto accrescimento staturo-ponderale • Sviluppo neuromotorio e comportamentale adeguato

• Attività PC: 21%

18 mesi di vita (E.C. 15 mesi)

Prove emogeniche nella norma

Attività PC: 29%

Caso Clinico: discussione

• Grave prematurità • Sepsi

• Precocità della terapia sostitutiva • Livelli plasmatici compatibili con uno stato di omozigosi • Comportamento clinico come eterozigote

• Ipercoagulabilità fisiologica • Coagulopatia da consumo • Protezione dal rischio trombofilico nei primi giorni di vita • Progressiva maturazione dei sistemi anticoagulanti

Caso Clinico: discussione

Caso Clinico: discussione

Opportunità della terapia di mantenimento e della profilassi a lungo termine

Scelta terapeutica attendistica giustificata da:

• Assenza di sintomatologia • Assenza di problematiche legate alla gestione degli accessi venosi • Necessità di somministrazione per via e.v. • Elevati costi del farmaco Profilassi effettuata solo in occasione di condizioni di rischio

(interventi chirurgici)

Conclusioni • Estrema variabilità fenotipica del deficit in eterozigosi • Necessità dello screening trombofilico completo e dell’ indagine genetica • Difficoltà di individuare la dose ottimale • Necessità di monitorare i parametri emocoagulativi e l’attività della PC • Opportunità della profilassi a lungo termine

• Non immediata nel neonato. • Possibile insorgenza di emorragie • Necessità di prelievi ematici seriati a fronte di un ridotto volume plasmatico nel neonato • Non necessaria nell’eterozigote in considerazione delle manifestazioni tardive Monitoraggio

• Assenza della sintomatologia in epoca neonatale. Manifestazioni di entità variabile nell’adulto

Grazie per l’attenzione