Decennale 1995-2005 - Relazione Attività Scientifica e di Alta Formazione - SSD BIO14 -...

DOTTORATO DI RICERCA IN FARMACOLOGIA E BIOCHIMICA DELLA MORTE CELLULARE

Relazione

Attività Scientifica e di Alta Formazione

SSD BIO14 – Farmacologia

Anni Accademici

1995/96-2004/05

UNIVERSITÀ DELLA CALABRIA DIPARTIMENTO FARMACO-BIOLOGICO

i

Indice

Presentazione 1

Personale 5

Personale Docente 5

Personale non Docente 7

Stage all’Estero 8

Attività di Ricerca 9

Linee di Ricerca 9

Studio dei Meccanismi di Morte Neuronale e di Neuroprotezione 9

Studio delle Proprietà Farmacologiche di Sostanze Naturali di Origine Vegetale ed

Animale

18

Ruolo Fisio-Patologico del Nitrossido 23

Azioni centrali e periferiche dell’endotelina-1 27

Ruolo del NGF nell’immunità innata 29

Strumenti 32

Finanziamenti per la Ricerca 34

Università/Murst/Miur 34

Cofin/Prin 38

Firb 39

Azioni Integrate Italia-Spagna 39

CNR 40

Istituto Superiore Sanità 41

Regione Calabria 41

Borse di Dottorato 41

Produzione Scientifica 42

Attività di Alta Formazione 75

Programma Formativo del Corso 75

Collegio dei Docenti 76

Collaborazioni Scientifiche 77

Tecniche in Uso 79

Elenco Dottorandi 79

Produzione Scientifica Dottorandi 79

Finanziamenti 93

Sbocchi Professionali 94

Attività Didattica ed Organizzativa 95

Congressi Nazionali ed Internazionali 95

Seminari 105

Presentazione

1

Presentazione

Le informazioni di seguito riportate sono relative 1) ai finanziamenti della

ricerca, ivi compresi quelli ottenuti per borse di dottorato, 2) alla produzione

scientifica conseguita ed 3) all’attività didattica di alta formazione ed

organizzativa di seminari e congressi nazionali ed internazionali svolta dal

gruppo di farmacologi a partire dall’anno accademico 1995-96, periodo

coincidente con la sua stabile costituzione presso l’Università della Calabria e

sua afferenza al Dipartimento Farmacobiologico e per un decennio, fino

all’anno accademico 2004-2005. La produzione di una tale raccolta di

informazioni è il tentativo di un’analisi ragionata della produzione scientifica

alla luce dei finanziamenti ottenuti nell’ambito delle varie attività di un gruppo

di ricerca universitario operante in un Ateneo di dimensioni medio-grandi del

Sud Italia. Inoltre, non avendo precostituito una griglia complessa di items

oggetto d’analisi, questa raccolta è lungi dall’essere comparabile a qualsiasi

tentativo di oggettiva valutazione. Pur con tutti i limiti sopra esposti, l’esigenza

di rendere compiuta l’autonomia universitaria anche a livello di gruppi di

ricerca, se non di singolo docente, si rende indispensabile l’analisi critica delle

attività svolte al fine di individuare le debolezze e proporre percorsi per il

potenziamento.

Per quanto concerne i finanziamenti, in termini assoluti, questi risultano

apparentemente interessanti se considerati in relazione alla numerosità del

Presentazione

2

gruppo di ricerca. Infatti, si evince la capacità di attrazione di finanziamenti

non solo dal Superiore Ministero attraverso bandi nazionali, ma anche

dall’Ente Regione che utilizza fondi comunitari per finanziare ricerca di proprio

interesse. Tuttavia, è evidente la mancanza di fondi provenienti da bandi

comunitari. Il trend di successo per i gruppi italiani di ricerca è in netto

miglioramento rispetto agli anni precedenti e, verosimilmente, questo si

rifletterà positivamente anche per piccoli gruppi di ricerca nell’ambito del

settimo programma quadro appena avviato. Purtroppo, la caduta verticale dei

finanziamenti che il CNR erogava fino al 2001 a gruppi esterni alle proprie

strutture è una ferita insanabile per tutto il sistema universitario italiano anche

in relazione all’attrazione di fondi comunitari.

Analogamente ai finanziamenti, la produzione scientifica risulta

quantitativamente lusinghiera dal punto di vista bibliometrico di buon livello e

con punte di fattore di impatto molto elevato. Tuttavia, se si divide il

finanziamento totale per la ricerca per il numero delle pubblicazioni, si ottiene

il costo unitario delle pubblicazione approssimativamente vicino a quattromila

euro. Tale dato non indica esclusivamente una forte razionalizzazione dei costi

della ricerca che, per altro, non tiene nemmeno conto dei costi del personale

addetto alla ricerca, ivi compresi quelli per le borse dei dottorandi, bensì indica

la limitata complessità tecnologica con cui è realizzata la produzione

scientifica. L’obsolescenza ed il rinnovo della strumentazione per la ricerca non

Presentazione

3

risulta, ad avviso dello scrivente, un tema incisivamente affrontato, sia in sede

decentrata che a livello del Superiore Ministero. Inoltre, è evidente che la

mancanza di complessità tecnologica è anche motivo di limitata attrazione di

fondi necessari per una produzione di maggiore impatto. Una simile analisi può

essere condotta per punto di fattore di impatto ottenendo risultati paragonabili.

È intuitivo che tale problema difficilmente potrà trovare soluzione nell’ ambito

dei finanziamenti attratti dal gruppo.

Per quanto attiene all’alta formazione, questa risulta avviata già a

partire dal XIV ciclo con Decreto Ministeriale dell’agosto 1998 e risulta attiva

a tutt’oggi con l’avvio del XXII ciclo. In questo settore, il gruppo si è

particolarmente distinto per capacità organizzativa ed attrattiva dall’esterno

dell’Ateneo di fondi per la copertura di borse di dottorato. Infatti, il Dottorato

ha sede amministrativa presso l’Unical ed opera in consorzio con l’Ateneo di

Catanzaro e di Roma Tor Vergata e, negli anni, ha attivato convenzioni a

tutt’oggi operative con enti di ricerca italiani pubblici e privati (IRCCS ed ISS)

e stranieri (Università ed Enti di ricerca) di elevato prestigio. Inoltre, per

quanto riguarda l’attrazione di fondi esterni per la copertura di borse di

dottorato questa risulta pari a circa il 60% del totale dei fondi spesi per borse.

Il dinamismo operativo nell’ambito del Dottorato di ricerca è documentato

anche dalla importante attività organizzativa di congressi nazionali ed

internazionali i cui topics sono centrati nell’ambito dei settori disciplinari

Presentazione

4

pertinenti alla formazione dei dottorandi. La produzione scientifica dei

Dottorandi è anche molto interessante così come pure il loro inserimento nel

mondo della ricerca al termine del ciclo formativo. A tal fine, il Collegio dei

Docenti ha motivato il proprio potenziamento con l’inserimento di nuove e più

giovani energie favorendo anche l’avvio di nuove linee di ricerca al passo con

le esigenze di ricerche di base e biomediche emergenti.

Prima di concludere è necessario ringraziare tutti coloro che a vario

titolo collaborano quotidianamente nel Dipartimento Farmacobiologico per il

raggiungimento degli obiettivi della ricerca scientifica in campo farmacologico.

Un particolare ringraziamento và all’Università della Calabria che, attraverso

la qualificata collaborazione dei suoi uffici per la ricerca ed i centri di

coordinamento e valutazione, rende possibile l’operatività in ricerca ed alta

formazione del gruppo di Farmacologia. Un sincero e sentito ringraziamento lo

esprimo nei riguardi del Prof. Sebastiano Andò, Preside della Facoltà di

Farmacia e del Consiglio di Facoltà, per aver voluto negli anni potenziare il

personale addetto alla didattica ed alla ricerca faverendo l’inserimento di

giovani energie in un settore disciplinare precedentemente inesistente presso il

nostro Ateneo.

Prof. Giacinto Bagetta

Personale

5

1. Personale

1.1 Personale Docente

Ordinari

Prof. Giacinto Bagetta 1995- Professore Ordinario di Farmacologia e

Farmacoterapia, Facoltà di Farmacia,

Università della Calabria

1996-2000 Direttore del Dipartimento

Farmacobiologico, Facoltà di Farmacia,

Università della Calabria

Associati

Prof. Emilio Clementi 1998-2005 Professore Associato di Farmacologia,

Facoltà di Farmacia, Università della

Calabria

Prof. Luigi Antonio Morrone 2002- Professore Associato di Farmacologia,


Calabria

Ricercatori

Dott.ssa Maria Cristina Caroleo 1994- Ricercatore Universitario di Farmacologia,


Calabria

Dott.ssa Amelia Filippelli 1996-1998 Ricercatore Universitario di Farmacologia,


Calabria

Dott. Robert Giovanni Nisticò 2001-2005 Ricercatore Universitario di Farmacologia,


Calabria

Dott.ssa Laura Rombolà 2004- Ricercatore Universitario di Farmacologia,


Calabria

Dott.ssa Diana Amantea 2005- Ricercatore Universitario di Farmacologia,


Calabria

Personale

6

Professori a Contratto

Dott. Michelangelo Iannone 1999-2005 Tossicologia Cellulare, corso di Laurea

Informazione Scientifica sul Farmaco

Dott.ssa Annamaria Paoletti 2001-2002 Tossicologia Cellulare, corso di Laurea

Chimica e Tecnologie Farmaceutiche

2002- Tossicologia Cellulare, corso di Laurea

Tecnologie dei Prodotti Cosmetici

Dott.ssa Laura Berliocchi 2004- Farmacoterapia, corso di Laurea Scienze

della Nutrizione

Assegnisti di Ricerca

Dott.ssa Laura Berliocchi 2005- BIO/14 Farmacologia

Dottorandi di Ricerca

Dott.ssa Olga Chiappetta XVI CICLO

Dott.ssa Cinzia Pelle XVII CICLO

Dott.ssa Alessandra Levato;

Dott.ssa Cinzia Mazzei; Dott.ssa Paola Tucci XIX CICLO

Dott.ssa Paola Spagnuolo XX CICLO

Personale

7

1.2 Personale non docente

1.2.1 Area Tecnico Scientifica

Dott. Michele Marzullo 1999- Responsabile tecnico

1.2.2 Area Tecnico Amministrativa

Sig.ra Nicolina Migaldi 1999- Segretario amministrativo

Sig. Nicola Fico 1995- VII livello amministrativo

Sig. Franco Russo 1997- IV livello amministrativo

1.2.3 Collaboratori a contratto

Sig. Guido Fico 2003- Animal House Keeper

Stage all’estero

8

2. Stage all’estero

Prof. Luigi Antonio Morrone 1997-1998 “Medical School”, Department of

Pharmacology University of Birmingham,

Birmingham, (UK)

Dott.ssa Diana Amantea 1999-2003 “Medical School”, Department of


Birmingham, (UK)

Dott.ssa Laura Rombolà 2000-2001 “Medical School”, Department of


Birmingham, (UK)

Dott. Robert G. Nisticò 2002-2005 “MRC Centre for Synaptic Plasticity”

Department of Anatomy, University of

Bristol, Bristol (UK)

Dott.ssa Alessandra Levato 2003-2004 The University College of London,

Department of Biology, London, (UK)

Dott.ssa Rossella Russo 2004- The Burnham Institute, Centre of

Neuroscience, La Jolla, CA (USA)

Dott.ssa Elisa Siviglia 2005- The Burnham Institute, Centre of

Neuroscience, La Jolla, CA (USA)

Attività di Ricerca

9

3. Attività di Ricerca

3.1 Linee di Ricerca

3.1.1 Studio dei meccanismi di morte neuronale e di

neuroprotezione

a) Studio dei meccanismi cellulari e molecolari alla base dei fenomeni di

morte neuronale su base neuroinfiammatoria in modelli sperimentali di

neuroAIDS

Un numero rilevante di pazienti adulti ed in età pediatrica affetti da AIDS

sviluppa una sindrome neurologica definita “Human Immunodeficiency Virus

(HIV)-Associated Dementia” (HAD) caratterizzata da disordini cognitivi e

motori. Dal punto di vista neuropatologico, l’analisi istologica post-mortem del

cervello di tali pazienti documenta, tra i numerosi altri disordini, una

significativa perdita neuronale a livello della neocorteccia e ciò anche in assenza

di infezione cerebrale. È stato suggerito come la glicoproteina gp120 di

rivestimento del virus HIV-1 potrebbe essere responsabile del danno cerebrale

che si osserva in pazienti affetti da AIDS, dal momento che essa è in grado di

indurre degenerazione di diversi tipi di cellule neuronali in coltura primaria.

Mediante l’impiego della tecnica del TUNEL [terminal deoxynucleotidyl

transferase (TdT)-mediated dUTP-biotin nick end-labelling] è stato documentato

come la gp120, somministrata nel ratto per via intracerebroventricolare (i.c.v.)

per 7 o 14 giorni consecutivi, induce frammentazione del DNA genomico a

livello della neocorteccia suggerendo un meccanismo apoptotico di morte

neuronale (pubbl. 1). Tale ipotesi è confermata da studi condotti in microscopia

elettronica in cui è stata dimostrata a livello ultrastrutturale la presenza di

alterazioni della matrice nucleare tipiche della morte cellulare per apoptosi


10

(pubbl. 17). L’impiego di tecniche immunoistochimiche e di western blotting ha

consentito di dimostrare come l’apoptosi osservata nella neocorteccia è

preceduta da un abnorme incremento dell’espressione dell’IL-1β sia nella

neocorteccia che nell’ippocampo, area cerebrale in cui non si osserva apoptosi

(pubbl. 68). L’origine di tale citochina è sia di natura neuronale che microgliale,

come dimostrato da studi di immunofluorescenza a doppia marcatura. L’IL-1 β

è coinvolta nel processo apoptotico dal momento che sia l’antagonista del

recettore della citochina sia un inibitore dell’enzima di conversione

dell’interleukina-1 (ICE, noto anche come caspasi-1), proteasi che converte la

pro-IL-1 in IL-1 β matura, sono in grado di conferire neuroprotezione (pubbl.

68). Il meccanismo attraverso cui l’IL-1β determina apoptosi non è noto. Al

contrario, è noto come nel SNC dei mammiferi l’IL-1β è provvista sia di effetti

neurotossici che neuroprotettivi. Per quanto attiene a questi ultimi, è

documentato in letteratura come l’IL-1β rappresenti uno stimolo fisiologico per

la produzione di NGF. In linea con tali osservazioni, ulteriori indagini hanno

permesso di documentare come nel ratto la microinfusione

intracerebroventricolare (i.c.v.) di gp120 per 7 e 14 giorni consecutivi

incrementa significativamente le concentrazioni di NGF nell'ippocampo, area

cerebrale in cui la proteina virale non induce effetti neurodegenerativi, ma non

nella corteccia dove, invece, è stata osservata apoptosi (pubbl. 15).

Inoltre, nell'ippocampo è stata osservata una riduzione dell'RNA

messaggero che codifica per la forma neuronale della nitrossido (NO)-sintasi

(NOS) ed un conseguente decremento dell'espressione e dell'attività enzimatica;

nessuna modificazione dell'espressione della NOS è stata invece osservata nella

corteccia (pubbl. 15, 30). Nel sistema nervoso centrale l'NO è coinvolto in

importanti processi fisiologici quali, ad esempio, il potenziamento a lungo

termine e la depressione della trasmissione sinaptica, la nocicezione, la

regolazione del flusso ematico cerebrale. Ne consegue che la riduzione


11

dell'espressione della NOS ippocampale può essere considerata di per sè un

evento neurotossico indotto dalla gp120 e, probabilmente, responsabile del

deficit cognitivo descritto nei pazienti affetti da sindrome neurologica associata

ad AIDS.

Nel complesso, le indagini condotte in vivo dimostrano che la gp120

induce morte neuronale di tipo apoptotico nella corteccia di ratto attraverso un

meccanismo che coinvolge l’abnorme espressione di IL-1β e suggerisce come

tale meccanismo possa essere alla base della perdita di neuroni corticali descritta

in pazienti affetti da AIDS.

In particolare, l’aumentata espressione di IL-1β sembra essere dovuta

all’attivazione dei recettori CXCR4 per le chemochine la cui presenza nel SNC

dei mammiferi è stata documentata sia su cellule neuronali che microgliali.

Infatti, basse dosi della chemochina SDF-1 β antagonizzano l’aumentata

espressione dell’IL-1β e la conseguente morte neuronale indotta dalla gp120

nella neocorteccia di ratto (pubbl. 108). Mediante studi di frazionamento

cellulare, western blotting ed ELISA, è stato possibile documentare come nella

neocorteccia di ratto trattato con gp120 l’aumentata espressione di IL-1β sia

conseguente all’attivazione in situ della caspasi-1 mitocondriale (pubbl. 106),

suggerendo un ruolo importante dei mitocondri nei meccanismi di apoptosi

indotta nel cervello di ratto dalla proteina virale. È noto, da dati esistenti in

letteratura, che l’IL-1β è in grado di indurre l’espressione della cicloossigenasi

di tipo-2 (COX-2). È verosimile che un tale meccanismo renda conto degli

effetti neurotossici esplicati dalla gp120 nel cervello di ratto. Infatti, la

somministrazione intracerebroventricolare di gp120 induce un aumento

dell’espressione e dell’attività della COX-2 nella neocorteccia di ratto con

conseguente accumulo di PGE2 e morte neuronale (pubbl. 48, 86). Il

coinvolgimento dell’aumentata espressione della COX-2 nei meccanismi di

morte neuronale è documentata dalla protezione conferita dall’indometacina


12

(pubbl. 48) e dall’NS398 (pubbl. 87), un inibitore non selettivo, il primo, ed

uno selettivo, il secondo, della COX-2. È interessante notare come

neuroprotezione è anche conferita da farmaci antagonisti selettivi dei recettori

NMDA per il glutammato come la dizocilpina ed il composto CGP37849

(pubbl. 87). È noto come nel SNC dei mammiferi l’espressione della COX-2 è

direttamente correlata allo stato di attivazione della neurotrasmissione

eccitatoria. Tuttavia, esperimenti di antagonismo hanno documentato come la

dizocilpina, somministrata a dosi neuroprotettive, non sia in grado di prevenire

l’aumento dell’espressione della COX-2 indotta dalla gp120 nella neocorteccia

di ratto (pubbl. 87). Pertanto, è verosimile che la rapida induzione della COX-2,

attraverso l’accumulo di PGE2, stimoli il rilascio astrocitario di glutammato il

quale si accumula nello spazio sinaptico e determina apoptosi attraverso un

meccanismo eccitotossico.

Sulla base del ruolo cruciale svolto dal mitocondrio nell’espressione

dell’apoptosi, sono state condotte indagini sperimentali volte a chiarire un

eventuale ruolo dell’aumento dell’IL-1β mitocondriale nei meccanismi di morte

neuronale innescati dalla gp120. Tali studi documentano che la

somministrazione i.c.v. di gp120, induce nella neocorteccia di ratto, trattato 6

ore prima con una singola dose di proteina virale, traslocazione del citocromo c

dal mitocondrio al citosol, come valutato mediante l’analisi condotta in

immunoelettromicroscopia e western blotting (pubbl. 153). Tale effetto, ma non

l’incremento dell’IL-1 β indotto, a livello mitocondriale e citosolico, dalla gp120

è prevenuto da un pretrattamento i.c.v. con il composto Acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-

2,6-dimetilbenzoilossi-metilchetone (Ac-YVAD-(acilossi)mk), un inibitore

specifico della caspasi 1 (pubbl. 153). Nel complesso, i risultati ottenuti

indicano che l’inibitore della caspasi-1 previene la traslocazione del citocromo

c, indotta dalla gp120, attraverso un meccanismo indipendente dall’inibizione

della sintesi di IL-1β. Quest’ultima osservazione è supportata dai risultati di


13

studi di western blotting che dimostrano come l’inibitore della caspasi-1 non sia

in grado di prevenire la riduzione della pro-forma dell’IL-1β nei ratti trattati con

gp120 (pubbl. 153).

Tali risultati, mentre non escludono un possibile ruolo dell’IL-1β nel

meccanismo di traslocazione del citocromo c, suggeriscono come farmaci

inibitori specifici della caspasi-1 siano dotati di un meccanismo d’azione

(inibizione della traslocazione del citocromo c) importante per la riduzione del

danno neuronale indotto dalla gp120 nel cervello di ratto; inoltre, essi

suggeriscono che altri enzimi, ancora da identificare, potrebbero essere coinvolti

nella conversione della pro-IL-1 in citochina matura.

Al fine di individuare nuovi targets di neuroprotezione, sono stati condotti

studi in vivo, nel ratto, volti a caratterizzare il possibile ruolo del sistema degli

endocannabinoidi nei meccanismi di neurodegenerazione indotta dalla gp120.

Tali studi hanno permesso di documentare che la somministrazione i.c.v. di

gp120 determina, nella neocorteccia di ratto, un aumento tempo-dipendente

dell’espressione e dell’attività dell’idrolasi degli acidi grassi (FAAH), enzima

chiave nella degradazione dell’anandamide, ed un parallelo incremento

dell’attività del trasportatore (AMT) attraverso cui l’anandamide viene ricaptata

dal terminale nervoso. Tali effetti si associano ad una riduzione, nella stessa area

cerebrale, dei livelli endogeni di anandamide (pubbl. 143). In tali condizioni

sperimentali, il pretrattamento con il composto VDM11, un inibitore selettivo

dell’AMT, con antagonisti selettivi dei recettori CB1 e CB2 per gli

endocannabinoidi, i composti SR141716 e SR144528, rispettivamente, o con la

capsazepina, un antagonista selettivo del recettore VR1 per i vanilloidi, non

modifica l’apoptosi dei neuroni corticali indotta dalla gp120, la quale viene

invece significativamente ridotta da un inibitore selettivo della FAAH, il

composto metil-arachidonil-fluorofosfato (MAFP) (pubbl. 143). Nel complesso,

tali osservazioni indicano che la proteina virale riduce i livelli endogeni di


14

anandamide in seguito ad attivazione dell’attività enzimatica implicata nella

degradazione dell’endocannabinoide suggerendo come la neurotossicità in corso

di HAD possa essere il risultato di un ridotto tono neuroprotettivo da

endocannabinoidi.

b) Studio dei meccanismi cellulari e molecolari alla base dei fenomeni di

morte neuronale su base eccitotossica

La morte dei neuroni per apoptosi sembra essere una carattestica comune

alla base di numerose e diverse patologie neurodegenerative, quali Morbo di

Alzheimer, Morbo di Parkinson, ischemia e patologie a carico del sistema

nervoso oculare (pubbl. 89, 119, 125).

L’ischemia cerebrale rappresenta la terza causa di morte e di disabilità a

lungo termine nei paesi industrializzati. La formazione di trombi o emboli nelle

arterie cerebrali determina anossia tissutale con deplezione dell’energia che

afferisce al tessuto e successiva attivazione di reazioni neurotossiche e

neuroinfiammatorie che culminano in severi danni a carico del tessuto cerebrale.

In modelli sperimentali di ischemia cerebrale focale è stato dimostrato che la

regione centrale interessata dal danno (core) è principalmente caratterizzata da

morte cellulare di tipo necrotico, mentre nel tessuto circostante (penombra) le

cellule muoiono per apoptosi. È interessante notare come, nonostante il ridotto

flusso ematico, la penombra conserva un metabolismo energetico residuo,

rappresentando pertanto l’area più facilmente recuperabile con il trattamento

farmacologico.

Nel tessuto cerebrale ischemico è stata osservata la presenza di neuroni

TUNEL-positivi e della frammentazione oligonucleosomica del DNA, così

come l’attivazione delle caspasi, proteasi a cisteina implicate nell’induzione ed

esecuzione del programma di morte cellulare. Tali enzimi clivano substrati


15

cellulari rappresentati da proteine citoscheletriche, enzimi di riparazione del

DNA, come la PARP (poly-ADP-ribose polymerase), e proteine antiapoptotiche

quali Bcl-2 e Bcl-xL. Inoltre, l’insulto ischemico determina un

malfunzionamento dei mitocondri con alterazione nella produzione di ATP,

della permeabilità mitocondriale durante le prime fasi della riperfusione e il

rilascio di fattori che promuovono la morte cellulare. Fra questi, il citocromo c,

rilasciato a livello citosolico precocemente dopo ischemia sia permanente che

transitoria, svolge un ruolo chiave nell’induzione del processo di morte cellulare

apoptotica.

Gli approcci terapeutici oggi a disposizione (farmaci antiaggreganti

piastrinici o antitrombotici) mirano a preservare o ripristinare il flusso ematico

cerebrale, senza interferire con i reali meccanismi che portano alla morte

neuronale. Tali farmaci migliorano l’outcome dei pazienti solo parzialmente, e

ciò suggerisce la necessità della ricerca di terapie più efficaci.

Studi clinico-epidemiologici, unitamente a numerose evidenze

sperimentali, documentano come il trattamento sia acuto che cronico con

estrogeni conferisce neuroprotezione in condizioni di ischemia cerebrale. I

meccanismi alla base della neuroprotezione da estrogeni non sono

completamente chiari. Tra quelli proposti vi sono la modulazione della

sinaptogenesi, la protezione nei confronti dell’apoptosi, l’attività anti-

infiammatoria e l’aumento del flusso ematico cerebrale. Gli estrogeni esplicano

la propria azione tramite l’interazione con recettori intracellulari, ER e ER,

che determina la modulazione della trascrizione di specifici geni target, fra cui

quelli implicati nella sopravvivenza neuronale. Inoltre, ci sono evidenze che

documentano come la neuroprotezione possa anche esplicarsi tramite

l’interazione con recettori di membrana, che mediano azioni rapide non-

genomiche, oppure tramite meccanismi indipendenti dall’attivazione


16

recettoriale, dovuti principalmente all’azione antiossidante e di scavenger dei

radicali liberi della molecola steroidea (pubbl. 157).

La somministrazione di 17-estadiolo a ratti maschi sottoposti ad

ischemia cerebrale globale (metodo dell’occlusione dei 4 vasi) transitoria

determina una riduzione significativa della morte cellulare tipicamente rilevata

nell’ippocampo 7 giorni dopo l’insulto ischemico. La protezione è

verosimilmente associata ad un’inibizione della traslocazione del citocromo c

dal mitocondrio al citosol, un evento che si verifica precocemente dopo

l’induzione di ischemia. Tale effetto, così come la neuroprotezione, viene

revertito dal pretrattamento con l’antagonista estrogenico tamossifene (pubbl.

144). Ciò suggerisce che l’azione neuroprotettiva degli estrogeni nell’ischemia

globale avviene attraverso un meccanismo recettore-mediato e coinvolge

l’inibizione di meccanismi che si attivano precocemente dopo l’induzione del

danno. Infatti, in presenza di deossi-ATP e Apaf-1, il citocromo c è responsabile

dell’attivazione della caspasi iniziatrice di tipo 9 e, quindi, della caspasi

effettrice di tipo 3. Dati preliminari documentano come l’inibizione della

traslocazione del citocromo c da parte degli estrogeni rappresenti un

meccanismo cruciale coinvolto nella neuroprotezione esercitata da tali ormoni in

un modello di ischemia cerebrale focale indotta tramite occlusione dell’arteria

cerebrale media.

Anche diverse patologie oculari, tra cui il glaucoma, sono caratterizzate

da fenomeni ischemici a livello della retina. In particolare, il glaucoma è

caratterizzato da una diminuzione del campo visivo ed è spesso associato ad un

aumento della pressione intraoculare. Studi recenti hanno documentato come,

oltre al coinvolgimento delle cellule ganglionari della retina, la malattia si

associa ad altre stazioni centrali del sistema visivo quali il nucleo genicolato

laterale e la corteccia visiva. Sulla base di queste premesse, attualmente, si

ritiene che il glaucoma debba essere considerato una malattia neurodegenerativa


17

del sistema nervoso centrale e che pertanto il suo trattamento richieda, oltre

all’utilizzo di farmaci ipotonizzanti oculari, anche l’impiego di nuovi protocolli

di neuroprotezione. Inoltre, numerosi studi indicano che esiste una stretta

relazione tra il danno ischemico retinico e l’attivazione della trasmissione

glutammatergica.

Tramite un modello sperimentale di glaucoma nel ratto, basato

sull’innalzamento della pressione oculare fino 120mmHg, sono state valutate le

modalità, l’entità e la progressione della morte neuronale nelle cellule retiniche.

In particolare, è stato valutato il coinvolgimento della cascata eccitotossica del

glutammato nei meccanismi di attivazione del processo di morte cellulare nel

glaucoma, sia durante l’ischemia che durante la riperfusione.

I risultati ottenuti mostrano che l’ischemia, indotta dall’innalzamento

della pressione oculare per 45 minuti e seguita da 24 ore di riperfusione, causa

una riduzione nel numero delle cellule ganglionari retiniche (RGC). La perdita

delle RGC sembra iniziare precocemente già dopo 6 ore di riperfusione e

continuare fino a 7 giorni dall’ischemia.

Studi di microdialisi hanno inoltre evidenziato che l’aumento della

pressione intraoculare induce un’aumento significativo dei livelli di glutammato

solo dopo 130 minuti di riperfusione dall’ischemia. Tali risultati suggeriscono

che un’aumento dei livelli di glutammato possa essere alla base della serie di

eventi che successivamente portano alla perdita delle RGC (pubbl. 158).


18

3.1.2 Studio delle proprietà farmacologiche di sostanze

naturali di origine vegetale ed animale

a) Olio Essenziale di Bergamotto

Il bergamotto è un agrume classificato come Citrus Bergamia Risso

appartenente alla famiglia delle Rutacee, genere Citrus, che cresce in modo

pressoché esclusivo in una sottile striscia dalla costa più a sud della Calabria.

Per spremitura a freddo dell’epicarpo e parte del mesocarpo del frutto fresco di

bergamotto si ottiene un olio essenziale ampiamente utilizzato in cosmetica,

nell’industria farmaceutica ed alimentare. In passato, il fitocomplesso è stato

anche impiegato nella medicina popolare come antisettico, cicatrizzante ed

antielmintico ed attualmente trova largo impiego, analogamente ad altri olii

essenziali, nell’aromaterapia, una pratica molto diffusa nei paesi industrializzati

ed utilizzata per migliorare la sintomatologia di alcune patologie tra cui l’ansia,

la depressione ed i disturbi comportamentali associati alla demenza.

A tal riguardo, la letteratura scientifica corrente è molto limitata per ciò

che attiene alla comprensione dei meccanismi che stanno alla base dei possibili

effetti terapeutici dell’aromaterapia. Analogamente, sono estremamente limitate

le informazioni relative alle proprietà biologiche dell’olio essenziale di

bergamotto come tale. Infatti, le informazioni attualmente disponibili si

riferiscono quasi esclusivamente allo studio di alcuni dei costituenti presenti

nella frazione non volatile dell’olio essenziale di bergamotto. In particolare è

stato evidenziato come principi attivi presenti nell’olio essenziale di bergamotto

siano in grado di interferire con processi cellulari fondamentali come quelli di

accoppiamento eccitazione-secrezione ed eccitazione-contrazione.

Sulla base di tali informazioni è ipotizzabile che l’olio essenziale di

bergamotto sia provvisto di attività modulante i livelli sinaptici di


19

neurotrasmettitori nel cervello rappresentando, questi, la risultante di

meccanismi finemente regolati come il rilascio esocitotico e la ricaptazione ad

opera di specifici trasportatori di membrana.

Sono stati quindi studiati gli effetti dell’olio essenziale di bergamotto sui

livelli sinaptici di aminoacidi con funzione neurotrasmettitoriale nel sistema

nervoso centrale di mammifero. Gli studi sono effettuati tramite la tecnica della

microdialisi, una tecnica che permette di monitorare in vivo i livelli di sostanze

presenti a livello extracellulare ed anche di effettuare somministrazioni di

farmaci in situ. I livelli di neurotrasmittitori sia eccitatori (es. glutammato, etc.)

che inibitori (es. GABA, etc.) sono stati monitorati a livello della formazione

ippocampale, area del SNC che svolge un ruolo importante nei fenomeni di

plasticità sinaptica, ma anche selettivamente vulnerabile a stimoli eccitotossici

quali quelli indotti dall’ischemia, da traumi cerebrali e dall’epilessia.

La somministrazione sistemica dell’olio essenziale di bergamotto porta ad

un aumento significativo dei livelli di aspartato, glicina e taurina nell’ippocampo

di ratto. Tali effetti sembrano dovuti ad un’azione centrale del fitocomplesso in

quanto anche la somministrazione focale, nell’ippocampo, attraverso la sonda da

microdialisi, ha portato a risultati qualitativamente simili, anche se più

pronunciati rispetto a quelli osservati dopo la somministrazione sistemica. Tali

risultati suggeriscono che il fitocomplesso o, verosimilmente, alcuni suoi

componenti sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e quindi di

raggiungere il sistema nervoso centrale dove esercitano effetti modulatori sulla

neurotrasmissione nell’ippocampo.

È interessante notare come l’aumento dei livelli ippocampali di aspartato,

glicina e taurina, prodotti dalla somministrazione sistemica dell’olio essenziale

di bergamotto, sono Ca2+

-dipendenti, in quanto la rimozione del calcio dal

liquido di perfusione ha portato alla scomparsa di tali effetti (Morrone et al.

2003, Br J Pharmacol 138: 211P). Ciò suggerisce che l’olio interferisce con i


20

meccanismi esocitotici di rilascio degli amminoacidi e potrebbe riflettere sia

un’azione diretta di alcuni componenti del fitocomplesso sui canali per il calcio,

implicati nel rilascio dei neurotrasmettitori, sia un effetto più complesso dovuto

all’interazione di alcuni composti presenti nell’olio essenziale con le proteine

coinvolte nei meccanismi esocitotici. Al contrario, l’aumento dei livelli

extracellulari di amminoacidi prodotto dalla somministrazione focale del BEO si

è mostrato essere Ca2+

-indipendente. Le ragioni di tali risultati possono essere

diverse. Una possibile spiegazione risiede nel fatto che i vari principi attivi

presenti nel fitocomplesso sono, verosimilmente, dotati di diversi profili

farmacocinetici e possono, di conseguenza, essere responsabili della diversità

degli effetti riscontrati a seguito della somministrazione focale rispetto a quella

sistemica. Un’altra possibilità risiede nel fatto che a seconda della via di

somministrazione usata si possono ottenere diverse concentrazioni degli stessi

principi attivi nell’ippocampo. Infatti, l’olio essenziale di bergamotto

somministrato per via intra-ippocampale ha portato ad un aumento significativo

di tutti gli amminoacidi testati, e l’incremento si è mostrato essere da 5 a 15

volte più pronunciato rispetto a quello misurato dopo somministrazione

sistemica del fitocomplesso.

Al fine di caratterizzare quale/quali componente/i è/sono responsabile/i

della modulazione dei livelli neurotrasmettitoriali nell’ippocampo di ratto, sono

state somministrate due differenti frazioni derivate dall’olio. Una frazione era

ottenuta mediante allontanamento del bergaptene, il principale psoralene

presente nella frazione non volatile; l’altra era preparata allontanando sia il

bergaptene che gli idrocarburi monoterpenici, composti ossigenati presenti nella

frazione volatile del fitocomplesso. Tuttavia, sia la somministrazione della

frazione priva del bergaptene che di quella priva degli psoraleni, non ha

riconfermato il dato ottenuto somministrando il fitocomplesso in toto,

suggerendo che l’azione del fitocomplesso a livello ippocampale sia da ascrivere


21

all’interferenza di più principi attivi, presenti sia nella frazione volatile che in

quella non volatile, che agiscono con differenti meccanismi di rilascio

neurotrasmettitoriale (Morrone et al., 2005. Contributo a Erbe Mediche: dalla

ricerca di base alle possibili applicazioni in terapia).

b) Dendrotossine

Le dendrotossine (DTX), isolate dal veleno di serpenti del genere mamba

sono in grado di bloccare selettivamente alcuni sottotipi dei canali per il potassio

voltaggio-dipendenti. Dal Dendroaspis angusticeps (mamba verde) sono state

isolate le α- e δ-DTX, mentre dal D. polylepis (mamba nero) è stata isolata la

DTX-K. Strutturalmente sono polipeptidi basici (Mw circa 7 kDa; 57–60

aminoacidi), contenenti 6 cisteine che formano 3 ponti disolfuro, caratterizzati

da una porzione C-terminale simile ed una porzione N-terminale differente.

Numerosi studi hanno dimostrato che in neuroni sensoriali isolati, la α-

DTX blocca sia la corrente neuronale al K+ lentamente inattivante che quella

non-inattivante, mentre, alle stesse dosi, la δ-DTX e la DTX-K inibiscono

selettivamente la componente non inattivante.

La microinfusione a livello della regione CA1 dell’ippocampo dell’ α- e

della K-DTX determina manifestazioni epilettiche e perdita neuronale selettiva.

In particolare, il danno neuronale osservato in seguito alla somministrazione di

DTX-K è bilaterale, mentre l’α-DTX determina tale effetto solo nell’area CA1

corrispondente al sito d’iniezione. Il pretrattamento per via sistemica con

antagonisti dei recettori per il glutammato, sia di tipo NMDA che non-NMDA

(pubbl. 16), o con l’ U-74389G, uno scavenger di radicali liberi, ritarda

l’insorgenza delle convulsioni motorie ed EEG e riduce il numero dei fenomeni

epilettogeni e della perdita neuronale nella regione CA1 dopo somministrazione

di K-DTX (pubbl. 33). Al contrario, tale trattamento farmacologico non reverte


22

gli effetti osservati dopo somministrazione di α-DTX. Il coinvolgimento della

trasmissione glutammatergica negli effetti neurodegenerativi, osservati dopo

somministrazione della DTX-K, è stato confermato anche dai risultati ottenuti in

ratti in cui, chirurgicamente, sono state lesionate le collaterali di Shaffer, fibre

glutammatergiche i cui terminali originano dalle cellule piramidali dell’area

ippocampale CA3 e terminano nell’area CA1. Tali risultati suggeriscono che il

meccanismo d’azione delle due tossine è sostanzialmente diverso. La DTX-K

determina, probabilmente tramite il blocco presinaptico dei canali al K+, rilascio

di glutammato e quindi fenomeni epilettici e danno neuronale, mentre la α-DTX

sembra agire a livello post-sinaptico, in quanto il rilascio di glutammato non

influenza gli effetti prodotti dalla tossina.

Studi di microdialisi hanno confermato tale ipotesi. Infatti, l’iniezione

focale di K-DTX nell’area CA1 induce un accumulo sinaptico di glutammato

maggiore del 30% e di più lunga durata quando comparato a quello indotto,

nelle stesse condizioni sperimentali, dalla somministrazione di α-DTX (pubbl.

88).

Anche la microinfusione di δ-DTX nell’area CA1 dell’ippocampo dorsale

di ratto determina l’insorgenza di spikes EEG e perdita, bilaterale, dei neuroni

piramidali. Tali effetti sono dose-dipendente e sono revertiti dal pretrattamento

con CGP040116, antagonista selettivo e competitivo dei recettori NMDA. Tali

risultati suggeriscono che, come per la DTX-K, alla base degli effetti

neurotossici osservati in seguito a somministrazione focale di δ-DTX, (pubbl.

138) vi sia un’eccessivo rilascio di glutammato a livello sinaptico, mediato dal

blocco dei canali al K+ non inattivanti.


23

3.1.3 Ruolo fisio-patologico del nitrossido

a) Nitrossido e mitocondrio

Il nitrossido è un regolatore fisiologico della attività della citocromo c

ossidasi, enzima terminale della catena di fosforilazione ossidativa

mitocondriale. Inoltre, se generato in modo persistente, può portare ad uno stato

di ossidazione cellulare profondo, con formazione di nitrosotioli e danno

irreversibile al complesso I della catena resipratoria mitocondriale. Il blocco

persistente della funzionalità mitocondriale, indotto dal nitrossido, porta alla

generazione di specie reattive, soprattutto perossinitrito, con conseguente

riduzione della ossigenazione cellulare e danneggiamento, per nitrosilazione, di

diversi enzimi, anche extra mitocondriali, quali la glutaraldeide fosfato

deidrogenasi, enzima chiave nella glicolisi. Questi eventi portano ad inibizione

della sintesi di ATP e quindi ad un profondo calo dell’energia cellulare

disponibile. Inoltre, il persistere di specie reattive del nitrossido a livello

cellulare, porta a morte per apoptosi attraverso un’azione diretta di danno al

DNA. Questa azione, particolarmente evidente in caso di presenza di

perossinitrito, sinergizza con altri agenti, noti danneggiare il DNA, quali i

perossidi organici (pubbl. 94, 99, 102-103, 114, 165).

Studi successivi hanno evidenziato che il nitrossido, attraverso la

generazione del suo mediatore fisiologico GMP ciclico è capace di indurre

biogenesi dei mitocondri. Questa azione si manifesta in tutti i tipi cellulari

investigati ed è mediata dall’attivazione di una classica via di attivazione

fisiologica della biogenesi dei mitocondri, comprendente l’aumentata

espressione del gene master della biogenesi mitocondriale, PGC1-alfa, ed

attivazione della trascrizione di geni codificanti per proteine mitocondriali sia


24

nucleari, grazie all’azione del “nuclear respiratory factor” (NRF), sia

mitocondriali, attraverso il fattore di trascrizione mitocondriale Tfam. La

biogenesi di mitocondri, stimolata dal nitrossido attraverso il GMP ciclico, si

accompagna ad aumento della attività complessiva della fosforilazione

ossidativa cellulare con aumentata generazione di ATP a livello mitocondriale,

indicando che i nuovi mitocondri sono accoppiati e perfettamente funzionanti.

Nel corso di questi studi si è identificato anche un ruolo cruciale ed

obbligatorio della isoforma endoteliale della nitrossido sintasi per quanto

riguarda la biogenesi dei mitocondri. In particolare, topi deficienti per questo

specifico enzima, mostrano ridotta dimensione e numero di mitocondri in tutti i

tessuti, incluso il cervello, nonostante questo tessuto esprimesse alti livelli di

un’altra nitrossido sintasi, l’isoforma neuronale. Questo dato sottolinea, ancor di

più, il ruolo determinante della nitrossido sintasi endoteliale nel processo di

biogenesi mitocondriale.

Studi in vivo hanno dimostrato un dato metabolico importante: gli animali

deficienti in nitrossido sintasi endoteliale mostrano un ridotto consumo di

ossigeno in presenza di una non ridotta assunzione spontanea di cibo, e questo si

traduce in aumento di peso degli animali stessi con tendenza all’obesità. In un

successivo studio si è approfondito il significato metabolico della biogenesi dei

mitocondri mediata da nitrossido utilizzando il modello animale della restrizione

calorica, in cui gli animali vengono nutriti con una quantità di calorie lievemente

inferiore al loro fabbisogno naturale. Si sapeva che la restrizione calorica porta a

profonde modificazioni strutturali dei tessuti con riduzione dell’incidenza di

obesità, diabete e tumore. I risultati ottenuti dimostrano che una delle alterazioni

cruciali, causate dalla restrizione calorica, è l’aumento di espressione della

nitrossido sintasi endoteliale e, successivamente, della biogenesi dei mitocondri.

Questi studi stabiliscono, quindi, un link importante tra obesità, alterazioni del


25

metabolismo ed alterata biogenesi dei mitocondri. (pubbl. 134, 148, 151-152,

162).

b) Cross talk tra nitrossido e vie metaboliche degli sfingolipidi

Un’altra linea di ricerca sul nitrossido ha riguardato lo studio di tale

mediatore come regolatore delle vie metaboliche degli sfingolipidi, in

particolare della generazione di ceramide, mediatore importante della morte

cellulare, a partire dalle sfingomielinasi acida e neutra. In particolare, sono stati

studiati gli effetti del nitrossido sulla generazione di ceramide da parte dei

recettori apoptogeni CD95, recettori a bassa affinità per le neurotrofine ed il

recettore di tipo I per il tumour necrosis factor alfa. Due enzimi chiave attivati

da questi recettori nella via degli sfingolipidi, le sfingomielinasi acida e neutra,

generano ceramide nei primi minuti dopo attivazione recettoriale, e tale

generazione di ceramide, da parte della sfingomielinasi acida, correla in modo

significativo con l’induzione, da parte dei recettori stessi, della morte cellulare

per apoptosi. Questo è stato osservato in diverse linee cellulari. Si è scoperto

quindi che il nitrossido, attraverso la generazione di GMP ciclico, è in grado di

inibire l’attivazione delle sfingomielinasi acida e neutra da parte dei recettori

apoptogeni e che questa inibizione spiega l’effetto citoprotettivo del nitrossido.

Si è scoperto, inoltre, che i recettori apoptogeni sono capaci, attraverso la

generazione dello stesso ceramide, di attivare la generazione di nitrossido

endogeno, mediante attivazione della nitrossido sintasi endoteliale. Questo ha

portato all’identificazione di un meccanismo a feedback negativo in cui i

recettori di morte regolano autocrinamente la propria attività in quanto uno

stesso mediatore, il ceramide, innesca, da un lato, i processi di morte e dall’altro,

generando nitrossido, accende un meccanismo che ne inibisce la propria sintesi

(pubbl. 95-96-97, 100, 113, 116, 122, 132-133, 164).


26

Una ricaduta fisiopatologica importante di questa regolazione del

metabolismo degli sfingolipidi da parte del nitrossido è stata messa in luce nelle

cellule dendritiche che, nel sistema immunitario, svolgono il ruolo di

presentatori professionali dell’antigene. Sono stati dimostrati due aspetti

rilevanti: il nitrossido, inibendo la generazione di ceramide, protegge le cellule

dendritiche dalla morte indotta durante la sepsi dai batteri e dai loro prodotti di

degrado quali il liposaccaride; inoltre, poiché il ceramide riduce la capacità di

queste cellule di assorbire e processare gli antigeni batterici, il nitrossido

aumenta l’efficienza di presentazione degli antigeni da parte di queste cellule.

Ambedue queste azioni aumentano la funzionalità delle cellule dendritiche

accrescendo significativamente l’efficienza della risposta immune contro i

patogeni in corso di infezione (pubbl. 98, 135, 149-150).


27

3.1.4 Azioni centrali e periferiche dell’endotelina-1

L’endotelina-1 (ET-1), un peptide vasoattivo, svolge le sue azioni

fisiologiche a livello della muscolatura liscia vasale e bronchiale e nel controllo

del dolore a livello del sistema nervoso centrale (SNC). I risultati ottenuti hanno

permesso di dimostrare la localizzazione dei recettori per l’ET e il

coinvolgimento del sottotipo recettoriale ET-A nel mediare tali azioni (pubbl.

28-29, 64, 80-81-82, 85). Nel controllo del dolore è stato valutato anche il ruolo

svolto dal glutammato e dall’acido γ-amminobutirrico (GABA) e i cambiamenti

quantitativi e topografici dei due neurotrasmettitori durante la fase 1 e 2

dell’iperalgesia (pubbl. 83). Sono stati, inoltre, caratterizzati due nuovi

antagonisti solubili in acqua del recettore della neurokinina A. Sono stati valutati

gli effetti della sostanza P per confermare la partecipazione dei recettori NK

nella risposta contrattile. La somministrazione di antagonisti del recettore NK ha

permesso di stabilire il sottotipo recettoriale coinvolto in tale risposta (pubbl.

46, 62,-63). In vari modelli di shock (da Pseudomonas Aeruginosa e da

Zymosan, estratto del fungo Saccharomyces Cerevisae e induttore di una

sindrome da disfunzione multiorgano) è stato valutato il ruolo dell’ossigeno-

terapia iperbarica (OTI).

L’OTI, in entrambi i modelli sperimentali, si è dimostrata efficace nel

recupero della funzionalità polmonare e degli altri organi coinvolti (pubbl. 61,

84). Inoltre, è stato valutato il ruolo dell’ossido di azoto (NO) in un modello di

shock non settico indotto dalla somministrazione di zymosan. L’incremento di

NO, osservato in tali modelli sperimentali, sembra avere un ruolo fondamentale

nel sostenere il processo infiammatorio, caratterizzato da peritonite e alterazioni

cardiache (pubbl. 83). Tra le ricerche orientate alla tossicologia sono stati

valutati gli effetti di due lazaroidi, 21-aminosteroidi, sulla cardiotossicità indotta


28

dalla somministrazione di doxorubicina nel ratto. Tali composti determinano una

riduzione della perossidazione lipidica, ma non proteggono dalla cardiotossicità

indotta dalla doxorubicina (pubbl. 65).

Inoltre, è stato valutato il ruolo di un agonista non selettivo del recettore

A3 dell’adenosina, APNEA, sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca

dopo trattamento con antagonisti non selettivi del recettore A1, quale il DPCPX

(pubbl. 66).


29

3.1.5 Ruolo del NGF nell’immunità innata

I monociti/macrofagi (M/M) sono cellule immunocompetenti dotate di

una straordinaria versatilità funzionale. In qualità di cellule effettrici essi

svolgono un ruolo centrale nell’ambito dell’induzione e della regolazione della

risposta immunitaria ed infiammatoria. Volendo definire con un unico termine la

loro funzione possiamo affermare che sono il ponte, l’anello di congiunzione tra

l’immunità innata ed acquisita. A questo proposito bisogna sottolineare che non

esiste una adeguata risposta immunitaria acquisita senza l’immunità innata.

L’ampia distribuzione di questa popolazione cellulare nell’organismo

rappresenta la base anatomica che giustifica l’importanza del loro ruolo. Non

esiste infatti nessun organo che sia sfuggito alla colonizzazione da parte dei

M/M. Un particolare interessante è rappresentato dalla mancanza di uniformità

del fenotipo cellulare, esiste infatti una diversità morfologica che va dall’aspetto

un pò appiattito delle cellule del Kuppfer dei sinusoidi epatici a quello stellato

della microglia. La variabilità morfologica introduce un altro aspetto e cioè che

i macrofagi (MO) tissutali adattano il loro fenotipo in base alle esigenze

funzionali locali, pertanto il microambiente tissutale svolge un ruolo

fondamentale nell’ulteriore differenziamento di questa popolazione cellulare. Ad

esempio le cellule microgliali, pur essendo dei MO, non rispondono in

circostanze fisiologiche ad un ampio spettro di stimoli di natura infiammatoria e

questo al fine di proteggere la circostante popolazione cellulare neuronale.

Questo effetto sembrerebbe essere mediato dall’adesione microgliale a proteine

neuronali che spengono l’attivazione di natura infiammatoria. La specificità di

risposta di questa popolazione cellulare è garantita fondamentalmente dalla

ricchezza di recettori presenti a livello della membrana cellulare.


30

L’ampia gamma delle risposte biologiche mediate dai MO fa sì che la loro

attività sia finemente regolata e questo per una motivazione molto semplice: la

loro non corretta modulazione porta ad importanti danni biologici. Gran parte

della regolazione è affidata a fattori solubili. I primi ad essere coinvolti, essendo

i MO cellule immunocompetenti, sono ovviamente le citochine, ma

recentemente una grande attenzione è stata rivolta ai fattori di crescita come le

neurotrofine. Queste sono una famiglia di polipeptidi la cui funzione è quella di

regolare nei vertebrati lo sviluppo ed il trofismo del Sistema Nervoso sia

centrale che periferico.

In questi ultimi anni, numerosi studi hanno ipotizzato che le neurotrofine

potrebbero avere un’azione più ampia di quella suggerita dal loro nome. In

particolare, il ruolo putativo del NGF e del suo recettore trkA nell’omeostasi del

SI è diventato senza dubbio l’argomento più studiato, per contro sono ancora

scarse a questo riguardo le informazioni sulle altre neurotrofine (BDNF, NT-3-

4-5). I risultati dei nostri studi hanno dimostrato che il NGF agisce sui macrofagi

come fattore essenziale di sopravvivenza quando attivati da uno stimolo virale

(pubbl. 71) infiammatorio come il lipopolisaccaride di E. Coli. Nel corso del

processo infiammatorio la regolazione della morte cellulare programmata

attraverso la sintesi ed il rilascio di NGF potrebbe rappresentare un importante

meccanismo omeostatico volto a regolare il numero di monociti/macrofagi che

partecipano all’infiammazione ed ai processi di riparazione tissutale (pubbl.

111, 145). Un altro effetto mediato dal NGF è l’aumento di espressione a livello

dei monociti delle molecole di costimolazione B7-1 e B7-2 e del sistema

maggiore di istocompatibilità con conseguente potenziamento della funzione

presentante l’antigene (pubbl. 159). Attualmente sono in corso studi volti a

definire da un punto di vista molecolare le azioni del NGF sui

monociti/macrofagi. La comprensione dei fini meccanismi sottesi all’azione di

questa neurotrofina a livello dei monociti/macrofagi consentirà di modulare in


31

maniera fine l’azione di questa popolazione cellulare criticamente coinvolta in

patologie infiammatorie, sia acute che croniche, e fibrotiche.

Strumenti

32

4. Strumenti

- n° 2 cromatografi HPLC (Jasco)

- Autocampionatore refrigerato (CMA)

- Autocampionatore refrigerato (Jasco)

- Stereotassico (KOPF-900)

- Pompa per microiniezione (CMA)

- Termometro per animali di piccolo taglio (CMA)

- Apparecchio per registrazioni EEG (PowerLab)

- N° 2 bioamplificatori ML136 (PowerLab)

- Bagno Stendifette (Bio-Optica)

- Microtomo Rotativo (Bio-Optica)

- Stufa per istologia (Bio-Optica)

- Centralina per inclusione (Bio-Optica)

- Agitatore (STUART)

- Criostato (Leica)

- Plantar Test (Hargreaves) (Ugo Basile)

- Pletismometro (Ugo Basile)

- Randall-Sellitto (Ugo Basile)

- Von Frey (Ugo Basile)

- Hot Plate (Ugo Basile)

- Bilancia analitica (Gibertini)

- Bilancia (Gibertini)

- Vortex (Velp Scientifica)

- Piastra termica e agitatore magnetico (Velp Scientifica)

- pHmetro (Hanna Instruments)

- Pompa da vuoto (KNF Neuberger Laboport)

Strumenti

33

- Microscopio Ottico (Nikon)

- Microscopio a Fluorescenza (Nikon)

- Lampada a fibre ottiche (Fort Fibre Ottiche)

- Sistema per anestesia gassosa (Fluovac)

- Frigorifero +4°C

- Congelatore -20°C

- Congelatore -80°C

- Ultracentrifuga

Finanziamenti per la Ricerca

34

5. Finanziamenti per la Ricerca

a) UNIVERSITÀ/MURST/MIUR

Ex 60% E.F. 1997 7.746,85

Ruolo dei radicali liberi nei meccanismi di neurotossicità delle dendrotossine

Ex 60% E.F. 1998 7.746,85

Meccanismi eccitotossici di morte neuronale indotta dalle dendrotossine

Ex 60% E.F. 1999 10.329,14

Meccanismi eccitotossici di morte neuronale apoptotica

Ex 60% E.F. 2000 7.833,45

Mediatori neurobiologici della morte cellulare apoptotica indotta dalla gp120 del

virus HIV-1 nel ratto

Ex 60% E.F. 2001 5.092,26



Ex 60% E.F. 2001 2.864,27

Studio del ruolo dell’NGF nella secrezione e nell’espressione dei recettori per le

chemochine nei monociti/macrofagi umani

Ex 60% E.F. 2001 2.864,27

Studio mediante microdialisi delle modificazioni neurochimiche indotte dalla

somministrazione di sostanze neurotossiche nel cervello di ratto


35

Ex 60% E.F. 2001 3.819,20

Ruolo del nitrossido nel differenziamento cellulare del tessuto adiposo bruno

Ex 60% E.F. 2002 7.494,72



Ex 60% E.F. 2002 2.498,35

Studio del ruolo del NGF nella secrezione e nell’espressione dei recettori per le


Ex 60% E.F. 2002 2.498,35

Studio mediante microdialisi delle modificazioni neurochimiche indotte dalla

somministrazione di sostanze neurotossiche nel cervello di ratto

Ex 60% E.F. 2002 3.747,36

Ruolo del nitrossido nel differenziamento cellulare del tessuto adiposo bruno

Ex 60% E.F. 2003 6.638,02

Studio dei meccanismi di neuroprotezione da somministrazione sistemica di

estrogeni in modelli sperimentali di morte neuronale eccitotossica indotta in

vitro

Ex 60% E.F. 2003 3.319,01

Caratterizzazione degli effetti neurochimici indotti dalla somministrazione

sistemica dell’olio essenziale di bergamotto nel ratto


36

Ex 60% E.F. 2003 2.212,67


chemochine

Ex 60% E.F. 2003 3.319,01

Ruolo del nitrossido nella mitocondriogenesi

Ex 60% E.F. 2004 4.099,88

Studio degli effetti neuroprotettivi dell’estradiolo nell’ischemia cerebrale

sperimentale

Ex 60% E.F. 2004 3.074,90

Ruolo della mitocondriogenesi nitrossido-dipendente nella biogenesi

Ex 60% E.F. 2004 3.074,90


centrale dell’olio essenziale di bergamotto nel ratto

Ex 60% E.F. 2004 2.049,90

Studio del ruolo dell’NGF nell’espressione dei recettori per le chemochine nei

monociti/macrofagi umani

Ex 60% E.F. 2004 2.049,90


centrale dell’olio essenziale di bergamotto nel ratto

Ex 60% E.F. 2004 3.074,90

Ruolo della mitocondriogenesi nitrossido-dipendente nella biogenesi


37

Ex 60% E.F. 2005 4.328,90

Ruolo dell'IL-1beta in modelli sperimentali di morte neuronale in vivo

Ex 60% E.F. 2005 3.246,90

Caratterizzazione degli effetti elettroencefalografici indotti dalla

somministrazione sistemica dell’olio essenziale di bergamotto nel ratto

Ex 60% E.F. 2005 2.164,90



Ex 60% E.F. 2005 2.164,90

Caratterizzazione degli effetti centrali dell'olio essenziale di bergamotto nel ratto

Ex 60% E.F. 2005 2.164,90

Studio dei meccanismi neuroprotettivi degli estrogeni in un modello animale di

ischemia cerebrale transitoria

Ex 60% E.F. 2005 3.324,24

Ruolo della mitocondriogenesi mediata dal nitrossido nei processi di morte e

differenziamento di cellule mioceniche


38

COFIN/ PRIN

1998 Quota Ateneo 6.197,48 Quota MURST 14.460,79

Ruolo della perossidazione lipidica nei meccanismi alla base della morte

neuronale indotta dalla gp120 del virus HIV-1 nella corteccia cerebrale di ratto


Cross-talk tra monossido d'azoto e calcio a livello subcellulare: ruolo potenziale

di questo meccanismo nel controllo fisiologico della respirazione e della crescita

cellulare


Segnali di calcio e generazione di nitrossido da parte del fattore alfa di necrosi

tumorale (TNF): meccanismi alla base dell' interazione tra i due messaggeri


Caratterizzazione delle basi cellulari, elettrofisiologiche e molecolari della

vulnerabilità neuronale all’insulto ischemico


Interazione tra nitrossido e segnali di calcio negli astrociti: ruolo nella

modulazione della secrezione regolata


Generazione di GMP ciclico da parte del nitrossido: suo ruolo funzionale nel

controllo del metabolismo degli sfingolipidi e nella mitocondriogenesi;


39

significato di questa regolazione nel processo apoptotico attivato dal fattore

alpha di necrosi tumorale


Studio dei meccanismi di neuroprotezione degli estrogeni in un modello

sperimentale di ischemia-riperfusione nel cervello di ratto


Studio del profilo neurofarmacologico dell'olio essenziale di bergamotto (citrus

bergamia, risso) e sue frazioni in modelli sperimentali in vitro ed in vivo

FIRB

2001 65.700,00 Quota MIUR 28.157,00

Ruolo dell'IL-1beta mitocondriale nella traslocazione del citocromo:

identificazione di un nuovo target per la protezione dall'apoptosi neuronale

selettivamente indotta da stimoli neuroinfiammatori nella neocorteccia di ratto

b) AZIONI INTEGRATE ITALIA-SPAGNA

1998 2.685,58

1999 2.478,29

Mediatori neurobiologici della morte neuronale per apoptosi in modelli

sperimentali in vivo ed in vitro


40

c) CNR

C.N.R. 97.04424.CT04 5.164,57

Ruolo del nitrossido nei meccanismi di morte neuronale per apoptosi indotta nel

nucleo genicolato dei conigli dall’esposizione al buio

CNR 97.01023.PF49 19.625,36

Modulazione farmacologica della NO sintasi e della produzione di NO per la

riduzione del danno neuronale in modelli sperimentali in vivo di eccitotossicità

C.N.R. 99.02376.CT04 10.329,14

Ruolo dei mediatori neurobiologici nei meccanismi di neurodegenerazione

indotta dalla deprivazione visiva monoculare nel nucleo genicolato laterale di

ratti neonati

C.N.R. 99.00282.PF49 20.658,28



C.N.R. 99.0028.PF49 6.713,94



C.N.R. CU 01.00919.CT26 51.645,69

Mediatori neurobiologici della comunicazione intercellulare nel sistema nervoso

centrale in condizioni normali e patologiche


41

d) ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ

2005 75.000,00

Identification of molecular target of the HIV-1 envelope glycoprotein GP120 in

the CNS and their role in the development of HIV-1 associated dementia

e) REGIONE CALABRIA

2005 DIPARTIMENTO DELL’AGRICOLTURA 49.900,00

Caratterizzazione del profilo neurofarmacologico dell’olio essenziale di

bergamotto in modelli sperimentali in vitro ed in vivo

2005 EX LEGGE REGIONALE N°10/1998 –ART. 37 QUATER 15.000,00

Valutazione fitochimica e biologica di specie agrumarie endemiche calabresi:

biodiversità e caratterizzazione del profilo neurofarmacologico

f) BORSE di DOTTORATO

n° 9 Borse UNICAL 425.347,20

n° 15 Borse Esterne 708.912,00

TOTALE FINANZIAMENTI 1.783.375,91

Produzione Scientifica

42

6. Produzione Scientifica

PUBBLICAZIONI IN EXTENSO

1. BAGETTA G., CORASANITI MT., BERLIOCCHI L., NAVARRA M.,

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(2004). A novel recessive connexin 31 (gjb3) mutation in a case of

erythrokeratodermia variabilis. J. Invest. Dermatol. 122, 837-839 (I.P.

4.238).

142. RUFINI A., VILBOIS F., PARADISI A., ODDI S., TARTAGLIONE R.,

LETA A., BAGETTA G., GUERRIERI P., MELINO G. AND CANDI E.

(2004). Transglutaminase 5 is acetylated at the N-terminal end. Amino

Acids 26, 425-30 (I.P. 2.000).

143. MACCARRONE M., PICCIRILLI S., BATTISTA N., DEL DUCA C.,

NAPPI G., CORASANITI MT., FINAZZI-AGRÒ A. and BAGETTA G.

(2004). Enhanced anandamide degradation is associated to delayed

neuronal apoptosis. J. Neurochem. 89, 1293-1300 (I.P. 4.824).

144. BAGETTA G., CHIAPPETTA O., AMANTEA D., IANNONE M.,

ROTIROTI D., COSTA A., NAPPI G. and CORASANITI MT. (2004).


70

Estradiol reduces cytochrome c translocation and minimizes hippocampal

damage caused by transient global ischemia in rat. Neurosci. Lett. 368, 87-

91 (I.P. 2.019).

145. CAROLEO M.C., COSTA N., TIRASSA P. and ALOE L. (2004). Nerve

growth factor produced by activated human monocytes/macrophages is

severely affected by ethanol. Alcohol. 34, 107-114 (I.P. 1.874).

146. MUSCOLI C., SACCO I., ALECCE W., PALMA E., NISTICÒ R.,

COSTA N., CLEMENTI F., ROTIROTI D., ROMEO F., SALVEMINI D.,

MEHTA J.L. and MOLLACE V. (2004). The protective effect of

superoxide dismutase mimetic M40401 on balloon injury-related neointima

formation: role of the lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-

1. J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 44-50 (I.P. 4.335).

147. MORE J.C., NISTICÒ R., DOLMAN N.P., CLARKE V.R., ALT A.J.,

OGDEN A.M., BUELENS F.P., TROOP H.M., KELLAND E.E., PILATO

F., BLEAKMAN D., BORTOLOTTO Z.A., COLLINGRIDGE G.L. and

JANE D.E. (2004). Characterisation of UBP296: a novel, potent and

selective kainate receptor antagonist. Neuropharmacology 47, 46-64 (I.P.

3.734).

148. NISOLI E., FALCONE S., TONELLO C., COZZI V., PALOMBA L.,

FIORANI M., PISCONTI A., BRUNELLI S., CARDILE A.,

FRANCOLINI M., CANTONI O., CARRUBA M.O., MONCADA S. and

CLEMENTI E. (2004). Mitochondrial biogenesis by NO yields functionally

active mitochondria in mammals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101, 16507-

16512 (I.P. 10.452).














71

149. FALCONE S., PERROTTA C., DE PALMA C., PISCONTI A.,

SCIORATI C., CAPOBIANCO A., ROVERE-QUERINI P., MANFREDI

A.A. and CLEMENTI E. (2004). Activation of acid sphingomyelinase and

its inhibition by the nitric oxide/cyclic guanosine 3',5'-monophosphate

pathway: key events in Escherichia coli-elicited apoptosis of dendritic cells.

J. Immunol. 173, 4452-4463 (I.P. 6.486).

150. PERROTTA C., FALCONE S., CAPOBIANCO A., CAMPOREALE A.,

SCIORATI C., DE PALMA C., PISCONTI A., ROVERE-QUERINI P.,

BELLONE M., MANFREDI A.A. and CLEMENTI E. (2004). Nitric oxide

confers therapeutic activity to dendritic cells in a mouse model of

melanoma. Cancer Res. 64, 3767-3771 (I.P. 7.690).

151. NISOLI E., CLEMENTI E., TONELLO C., MONCADA S. and

CARRUBA M.O. (2004). Can endogenous gaseous messengers control

mitochondrial biogenesis in mammalian cells? Prostaglandins Other Lipid

Mediat. 73, 9-27. Review (I.P. 3.588).

152. NISOLI E., CLEMENTI E., MONCADA S. and CARRUBA M.O. (2004).

Mitochondrial biogenesis as a cellular signaling framework. Biochem.

Pharmacol. 67, 1-15. Review (I.P. 3.436).

153. CORASANITI M.T., RUSSO R., AMANTEA D., GLIOZZI M.,

SIVIGLIA E., STRINGARO A.R., MALORNI W., MELINO G. and

BAGETTA G. (2005). Neuroprotection by the caspase-1 inhibitor Ac-

YVAD-(acyloxy)mk in experimental neuroAIDS is independent from IL-

1beta generation. Cell Death Differ. 12 Suppl 1, 999-1001 (I.P. 7.785).














72

154. RUSSO R., NAVARRA M., MAIUOLO J., ROTIROTI D., BAGETTA G.

and CORASANITI MT. (2005). 17beta-Estradiol Protects SH-SY5Y Cells

Against HIV-1 gp120-Induced Cell Death: Evidence for a Role of Estrogen

Receptors. Neurotoxicology. 26, 905-913 (I.P. 2.576).

155. ARONE F., MORRONE L.A., BAGETTA D., FLORIO L., LISTA MR.

and BAGETTA G. (2005). Rational use of antibiotics in acute

uncomplicated cystitis: a pharmaco-epidemiological study. J Chemother.

17, 184-188 (I.P. 1.147).

156. CORASANITI MT., AMANTEA D., RUSSO R., PICCIRILLI S., LETA

A., CORAZZARI M., NAPPI G. and BAGETTA G. (2005). 17beta-

estradiol reduces neuronal apoptosis induced by HIV-1 gp120 in the

neocortex of rat. Neurotoxicology 26, 893-903 (I.P. 2.576).

157. AMANTEA D., RUSSO R., BAGETTA G. and CORASANITI MT.

(2005). From clinical evidence to molecular mechanisms underlying

neuroprotection afforded by estrogens. Pharmacol Res. 52, 119-132.

Review (I.P. 2.096).

158. NUCCI C., TARTAGLIONE R., ROMBOLÀ L., MORRONE L.A.,

FAZZI E. and BAGETTA G. (2005). Neurochemical evidence to implicate

elevated glutamate in the mechanisms of high intraocular pressure (IOP)-

induced retinal ganglion cell death in rat. Neurotoxicology 26, 935-941

(I.P. 2.576).











73

159. BRACCI-LAUDIERO L., ALOE L., CAROLEO M.C., BUANNE P.,

COSTA N., STARACE G. and LUNDEBERG T. (2005). Endogenous

NGF regulates CGRP expression in human monocytes, and affects HLA-

DR and CD86 expression and IL-10 production. Blood 106, 3507-3514

(I.P. 9.782).

160. BORTOLOTTO Z.A., NISTICÒ R., MORE J.C., JANE D.E. and

COLLINGRIDGE G.L. (2005). Kainate receptors and mossy fiber LTP.

Neurotoxicology 26, 769-777 (I.P. 2.500).

161. MUSCOLI C., VISALLI V., COLICA C., NISTICÒ R., PALMA E.,

COSTA N., ROTIROTI D., NISTICO G. and MOLLACE V. (2005). The

effect of inflammatory stimuli on NMDA-related activation of glutamine

synthase in human cultured astroglial cells. Neurosi. Lett. 373, 184-188

(I.P. 2.019).

162. NISOLI E., TONELLO C., CARDILE A., COZZI V., BRACALE R.,

TEDESCO L., FALCONE S., VALERIO A., CANTONI O., CLEMENTI

E., MONCADA S. and CARRUBA M.O. (2005). Calorie restriction

promotes mitochondrial biogenesis by inducing the expression of eNOS.

Science. 310, 314-317 (I.P. 31.853).

163. BUSSINI S., MEDA L., SCARPINI E., CLEMENTI E., CONTI G.,

TIRITICCO M., BRESOLIN N. and BARON P. (2005). Heparan sulfate

proteoglycan induces the production of NO and TNF-alpha by murine

microglia. Immun Ageing. 2, 11.













74

164. PERROTTA C., DE PALMA C., FALCONE S., SCIORATI C. and

CLEMENTI E. (2005). Nitric oxide, ceramide and sphingomyelinase-

coupled receptors: a tale of enzymes and messengers coordinating cell

death, survival and differentiation. Life Sci. 77, 1732-1739 (I.P. 2.158).

165. PERSICHINI T., MAZZONE V., POLTICELLI F., MORENO S.,

VENTURINI G., CLEMENTI E. and COLASANTI M. (2005).

Mitochondrial type I nitric oxide synthase physically interacts with

cytochrome c oxidase. Neurosci Lett. 384, 254-259 (I.P. 2.019).





Attività di Alta Formazione

75

7. Attività di Alta Formazione

Dottorato di Ricerca

in

“FARMACOLOGIA E BIOCHIMICA DELLA MORTE CELLULARE”

(1998-2005)

a) PROGRAMMA FORMATIVO DEL CORSO

Il programma formativo del corso del Dottorato in "Farmacologia e

Biochimica della Morte Cellulare" si articola sia su attività di ricerca che su

attività didattiche.

Attività di Ricerca. Il Dottorato si propone lo studio delle basi di biologia

molecolare, biochimiche e farmacologiche dei processi normali e patologici

anche indotti da agenti chimico-fisici ad elevato impatto biologico che

coinvolgono la morte cellulare. Tali temi presentano una notevole complessità e

multidisciplinarietà non solo culturale ma anche metodologica e tecnica e per

questo rivestono una notevole importanza nelle scienze farmacologiche. In

questa luce, ed in rapporto alle competenze esistenti nei vari Dipartimenti delle

Facoltà interessate, i dottorandi saranno integrati nelle ricerche che si svolgono

correntemente in tali strutture, secondo le competenze dei membri del Collegio

dei Docenti.

Attività Didattica. Il Dottorato si articola per il momento in un solo

curriculum strutturato in modo da fornire ai laureati che abbiano superato

l'esame di ammissione al corso di dottorato di ricerca, esperienza sulla teoria


76

scientifica e di ricerca in parallelo alle attività sperimentali e cliniche a tempo

pieno. Oltre che ai seminari, regolarmente tenuti nelle strutture afferenti, i

dottorandi dovranno partecipare a lezioni, seminari specifici, rassegne di

letteratura, rapporti scientifici preliminari e finali, discussioni collegiali sia dei

programmi di ricerca individuale che dei relativi susseguenti risultati.

Per ciascun anno i dottorandi dovranno frequentare seminari specialistici

(previsti dal DPR 11.7.1980 n. 382) tenuti dai docenti del dottorato di ricerca o

da altri docenti, anche stranieri, su invito, oltre a seminari organizzati nei

dipartimenti di afferenza. I seminari consistono in riunioni periodiche, sotto la

guida di un responsabile, e vertono su uno speciale settore di studio, anche

interdisciplinare. Il corso si completa con insegnamenti altamente specializzati

che verranno svolti dai docenti programmati su base annuale dal Collegio dei

Docenti almeno 4 mesi prima dell'inizio di ogni anno accademico.

Le istituzioni partecipanti si impegnano a svolgere i seminari e gli

insegnamenti sopra citati nel periodo di addestramento che i dottorandi

trascorreranno presso le singole sedi in parallelo alle attività principali svolte

presso la sede centrale del Coordinatore.

b) COLLEGIO DEI DOCENTI

Docenti UNICAL: Prof. G. Bagetta (Coordinatore, BIO/14); (BIO/14); Prof. G.

Genchi (BIO/10); Prof. E. Clementi (BIO/14); Prof. L.A. Morrone (BIO/14);

Prof. R.Nisticò (BIO/14); Prof.ssa D. Amantea (BIO/14); Prof.ssa R. Bartucci

(FIS/01); Prof.ssa M.C.Caroleo (BIO/14); Prof. G. Lauria (BIO/10); Prof.ssa L.

Rombolà (BIO/14).

Docenti Esterni: Prof. D. Rotiroti (BIO/14); Prof. G. Melino (BIO/10); Prof.ssa

D. Borgese (BIO/13); Prof. P. Nicotera (UK) (BIO/14); Prof.ssa M.T. Corasaniti


77

(BIO/14); Prof. V. Mollace ( BIO/14); Prof. A. Wendel (Germany) (BIO/10);

Prof. N. Mercuri (MED/26); Prof. C. Nucci (MED/30).

c) COLLABORAZIONI SCIENTIFICHE

Dipartimento di Scienze Farmacobiologiche, Università “Magna Graecia”

di Catanzaro (Italia)

Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università di Roma “Tor

Vergata” (Italia)

Dipartimento di Neuroscienze, IRCCS San Raffaele, Milano (Italia)

IRCCS Istituto Neurologico, Fondazione “C. Mondino”, Pavia (Italia)

Department of Biochemistry, Imperial College, London (U.K.)

Wolfson Institute for Biomedical Research, University College, London

(U.K.)

Department of Pharmacology, University of Birmingham (U.K.)

MRC Unit of Toxicology, University of Leicester (U.K.)

Research Centre for Neurotherapeutics, Dublin City University, Dublin

(Ireland)

Department of Biology, Molecular Toxicology, University of Konstanz,

Konstanz (Germany)

Angelini (ACRAF) Ricerche, Pomezia Latina (Italia)

Department of Biology, University College of London, London (U.K.)

The Burnham Institute, Centre of Neuroscience, La Jolla, CA (USA)


78

d) TECNICHE IN USO

Cromatografia liquida ad alte prestazioni applicata allo studio dei

neurotrasmettitori

Microdialisi cerebrale

Microdialisi spinale

Immunoistochimica

ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)

Western Blotting

Gel Zimografia

Zimografia in situ

Fluorimetria

Citometria a flusso

Real Time PCR

Colture cellulari neuroectodermiche

Saggio colorimetrico del Metil-Tiazolo-Tetrazolio (MTT)

Microscopia a fluorescenza

Microscopia confocale

Saggi di attività delle nitrossido sintasi

Saggi di attività enzimatica dei mitocondri

Saggi di attività enzimatica delle sfingomielinasi

Cromatografia su strato sottile

Tests comportamentali per la determinazione della risposta dolorifica

(Hargreave’s test, Randall-Selitto test , Hot Plate test, pletismometria)

Modelli animali (ratto e topo) di neuropatologie: middle cerebral artery

occlusion (MCAO); ischemia retinica; spinal nerve ligation (SNL)

Registrazioni extracellulari da popolazioni neuronali in vitro

Current clamp


79

Voltage clamp

Patch clamp

Analisi spettrale di tracciati elettroencefalografici (EEG)

e) ELENCO DOTTORANDI

XIV CICLO: Carmen Colica; Marco Corazzari; Silvia Piccirilli (concluso)

XV CICLO: Caterina Bellizzi; Aida Leta; Carolina Muscoli (concluso)

XVI CICLO: Stefania Bulotta; Olga Chiappetta; Raffaella Geracitano;

Cristiana Perrotta; Rossella Russo (concluso)

XVII CICLO: Cinzia Pelle; Alessandro Rufini; Rosanna Tartaglione

XVIII CICLO: Clara De Palma; Micaela Gliozzi; Jessica Maiuolo; Elisa Siviglia

XIX CICLO: Andrea Cerullo; Alessandra Levato; Cinzia Mazzei; Paola Tucci

XX CICLO: Vincenza Bagetta; Simona Maida; Paola Spagnuolo

XXI CICLO: Vincenza Fratto; Valeria Iolanda Visalli

f) PRODUZIONE SCIENTIFICA DOTTORANDI

1. BERNARDINI S., MELINO G., CORTESE C., BALLERINI S.,

ANNICCHIARICO-PETRUZZELLI M., BERNASSOLA F.,

CORAZZARI M. and FEDERICI G. (1999). Modulation of glutathione

transferase P1-1 activity by retinoic acid in neuroblastoma cells. J Cell

Biochem. 75, 375-381 (I.P. 2.946).

2. DE LAURENZI V.D., CATANI M.V., TERRINONI A., CORAZZARI M.,

MELINO G., COSTANZO A., LEVRERO M. and KNIGHT R.A. (1999).

Additional complexity in p73: induction by mitogens in lymphoid cells and

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10536361&query_hl=2&itool=pubmed_docsum






80

identification of two new splicing variants epsilon and zeta. Cell Death

Differ. 6, 389-390 (I.P. 8.192).

3. LOVAT P.E., ANNICCHIARICO-PETRUZZELLI M., CORAZZARI M.,

DOBSON M.G., MALCOLM A.J., PEARSON A.D., MELINO G. and

REDFERN C.P. (1999). Differential effects of retinoic acid isomers on the

expression of nuclear receptor co-regulators in neuroblastoma. FEBS Lett.

445, 415-419 (I.P. 3.843).

4. CORASANITI MT., STRONGOLI M.C., PICCIRILLI S., NISTICÒ R.,

COSTA A., BILOTTA A., TURANO P., FINAZZI-AGRÒ A. and

BAGETTA G. (2000). Apoptosis induced by gp120 in the neocortex of rat

involves enhanced expression of cyclooxygenase type 2 (COX-2) and is

prevented by NMDA receptor antagonists and by the 21-aminosteroid U-

74389G. Biochem. Biophys. Res. Commun. 274, 664-669 (I.P. 2.904).

5. NUCCI C., PICCIRILLI S., RODINÒ P., NISTICÒ R., GRANDINETTI

M., CERULLI L., LEIST M., NICOTERA P. and BAGETTA G. (2000).

Apoptosis in the dorsal lateral geniculate nucleus after monocular

deprivation involves glutamate signalling, NO production and PARP

activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 278, 360-367 (I.P. 2.904).

6. MELINO G., CATANI M.V., CORAZZARI M., GUERRIERI P. and

BERNASSOLA F. (2000). Nitric oxide can inhibit apoptosis or switch it

into necrosis. Cell Mol Life Sci. 57, 612-22 Review (I.P. 4.812).

7. MELINO G., BERNASSOLA F., CATANI M.V., ROSSI A.,

CORAZZARI M., SABATINI S., VILBOIS F. and GREEN D.R. (2000).









81

Nitric oxide inhibits apoptosis via AP-1-dependent CD95L transactivation.

Cancer Res. 60, 2377-2383 (I.P. 7.690).

8. CORASANITI MT., PICCIRILLI S., PAOLETTI A., NISTICÒ R.,

STRINGARO A.R., MALORNI W., FINAZZI-AGRÒ A. and BAGETTA

G. (2001). Evidence that the HIV-1 coat protein gp120 causes neuronal

apoptosis in the neocortex of rat via a mechanism involving CXCR4

chemokine receptor. Neurosci. Lett. 312, 67-70 (I.P. 2.019).

9. MOLLACE V., MUSCOLI C., PALMA E., IANNONE M., GRANATO

T., NISTICÒ R. and ROTIROTI D. (2001). Central cardiovascular

responses induced by interleukin 1 beta and tumor necrosis factor alpha

infused into nucleus tractus solitarii, nucleus parabrachialis medialis and

third cerebral ventricle of normotensive rats. Neurosci Lett. 314, 53-56

(I.P. 2.019).

10. MOLLACE V., NOTTET H.S., CLAYETTE P., TURCO M.C.,

MUSCOLI C., SALVEMINI D. and PERNO C.F. (2001). Oxidative

stress and neuroAIDS: triggers, modulators and novel antioxidants.

Trends Neurosci. 24, 411-416 Review (I.P. 14.794).

11. BULOTTA S., BARSACCHI R., ROTIROTI D., BORGESE N. and

CLEMENTI E. (2001). Activation of the endothelial nitric-oxide

synthase by tumor necrosis factor-alpha. A novel feedback mechanism

regulating cell death. J. Biol. Chem. 276, 6529-6536 (I.P. 6.355).






82

12. BERNASSOLA F., CATANI M.V., CORAZZARI M., ROSSI A. and

MELINO G. (2001). Inactivation of multiple targets by nitric oxide in

CD95-triggered apoptosis. J. Cell Biochem. 82, 123-133. (I.P. 6.355).

13. BAGETTA G., PAOLETTI A.M., LETA A., DEL DUCA C., NISTICÒ

R., ROTIROTI D. and CORASANITI MT. (2002). Abnormal expression

of neuronal nitric oxide synthase triggers limbic seizures and

hippocampal damage in rat. Biochem. Biophys. Res. Commun. 291, 255-

260 (I.P. 2.904).

14. NUCCI C., PICCIRILLI S., NISTICÒ R., CERULLI L. and BAGETTA G.

(2002). Excitotoxic mechanisms of apoptosis in the mammalian visual

system following monocular visual deprivation. Pharmacol. & Toxicol. 91,

153-157 (I.P. 1.342).

15. MOLLACE V., MUSCOLI C., IANNONE M., PALMA E., ROTIROTI D.,

ROMEO F., NISTICÒ R. and SALVEMINI D. (2002). Dexamethasone

inhibits the inducible bioconversion of glyceryl trinitrate to nitric oxide. J.

Cardiovasc. Pharmacol. 39, 544-51 (I.P. 1.576).

16. MOLLACE V., SALVEMINI D., RILEY DP., MUSCOLI C., IANNONE

M., GRANATO T., MASUELLI L., MODESTI A., ROTIROTI D.,

NISTICÒ R., BERTOLI A., PERNO C.F. and AQUARO S. (2002). The

contribution of oxidative stress in apoptosis of human-cultured astroglial

cells induced by supernatants of HIV-1-infected macrophages. J. Leukoc.

Biol. 7, 65-72 (I.P. 4.224).









83

17. SALVEMINI D., MUSCOLI C., RILEY D.P. and CUZZOCREA S.

(2002). Superoxide dismutase mimetics. Pulm Pharmacol Ther. 15, 439-

447 Review (I.P. 1.974).

18. MUSCOLI C., SALVEMINI D., PAOLINO D., IANNONE M., PALMA

E., CUFARI A., ROTIROTI D., PERNO C.F., AQUARO S. and

MOLLACE V. (2002). Peroxynitrite decomposition catalyst prevents

apoptotic cell death in a human astrocytoma cell line incubated with

supernatants of HIV-infected macrophages. BMC Neurosci. 3, 13.

19. MUSCOLI C., FRESTA M., CARDILE V., PALUMBO M., RENIS M.,

PUGLISI G., PAOLINO D., NISTICÒ S., ROTIROTI D. and MOLLACE

V. (2002). Ethanol-induced injury in rat primary cortical astrocytes

involves oxidative stress: effect of idebenone. Neurosci Lett. 329, 21-24

(I.P. 2.019).

20. BARSACCHI R., PERROTTA C., SESTILI P., CANTONI O.,

MONCADA S. and CLEMENTI E. (2002). Cyclic GMP-dependent

inhibition of acid sphingomyelinase by nitric oxide: an early step in

protection against apoptosis. Cell Death Differ. 9, 1248-1255 (I.P. 8.192).

21. LOVAT P.E., OLIVERIO S., RANALLI M., CORAZZARI M.,

RODOLFO C., BERNASSOLA F., AUGHTON K., MACCARRONE M.,

HEWSON Q.D., PEARSON A.D., MELINO G., PIACENTINI M. and

REDFERN C.P. (2002). GADD153 and 12-lipoxygenase mediate

fenretinide-induced apoptosis of neuroblastoma. Cancer Res. 62, 5158-

5167 (I.P. 7.690).















84

22. BERNASSOLA F., FEDERICI M., CORAZZARI M., TERRINONI A.,

HRIBAL M.L., DE LAURENZI V., RANALLI M., MASSA O., SESTI G.,

MCLEAN W.H., CITRO G., BARBETTI F. and MELINO G. (2002). Role

of transglutaminase 2 in glucose tolerance: knockout mice studies and a

putative mutation in a MODY patient. FASEB J. 16, 1371-1378 (I.P.

6.820).

23. BERNASSOLA F., BOUMIS G., CORAZZARI M., BERTINI G., CITRO

G., KNIGHT R.A., AMICONI G. and MELINO G. (2002). Osmotic

resistance of high-density erythrocytes in transglutaminase 2-deficient

mice. Biochem Biophys Res Commun. 291, 1123-1127 (I.P. 2.904).


T., MODESTI A., NISTICÒ R., ROTIROTI D. and SALVEMINI D.

(2003). The protective effect of M40401, a superoxide dismutase mimetic,

on post-ischemic brain damage in Mongolian gerbils. BMC Pharmacol. 3,

8.


T., RISPOLI V., NISTICÒ R., ROTIROTI D. and SALVEMINI D. (2003).

The role of oxidative stress in paraquat-induced neurotoxicity in rats:

protection by non peptidyl superoxide dismutase mimetic. Neurosci. Lett.

335, 163-166 (I.P. 2.019).

26. MUSCOLI C., CUZZOCREA S., RILEY D.P., ZWEIER J.L.,

THIEMERMANN C., WANG Z.Q. and SALVEMINI D. (2003). On the

selectivity of superoxide dismutase mimetics and its importance in













85

pharmacological studies. Br J Pharmacol. 140, 445-460. Review (I.P.

3.325).




neuroblastoma cells. Toxicology Letters, 139, 213-219 (I.P. 2.571).

28. CATANI V., CORASANITI MT., RANALLI M., AMANTEA D.,

LITOVCHICK A., LAPIDOT A. and MELINO G. (2003). The Tat

antagonist neomycin B hexa-arginine conjugate inhibits gp-120-induced

death of human neuroblastoma cells. J. Neurochem. 84, 1237-1245 (I.P.

4.824).

29. BARSACCHI R., PERROTTA C., BULOTTA S., MONCADA S.,

BORGESE N. and CLEMENTI E. (2003). Activation of endothelial nitric-

oxide synthase by tumor necrosis factor-alpha: a novel pathway involving

sequential activation of neutral sphingomyelinase, phosphatidylinositol-3'

kinase, and Akt. Mol. Pharmacol. 63, 886-895 (I.P. 0.950).

30. PAOLUCCI C., BURASTERO S.E., ROVERE-QUERINI P., DE PALMA

C., FALCONE S., PERROTTA C., CAPOBIANCO A., MANFREDI A.A.

and CLEMENTI E. (2003). Synergism of nitric oxide and maturation

signals on human dendritic cells occurs through a cyclic GMP-dependent

pathway. J. Leukoc. Biol. 73, 253-262 (I.P. 4.224).











86


neuroblastoma cells. Toxicol Lett. 139, 213-219. (I.P: 2.571).

32. GERACITANO R., PAOLUCCI E., PRISCO S., GUATTEO E., ZONA C.,

LONGONE P., AMMASSARI-TEULE M., BERNARDI G., BERRETTA

N. and MERCURI N.B. (2003). Altered long-term corticostriatal synaptic

plasticity in transgenic mice overexpressing human CU/ZN superoxide

dismutase (GLY(93)-->ALA) mutation. Neuroscience 118, 399-408. (I.P.

3.456).

33. BAGETTA G., PALMA E., PICCIRILLI S., DEL DUCA C., MORRONE

L.A., NAPPI G., CORASANITI MT. and DOLLY J.O. (2004).

Involvement of a glutamatergic mechanism in δ-dendrotoxin-induced

hippocampal neuronal cell loss in rat. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 94,

132-138 (I.P. 0.318).

34. BAGETTA G., PICCIRILLI S., DEL DUCA C., MORRONE L.A.,

ROMBOLÀ L., NAPPI G., DE ALBA J., KNOWLES R.G. and

CORASANITI M.T. (2004). Inducible nitric oxide synthase is involved in

the mechanisms of cocaine enhanced neuronal apoptosis induced by HIV-1

gp120 in the neocortex of rat. Neurosci. Lett. 356, 183-186 (I.P. 2.019).

35. TERRINONI A., RANALLI M., CADOT B., LETA A., BAGETTA G.,

VOUSDEN K.H. and MELINO G. (2004). p73-alpha is capable of

inducing scotin and ER stress. Oncogene. 23, 3721-3725 (I.P. 6.318).

36. TERRINONI A., LETA A., PEDICELLI C., CANDI E., RANALLI M.,

PUDDU P., PARADISI M., ANGELO C., BAGETTA G. and MELINO G.





87

(2004). A novel recessive connexin 31 (gjb3) mutation in a case of

erythrokeratodermia variabilis. J. Invest. Dermatol. 122, 837-839 (I.P.

4.238).

37. RUFINI A., VILBOIS F., PARADISI A., ODDI S., TARTAGLIONE R.,

LETA A., BAGETTA G., GUERRIERI P., MELINO G. AND CANDI E.

(2004). Transglutaminase 5 is acetylated at the N-terminal end. Amino

Acids 26, 425-30 (I.P. 2.000).

38. MACCARRONE M., PICCIRILLI S., BATTISTA N., DEL DUCA C.,

NAPPI G., CORASANITI MT., FINAZZI-AGRÒ A. and BAGETTA G.

(2004). Enhanced anandamide degradation is associated to delayed

neuronal apoptosis. J. Neurochem. 89, 1293-1300 (I.P. 4.824).

39. BAGETTA G., CHIAPPETTA O., AMANTEA D., IANNONE M.,

ROTIROTI D., COSTA A., NAPPI G. and CORASANITI MT. (2004).

Estradiol reduces cytochrome c translocation and minimizes hippocampal

damage caused by transient global ischemia in rat. Neurosci. Lett. 368, 87-

91 (I.P. 2.019).

40. MUSCOLI C., SACCO I., ALECCE W., PALMA E., NISTICÒ R.,

COSTA N., CLEMENTI F., ROTIROTI D., ROMEO F., SALVEMINI D.,

MEHTA J.L. and MOLLACE V. (2004). The protective effect of

superoxide dismutase mimetic M40401 on balloon injury-related neointima

formation: role of the lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-

1. J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 44-50 (I.P. 4.335).

41. FALCONE S., PERROTTA C., DE PALMA C., PISCONTI A.,

SCIORATI C., CAPOBIANCO A., ROVERE-QUERINI P., MANFREDI







88

A.A. and CLEMENTI E. (2004). Activation of acid sphingomyelinase and

its inhibition by the nitric oxide/cyclic guanosine 3',5'-monophosphate

pathway: key events in Escherichia coli-elicited apoptosis of dendritic cells.

J. Immunol. 173, 4452-4463 (I.P. 6.486).

42. PERROTTA C., FALCONE S., CAPOBIANCO A., CAMPOREALE A.,

SCIORATI C., DE PALMA C., PISCONTI A., ROVERE-QUERINI P.,

BELLONE M., MANFREDI A.A. and CLEMENTI E. (2004). Nitric oxide

confers therapeutic activity to dendritic cells in a mouse model of

melanoma. Cancer Res. 64, 3767-3771 (I.P. 7.690).

43. PALMA E., MUSCOLI C., MANCUSO E., SCULCO F., SACCO I.,

ALECCE W., COSTA N., COLICA C., CRISTIANO D., ROTIROTI D.

and MOLLACE V. (2004). The role of nitrinergic connections in central

cardiovascular responses mediated by physostigmine infused into posterior

hypothalamus. Neurosci Lett. 368, 112-115. (I.P. 2.019).

44. CELANO M., CALVAGNO M.G., BULOTTA S., PAOLINO D.,

ARTURI F., ROTIROTI D., FILETTI S., FRESTA M. and RUSSO D.

(2004). Cytotoxic effects of gemcitabine-loaded liposomes in human

anaplastic thyroid carcinoma cells. BMC Cancer. 4, 63. (I.P. 2.290).

45. MIDDEI S., GERACITANO R., CAPRIOLI A., MERCURI N. and

AMMASSARI-TEULE M. (2004). Preserved fronto-striatal plasticity and

enhanced procedural learning in a transgenic mouse model of Alzheimer's

disease overexpressing mutant hAPPswe. Learn Mem. 11, 447-452. (I.P.

4.694).












89

46. GERACITANO R., FEDERICI M., PRISCO S., BERNARDI G. and

MERCURI N.B. (2004). Inhibitory effects of trace amines on rat midbrain

dopaminergic neurons. Neuropharmacology. 46, 807-814. (I.P. 3.734).

47. CADOT B., RUFINI A., PIETRONI V., RAMADAN S., GUERRIERI P.,

MELINO G. and CANDI E. (2004). Overexpressed transglutaminase 5

triggers cell death. Amino Acids. 26, 405-408. (I.P. 2.00).


COSTA N., ROTIROTI D., NISTICÒ G. and MOLLACE V. (2005). The


synthase in human cultured astroglial cells. Neurosi. Lett. 373, 184-188

(I.P. 2.019).

49. PERROTTA C., DE PALMA C., FALCONE S., SCIORATI C. and

CLEMENTI E. (2005). Nitric oxide, ceramide and sphingomyelinase-

coupled receptors: a tale of enzymes and messengers coordinating cell

death, survival and differentiation. Life Sci. 77, 1732-1739 (I.P. 2.158).

50. BULOTTA S., PERROTTA C., CERULLO A., DE PALMA C.,

CLEMENTI E. and BORGESE N. (2005). A cellular system to study the

role of nitric oxide in cell death, survival, and migration. Neurotoxicology

26, 841-845 (I.P. 2.500).

51. NASSAR M.A., LEVATO A., STIRLING L.C. and WOOD J.N. (2005).

Neuropathic pain develops normally in mice lacking both Nav1.7 and

Nav1.8. Mol. Pain 1, 24.













90


COSTA N., ROTIROTI D., NISTICÒ G. and MOLLACE V. (2005). The


synthase in human cultured astroglial cells. Neurosci Lett. 373, 184-188.

(I.P. 2.019).

53. LOVAT P.E., CORAZZARI M., DI SANO F., PIACENTINI M. and

REDFERN C.P. (2005). The role of gangliosides in fenretinide-induced

apoptosis of neuroblastoma. Cancer Lett. 228, 105-110. Review (I.P.

2.938).

54. CORAZZARI M., LOVAT P.E., OLIVERIO S., DI SANO F.,

DONNORSO R.P., REDFERN C.P. and PIACENTINI M. (2005).

Fenretinide: a p53-independent way to kill cancer cells. Biochem Biophys

Res Commun. 331, 810-815. Review (I.P. 2.904).

55. GERACITANO R., TOZZI A., BERRETTA N., FLORENZANO F.,

GUATTEO E., VISCOMI M.T., CHIOLO B., MOLINARI M.,

BERNARDI G. and MERCURI N.B. (2005). Protective role of hydrogen

peroxide in oxygen-deprived dopaminergic neurones of the rat substantia

nigra. J Physiol. 568, 97-110.

56. GUATTEO E., MARINELLI S., GERACITANO R., TOZZI A.,

FEDERICI M., BERNARDI G. and MERCURI NB. (2005). Dopamine-

containing neurons are silenced by energy deprivation: a defensive response

or beginning of cell death? Neurotoxicology. 26, 857-868 Review (I.P.

2.500).













91

57. BERRETTA N., FREESTONE P.S., GUATTEO E., DE CASTRO D.,

GERACITANO R., BERNARDI G., MERCURI NB. and LIPSKI J.

(2005). Acute effects of 6-hydroxydopamine on dopaminergic neurons of

the rat substantia nigra pars compacta in vitro. Neurotoxicology. 26, 869-

881 (I.P. 2.500).

58. FEDERICI M., GERACITANO R., BERNARDI G. and MERCURI NB.

(2005). Actions of methylphenidate on dopaminergic neurons of the ventral

midbrain. Biol Psychiatry. 57, 361-365 (I.P. 6.159).

59. FEDERICI M., GERACITANO R., TOZZI A., LONGONE P., DI

ANGELANTONIO S., BENGTSON C.P., BERNARDI G. and MERCURI

NB. (2005). Trace amines depress GABA B response in dopaminergic

neurons by inhibiting G-betagamma-gated inwardly rectifying potassium

channels. Mol Pharmacol. 67, 1283-1290 (I.P. 5.080).

60. CORASANITI MT., RUSSO R., AMANTEA D., GLIOZZI M., SIVIGLIA

E., STRINGARO A.R., MALORNI W., MELINO G. and BAGETTA G.

(2005). Neuroprotection by the caspase-1 inhibitor Ac-YVAD-(acyloxy)mk

in experimental neuroAIDS is independent from IL-1beta generation.Cell

Death Differ. 12 Suppl 1, 999-1001 (I.P. 7.785).

61. RUSSO R., NAVARRA M., MAIUOLO J., ROTIROTI D., BAGETTA G.

and CORASANITI MT. (2005). 17beta-Estradiol Protects SH-SY5Y Cells

Against HIV-1 gp120-Induced Cell Death: Evidence for a Role of Estrogen

Receptors. Neurotoxicology. 26, 905-913 (I.P. 2.576).












92

62. CORASANITI MT., AMANTEA D., RUSSO R., PICCIRILLI S., LETA

A., CORAZZARI M., NAPPI G. and BAGETTA G. (2005). 17beta-

estradiol reduces neuronal apoptosis induced by HIV-1 gp120 in the

neocortex of rat. Neurotoxicology 26, 893-903 (I.P. 2.576).

63. AMANTEA D., RUSSO R., BAGETTA G. and CORASANITI MT.

(2005). From clinical evidence to molecular mechanisms underlying

neuroprotection afforded by estrogens. Pharmacol Res. 52, 119-132.

Review (I.P. 2.096).

64. NUCCI C., TARTAGLIONE R., ROMBOLÀ L., MORRONE L.A.,

FAZZI E. and BAGETTA G. (2005). Neurochemical evidence to implicate

elevated glutamate in the mechanisms of high intraocular pressure (IOP)-

induced retinal ganglion cell death in rat. Neurotoxicology 26, 935-941

(I.P. 2.576).

65. FEZZA F., GASPERI V., MAZZEI C. and MACCARRONE M. (2005).

Radiochromatographic assay of N-acyl-phosphatidylethanolamine-specific

phospholipase D activity. Anal. Biochem. 339, 113-120 (I.P. 2.670).

66. CIONE E., TUCCI P., SENATORE V., IOELE G. and GENCHI G. (2005).

Binding of all-trans-retinoic acid to MLTC-1 proteins. Mol. Cell Biochem.

276, 55-60 (I.P. 1.681).

67. CIONE E., TUCCI P., CHIMENTO A., PEZZI V. and GENCHI G. (2005).

Retinoylation reaction of proteins in Leydig (TM-3) cells. J. Bioenerg

Biomembr. 37, 43-48 (I.P. 2.634).






http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=15766717&query_hl=22&itool=pubmed_docsum




93

68. GASPERI V., FEZZA F., SPAGNUOLO P., PASQUARIELLO N. and

MACCARRONE M. (2005). Further insights into the regulation of human

FAAH by progesterone and leptin implications for endogenous levels of

anandamide and apoptosis of immune and neuronal cells. Neurotoxicology

26, 811-817 (I.P. 2.576).

g) FINANZIAMENTI

XIV Ciclo n° 1 borsa MURST (borsa di attivazione con Decreto MURST)

n° 2 borse Regione Calabria

XV Ciclo n° 2 borsa Università Magna Graecia di Catanzaro; n° 1 borsa

ACRAF SpA

XVI Ciclo n° 2 borse Università Magna Graecia di Catanzaro; n° 1 borsa

FSE; n° 1 borsa IRCCS Santa Lucia di Roma

XVII Ciclo n° 1 borsa Università della Calabria; n° 1 borsa Università

Magna Graecia di Catanzaro; n° 1 borsa Università di Roma

“Tor Vergata”

XVIII Ciclo n° 3 borse Università della Calabria; n° 1 borsa Università

Magna Graecia di Catanzaro

XIX Ciclo n° 2 borse Università della Calabria; n° 1 borsa Università


XX Ciclo n° 2 borse Università della Calabria; n° 1 borsa Università


XXI Ciclo n° 1 borsa Università della Calabria; n° 1 borsa MIUR




94

h) SBOCCHI PROFESSIONALI DOTTORATI

XIV Ciclo: dei tre dottori di ricerca uno è risultato vincitore di concorso per

l’assegnazione di un assegno di ricerca biennale presso

l’Università di Catanzaro; un altro è risultato vincitore di un

concorso per tecnico laureato presso l’Università di Roma Tor

Vergata; il terzo è ricercatore a contratto presso l’Istituto

Nazionale delle Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani”.

XV Ciclo: dei tre dottori di ricerca uno è risultato vincitore di concorso per

l’assegnazione di un assegno di ricerca biennale presso

l’Università della Calabria; uno è ricercatore universitario (SSD

BIO/14 Farmacologia) presso l’Università Magna Graecia di

Catanzaro; il terzo è in attesa di collocazione.

XVI Ciclo: dei cinque dottori di ricerca uno è risultato vincitore di una borsa

post-dottorato presso l’Università di Oxford; un altro è risultato

vincitore di un’assegno di ricerca presso l’Università di Milano;

un altro ha continuato l’attività di ricerca presso il “The Burnham

Institute”, La Jolla (USA); altri due, per problemi di salute o per

astensione obbligatoria dal lavoro, discuteranno la tesi di

dottorato l’anno successivo.

Attività Didattica ed Organizzativa

95

8. Attività Didattica ed Organizzativa

a) CONGRESSI NAZIONALI ED INTERNAZIONALI

I Workshop on Apoptosis in Experimental Medicine. Arcavacata di Rende

(Italy), 19 Marzo, 1996

Main Speakers: Malorni W. (Italy), Piacentini M. (Italy), Melino G. (Italy),

Bagetta G. (Italy), Nicotera P.L. (Germany).

Organizing Committee: Bagetta G. (Italy), Caroleo M.C. (Italy), Corasaniti M.T.

(Italy), Lanzino M. (Italy), Mollace V. (Italy).

II International Paraelios Symposium on Nitric oxide and the cell:

Proliferation, Differentiation and Death. Parghelia (Italy) 15-17 September,

1996

Main Speakers: Moncada S. (U.K.), Feelisch M. (Germany), Wilson M.T.

(U.K.), Brown G.C. (U.K.), Stamler J.S. (USA), Di Simplicio P. (Italy),

Beckman J.S. (USA), Guittet O. (France), Liew F.Y. (U.K.), Sautebin L. (Italy),

Bentivoglio M. (Italy), Mollace V. (Italy), Peunova N. (USA), Clementi E.

(Italy), Enikolopov G. (USA), Kendrick K.M. (U.K.), Fedele E. (Italy), Billiar

T.R. (USA), Calmels S. (France), Brüne B. (Germany), Loweth A.C. (U.K.),

Richter C. (Switzerland), Nicotera P. (Italy), Ponte J.F. (USA), Bagetta G.

(Italy), Melino G. (Italy).

Scientific Committee: Moncada S. (U.K.), Higgs A., Bagetta G. (Italy).

Organizing Committee: Rotiroti D. (Italy), Di Renzo G.F. (Italy), Bagetta G.

(Italy), De Sarro G.B. (Italy).


96

Satellite Symposium of the VI Meeting of the International Neurotoxicology

Association on Neurotoxicity and neurodegeneration: biological links.

Soverato (Italy) 25-28 June, 1997

Main Speakers: Widner H. (Lund), Pasinetti G.M. (USA), Pistritto G. (Italy),

Bagetta G. (Italy), Scorziello A. (Italy), Gorio A. (Italy), Di Monte D.

(Sunnyvale), Behl C. (Germany), Cattabeni F. (Italy), Cory-Slechta D.A.

(Rochester), Aloe L. (Italy), Costa L.G. (Seattle), Cuomo V. (Italy), Fox D.

(Houston), Annunziato L. (Italy), Leist M. (Germany).

Scientific Committee: Bagetta G. (Italy), Costa L.G. (WA), Crammer J. (AR), Di

Monte D. (CA), Manzo L. (Italy).

Organizing Committee: Bagetta G. (Italy), De Sarro G.B. (Italy), Di Renzo G.F.

(Italy), Rotiroti D. (Italy).

VI International Symposium on Neurotoxins in Neurobiology. Parghelia

(Italy) 2-6 September, 1997

The cholinergic system is extremely important in organism life since it

controls and finetunes important functions of the central and peripheral nervous

system, mostly by presinaptically controlling the release of a number of

neurotrasmitters including GABA, dopamine, glutamate and acetylcholine. It is,

thus, not surprising that animals have developed a large variery of toxins

targeted to key cholinergic trasmission namely pre- and post- synaptic nicotinic

and muscarinic receptors, acetylcholine esterase (AchE), molecules involved in

neurotrasmitter storage and release. These toxins are extremely powerful tools

for understanding the functions of the targeted molecules and as reference

components on which to model new and more selective drugs for intervening on

the cholinergic system (see, for example, new drugs for Alzheimer disease


97

treatment or against smoking addiction, but also more selective insecticides).

These concepts formed the interest of the introductory section of the VIth

Symposium of an International series on Neurotoxins in Neurobiology. The first

part of the symposium, infact, deal with the contribution of toxins to the

understanding of neuronal nicotinic receptors. Although the structure of

nicotinic receptors has been accurately described by Unwin (1993, 1995) at high

resolution, both in the open and closed state, its definition at atomic level is not

possible due to the impossible task of obtaining a crystallised structure of this

complex molecule. For example, Prof. Dolly (University of London) and Prof.

Montecucco (University of Padova) illustrate how deciphering the fundamental

process of exocytotic release of trasmitters as been aided by the use of

Botulinum and Tetanus neurotoxins. The last session of the Symposium is

dedicated to the characterization of the acitvity of natural neurotoxins that can

either act on signal trasduction proteins, such as ion channels and G-protein

coupled receptors, or on the metabolic pathways of the brain. In particular, Prof.

Jenner (Kings College, London) discusses the possible role of cytochrome P-450

isoforms in the pathogenesis of Parkinson’s disease. This, on the basis of the

ability of P-450 isoforms metabolise the selective nigral toxin MPTP and to

generate endogenous neurotoxin.

Main Speakers: Lunt G.G. (U.K.), Clementi F. (Italy), Ménez A. (France),

Wonnacott S. (U.K.), Blagbrough I.S. (U.K.), Dajas F. (Uruguay), Bon C.

(France), Dolly J.O. (U.K.), Montecucco C. (Italy), Grasso A. (Italy), Sher E.

(Italy), Usherwood P.N.R. (U.K.), Bagetta G. (Italy), Smith L.A. (U.S.A.),

Béress L. (Germany), Escalona de Motta G. (U.S.A.), Onali P. (Italy), Karlsson

E. (Sweden), Vaccai A. (Italy), Jenner P. (U.K.), Harvey A.L. (U.K.).

International Scientific Committee: Dantzer R. (France), Melino G.(Italy),

Nicotera P. (U.K.), Poole S. (U.K.).


98

Organizing Committee: Bagetta G. (Italy), Grasso A. (Italy), Menichini F.

(Italy), Passafaro M. (Italy), Rotiroti D. (Italy), Rufini F. (Italy).

I European Conference on Calcium signalling in the cell nucleus. Parghelia

(Italy) 4-8 October, 1997

Main Speakers: Mason W.T., Rizzuto R., Campbell A.K., Bolsover S., Himpens

B., Bootman M.D., Melchior F., Oberleithner H., Greber U.F., Clapham D.E.,

Vann L., Schwaller B., Divecha N., Bustamante J.O., Malviya A.N., Santella L.,

Petrson O.H., Nitschke R., Means A.R., Hanover J.A., Bachs O., Agell N.,

Davis T.N., Rao A., Aebi U., Finkbeiner S., Tao X., Bading H., Grundström T.,

Healy J.I., Kingsbury T.J., Deisseroth K., Guerini D., McKeon F., Nicotera P.,

Mellgren R.L., Cidlowski J.A., Melino G., Clementi E., Knippers R.

Organizing Committee: Bachs O., Carafoli E., Nicotera R., Santella L.

Local Organizing Committee: Bagetta G., Rotiroti D.

II Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine: Role of Nitric oxide.

Arcavacata di Rende (Italy), 30 Marzo, 1998

Main Speakers: Knowles R. (U.K.), Nicotera P.L. (Germany), Nucci C. (Italy),

Melino G. (Italy), Brune B. (Germany), Garcia A. (Spain), Mollace V. (Italy).

Organizing Committee: Andò S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Di Renzo G. (Italy),

Rotiroti D. (Italy).

III Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine. Arcavacata di Rende

(Italy), 29 Marzo, 1999


99

Main Speakers: Nicotera P.L. (Germany), Brune B. (Germany), Melino G.

(Italy), Malorni W. (Italy), De Laurenzi V. (Italy), Clementi E. (Italy), Amoroso

S. (Italy), Mollace V. (Italy), Schettini G. Bagetta G. (Italy).

Organizing Committee: Andò S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Corasaniti M.T.

(Italy), Di Renzo G. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Rotiroti D. (Italy).

IV Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine: Neuroimmune Links.

Arcavacata di Rende (Italy), 27 Marzo, 2000

Main Speakers: Dolly J.O. (U.K.), Nicotera P.L. (Germany), Bagetta G. (Italy),

Brune B. (Germany), Clementi E. (Italy), Melino G. (Italy), De Laurenzi V.

(Italy), Schettini G. (Italy), Walczak H. (Germany), Spinedi A. (Italy), Ceruti S.

(Italy), Tardieu M. (France), Turco C. (Italy), Clayette P. (France), Nottet H.

(NL), Perno C.F. (Italy), Mollace V. (Italy).

Organizing Committee: Bagetta G. (Italy), Corasaniti M.T. (Italy), Di Renzo G.

(Italy), Morrone L.A. (Italy), Mollace V. (Italy), Rotiroti D. (Italy).

V Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine. Arcavacata di Rende,

29 May, 2001

Tissue-protective strategies that regulate apoptosis will minimise cell loss

with a corresponding reduction in disease severity in cases such as stroke

patients. Understanding the molecular mechanisms that regulate apoptosis in

cells and tissues is therefore essential for the design of new treatments. These

and other mechanisms are discussed by outstanding researchers from different

European top-ranking istitutes in view of their importance in our understanding,

as well as the development of novel therapeutic strategies for cell demise or

death resistance. For example, Prof. Nicotera P.L., Director of the MRC


100

Toxicology Center in Leicester (U.K.), presents is work on nitric oxide in

regulating neuronal death. Doctor Walczak H., Head of the Apoptosis

Laboratory at the DFFZ in Heidelberg (D), introduces the Death Receptors and

their regulation of apoptosis.

Main Speakers: Rotilio G. (Italy), Nicotera P. (U.K.), Melino G. (Italy), Bagetta

G. (Italy), Riccardi C. (Italy), Piacentini M. (Italy), Brune B. (Germany),

Mehmet H. (U.K.), Walczak H. (Germany), Turco C. (Italy), Indiveri C. (Italy),

De Laurenzi V. (Italy), Spinedi A. (Italy), Clementi E. (Italy).

Organizing Committee: Andò S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Corasaniti M.T.

(Italy), Di Renzo G. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Rotiroti D. (Italy).

VI Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine. Role of

proinflammatory and chemotactic cytokines in normal and phatological

brain. Parghelia (Italy) 25-29 May, 2002

The VI Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine is organized in

the frame of PhD course on Pharmacology and Biochemistry of Cell Death to

provide the students with the opportunity to meet with outstanding scientists of

worldwide reputation in the field of cell death and to discuss with them their

research projects. Infact, the layout of the VI workshop this year incorporates

afternoon sessions to allow the students to the third end fourth (final) year

course to present their data in the form of poster communications. The topics

selected for this four day meeting will range from basic mechanisms of neuronal

cell death, the interactions between the immune and nervous systems under

normal and pathological conditions, to the development of experimental models

of neurodegenerative diseases for the discovery of novel pharmacologic targets

for therapeutical intervention.


101

Hononary Presidents: Finazzi-Agrò (Italy); Garaci E. (Italy), Nisticò G.

(Belgium), Preziosi P. (Italy), Venuta S. (Italy).

Main Speakers: Poole S. (U.K.), Palin K. (France), Schettini G. (Italy), Garcia

A. (Spain), MacFarlane M. (U.K.), Perry V.H. (U.K.), Memo M. (Italy), Aguzzi

A. (Switzerland), Miller F.D. (Canada), Melino G. (Italy), Brune B. (Germany),

Riccardi C. (Italy), Nicotera P. (U.K.), Moroni F. (Italy), Lipton S.A. (USA),

Gasic G. (USA), Rotilio G. (Italy), Ullrich V. (Germany), Wendel A.

(Germany), Annunziato L. (Italy), Lu X. (UK), Schulz J.B. (Germany), Bagetta

G. (Italy), Nucci C. (Italy). International Scientific Committee: Dantzer R.

(France), Melino G. (Italy), Nicotera P. (U.K.), Poole S. (U.K.).

Organizing Committee: Iannone M. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Nisticò R.

(Italy), Palma E. (Italy), Paoletti A. (Italy), Rombolà L. (Italy), Morrone L.A.,

Rombolà L. Chairman: Bagetta G. (Italy).

VII Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine: Basic and

therapeutic aspects of brain ischemia. University of Calabria 29-30 April,

2003

Main Speakers: De Laurenzi V. (Italy), Nicotera P. (UK), Cattabeni F. (Italy),

Mercuri N.B. (Italy), Annunziato L. (Italy), Maura G. (Italy), Knowles R.G.

(UK), Pellegrini-Gianpietro (Italy).

Scientific Committee: Andò S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Borghese D. (Italy),

Cimino M. (Italy), Clementi E. (Italy), Corasaniti M.T. (Italy), Di Renzo G.

(Italy), Fiorentini C. (Italy), Genchi G. (Italy), Knight D., Malorni W. (Italy),

Melino G. (Italy), Mollace V. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Nicotera P. (Italy),

Rotiroti D. (Italy).

Organizing Committee: Iannone M. (Italy), Navarra M. (Italy), Nisticò R.

(Italy), Palma E. (Italy), Paoletti A. (Italy), Rombolà L. (Italy).


102

I International Porto Pirgos Conference on Advances in Neuroscience.

Parghelia (Italy), 22-25 September, 2004

Main Speakers: Smith L.A. (USA), Montecucco C. (Italy), Matteoli M. (Italy),

Bortolotto Z.A. (UK), Willis W.D., (USA), Poole S. (UK), Sakurada S. (Japan),

Aoki K.R. (USA), Pomelli D. (USA), Trimmer JS. (USA), Calabresi P. (Italy),

Bazan H.E.P. (USA), Annunziato L. (Italy), Nicotera P. (UK), Chiarugi A.

(Italy), Moskowitz M.A. (USA).

Scientific Committee: Bagetta G. (Italy), Corasaniti M.T. (Italy), Dolly O.J.

(U.K.), Nicotera P. (U.K.).

Organizing Committee: Amantea D. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Navarra M.

(Italy), Nisticò R. (Italy), Palma E. (Italy), Paoletti A. (Italy), Rombolà L.

(Italy).

I Workshop on Bergamot R&D: from nutrition to rational application in

medicine. Parghelia (Italy) 29-30 April, 2004

The workshop is organized in the frame of the PhD course on

Pharmacology and Biochemistry of cell death run in consortium between the

University of Calabria and of Catanzaro “Magna Graecia” and the

undergraduated course on nutrition science, University of Calabria.

Main Speakers: Nisticò G. (Belgium), Forlot P. (France), Ragusa S. (Italy), Di

Giacomo A. (Italy), Dugo G. (Italy), Gabriele B. (Italy), Bonanno G. (Italy),

Mollace V. (Italy), Rotilio G. (Italy).

Scientific Committee: Andò S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Corasaniti M.T. (Italy),

Menichini F. (Italy), Mollace V. (Italy), Ragusa S. (Italy), Rotiroti D. (Italy).

Organizing Committee: Morrone L.A. (Italy), Navarra M. (Italy), Nisticò R.

(Italy), Palma E. (Italy), Paoletti A. (Italy), Rombolà L. (Italy), Statti G. (Italy).


103

Erbe Mediche: dalla ricerca di base alle possibili applicazioni in terapia.

Parghelia (Italia), 8 Luglio, 2005

Main Speakers: Alcaro S. (Italy), Pizzimenti F. (Italy), Calapai G. (Italy), Rizzo

M. (Italy), Panno M.L. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Molllace V. (Italy),

Cuzzocrea S. (Italy), Cimino F. (Italy), Giampaà M. (Italy), Micali S. (Italy),

Trombetta D. (Italy), Paolino D. (Italy), Salerno R. (Italy), Mondello M.R.

(Italy), Statti G. (Italy), Navarra M (Italy), Nisticò G. (Italy).

Comitato Scientifico: Alcaro S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Borghese D. (Italy),

Corasaniti M.T. (Italy), Di Renzo G. (Italy), Fresta M. (Italy), Mollace V.

(Italy), Panno M.L. (Italy), Ragusa S. (Italy), Rotiroti D. (Italy), Statti G. (Italy).

Comitato Organizzatore: Amantea D. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Navarra M.

(Italy), Palma E. (Italy).

VIII Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine: Plasticity in pain

and death. Parghelia (Italy) 25-26 May, 2005

During the last decade the Workshop on Apoptosis in Biology and

Medicine has been devoted to the discussion of hot topics concerned with

mechanism of cell death. In particular, from the initial discussion on the

biochemical and morfological features of apoptotic cell death and on the

techniques developed for their identification, the interest as then been moved to

the role of this type of cell demise in the development of human diseases like

acute and chronic neurodegenerative disorders (stroke, Parkinson’s and

Alzheimer diseases, neuroAIDS etc.) and cancer. More recently, the human

genome has been deciphered and this has added further simplification to our

understanding in this area of biomedical research though the limitations of a

pure genomic approach are obvious. Identification, however, of key cellular


104

effector molecules has opened the proteomic approach to the study of

mechanisms of cell death and repair. Quite importantly, death stimuli and

effector and repair molecules are shared by neurodegenerative diseases and pain,

a worldwide social problem that awaits better therapeutic solutions. Based on

this evidence, the VIII Workshop on Apoptosis in Biology and Medicine will be

devoted to the understanding of the relationships, if any, between pain

mechanisms and cell death processes. The effort and collaboration provided by

scientists knowledgeable in the above research areas and coming from top

ranking European and USA research istitution have made possible to develop a

specific research curriculum for post-graduated students, materialized in a PhD

course run since the XIV Cycle at the University of Calabria in consortium with

the University of Catanzaro and of Rome “Tor Vergata”; under the frame of this

PhD course it is organized also the Workshop on Plasticity in Pain and Death.

Main Speakers: Melino G. (Italy); Berliocchi L. (UK); Mercuri N. (Italy); Grace

A. (USA); Maccarrone M. (Italy); Hunt S. (UK); Malcangio M. (UK); Tassorelli

C. (Italy).

Scientific Committee: Andò S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Berliocchi L. (Italy),

Borghese D. (Italy), Corasaniti M.T. (Italy), Di Renzo G. (Italy), Grace A.A.

(USA), Genchi G. (Italy), Hunt S.P. (U.K.), Lipton S.A. (USA), Maccarrone M.

(Italy), Malcangio M. (Italy), Malori W. (Italy), Melino G. (Italy), Mercuri N.B.

(Italy), Mollace V. (Italy), Nicotera P. (UK), Rotiroti D. (Italy), Tassorelli C.

(Italy).

Organizing Committee: Amantea D. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Navarra M.

(Italy), Nisticò R. (Italy), Palma E. (Italy), Paoletti A. (Italy), Rombolà L.

(Italy).

II Workshop sul Bergamotto: Caratterizzazione del profilo

neurofarmacologico dell’olio essenziale di bergamotto in modelli


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sperimentali in vivo: recenti acquisizioni chimico farmaceutiche e

biologiche. Università della Calabria, 15 novembre, 2005

Il workshop è organizzato in collaborazione con l’assessorato Regionale

all’Agricoltura, Caccia e Pesca nell’ambito dei corsi di Dottorato di Ricerca in

Farmacologia e Biochimica della morte cellulare, Biochimica cellulare ed

Azione dei Farmaci in Oncologia, Scuola di Specializzazione in Patologia

Clinica e nell’ambito del Corso di Laurea in Scienza della Nutrizione.

Main speakers: Alcaro S. (Italy), Pizzimenti F. (Italy), Calapai G. (Italy), Rizzo

M. (Italy), Panno M.L. (Italy), Morrone L.A. (Italy), Mollace V. (Italy),

Cuzzocrea S. (Italy), Cimino F. (Italy),Giampà M. (Italy), Micali S. (Italy),

Trombetta D. (Italy), Paolino D. (Italy), Salerno R. (Italy),Mondello M.R.

(Italy), Statti G. (Italy), Navarra M. (Italy),

Comitato Scientifico: Andò S. (Italy), Bagetta G. (Italy), Corasaniti M.T. (Italy),

Dugo G. (Italy), Genchi G. (Italy), Menichini F. (Italy), Morrone L.A. (Italy),

Ragusa S. (Italy), Rotiroti D. (Italy), Sindona G. (Italy).

Comitato Organizzatore: Amantea D. (Italy), Berliocchi L. (Italy), Navarra M.

(Italy), Nisticò R. (Italy), Rombolà L. (Italy).

b) Seminari

“Metabolismo dell’anandamide nel cervello umano”

Dr. Mauro Maccarrone, Università di Roma “Tor Vergata”, Italia; 6 Febbraio 1998

“Farmacology of GABA receptors”

Prof. Norman G. Bowery, Università di Birmingham, UK; 31 Marzo 1998


106

“Neurobiologia delle tossicodipendenze”

Prof. Gaetano Di Chiara, Università di Cagliari, Italia; 30 Aprile 1998

“Neurotrasmissione inibitoria enterica: dall’ipotesi purinergica al ruolo

dell’ossido d’azoto”

Prof. Flavia Mulè, Università della Calabria, Italia; 15 Aprile 1999

“Electrophysiological studies of graft-induced brain recovery”

Prof. John D. Stephenson, Università di Londra, UK; 30 Aprile 1999

“Membrane cholesterol and GABAa receptor: electrophysiological studies”

Prof. Michael A. Simmonds, Università di Londra, U.K.; 3 Aprile 2000

“Neuroactive steroids and the benzodiazepine receptor: binding studies”

Prof. Michael A. Simmonds, Università di Londra, U.K.; 4 Aprile 2000

“Ricerca scientifica: sviluppo a livello nazionale ed europeo”

“Meccanismi del controllo subcellulare dell’omeostasi del calcio”

Prof. J. Meldolesi, Università di Milano; Italia, 14 Giugno 2000

“Human temporal lobe epilepsy & GABAB receptors”

Dr. A.P. Princivalle, Università di Birmingham, UK; 27 Aprile 2003

“Rilascio di glutammato indotto da trasportatori glicinergici e GABAergici nel

midollo spinale: modificazioni in un modello animale di ALS”

Prof. G. Bonanno, Università di Genova, Italia; 20 Maggio 2003


107

“Molecular basis for the therapeutic effectiveness of botulinum toxin”.

Prof. O.J. Dolly, Università Città di Dublino, Irlanda; 28 Novembre 2004

“Neural communication in health and disease: therapeutics target to K+

channels and transmitter release protein”.

Prof. F. Cattabeni, Università of Milano, Italia; 28 Novembre 2004

“Alzheimer disease: study of the pathogenetic mechanisms in periferal cells”

Prof. F. Moroni, Università di Firenze, Italia; 28 Novembre 2004

“Role of voltage-operated K+ channels in β-amyloid-induced

neurodegeneration”

Prof. L. Annunziato, Università di Napoli, Italia; 28 Novembre 2004

“Modelli animali di emicrania: dalla fisiopatogenesi alla terapia”

Prof. C. Tassorelli, Istituto Neurologico Mondino, Pavia, Italia; 3 Dicembre 2004

“Il sistema endocannabinoide tra biologia e medicina”

Prof. M. Maccarrone, Università di Teramo, Italia; 3 Dicembre 2004

“Advances in electronic devices for neuronal activity recording”

Dr. C. Courtice, Università di Londra, U.K.; 31 Agosto 2005

“Neurofisiofarmacologia dell’induzione dell’LTP nelle fibre muscoidi

ippocampali in vitro”

Dott. Robert Nisticò, Università della Calabria, Italia; 30 novembre 2005


108

“Risposte elettrofisiologiche indotte da sostanze psicostimolanti ed

antidepressive sui neuroni dopaminergici mesencefalici”

Prof. Nicola B. Mercuri,, IRCCS Santa Lucia – Roma, Italia; 30 novembre 2005

“Ruolo fisiopatologico e farmacologico dei canali del K+

Di Tipo KCNQ”

Prof. Maurizio Tagliatatela,, Università del Molise, Italia; 30 novembre 2005

“Effetti delle statine nell’ischemia cerebrale”

Prof. Mauro Cimino,, Università di Urbino, Italia; 30 novembre 2005

“Neuroinfiammazione e meccanismi di morte cellulare in un modello

sperimentale di neuroAIDS”

Dott.ssa Diana Amantea,, Università della Calabria, Italia; 30 novembre 2005

“Meccanismi dell’azione neurotossica dei policlorobifenili (Dcps)”

Prof. Gianfranco Di Renzo,, Università di Napoli “Federico II”, Italia; 30

novembre 2005

Decennale 1995-2005 - Relazione Attività Scientifica e di Alta Formazione - SSD BIO14 -...

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Transcript of Decennale 1995-2005 - Relazione Attività Scientifica e di Alta Formazione - SSD BIO14 -...