DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE? Realizzato con...

DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE?

Realizzato con il contributo educazionale di

Il rischio cardiovascolare nel paziente nefropatico:implicazioni terapeutiche

R. Bright1789-1859

Associazione tra malattie renali e ipertrofia ventricolare sinistra (1827-31)

1

0.1

100

0.01

10

0

25-34

Età, anni

Foley RN et al, J Am Soc Nephrol 1998

EmodialisiPopolazione generale

Mo

rta

lità

an

nu

ale

(%

)Malattia renale cronica e rischio cardiovascolare

35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 > 85

• Insufficienza renale

• Microalbuminuria

• Insufficienza renale e microalbuminuria

• Coronaropatia

R.R. (95 % C.I.)

1 1.25 1.5 2.0 2.50.5

Rischio aumentato

Il valore predittivo dell’insufficienza renale e della microalbuminuria è paragonabile a quello della presenza di coronaropatia e diventa ancora più evidente quando essi sono presenti entrambi.

Mann JF, Yusuf S et al., Ann Int Med, 2001

Rischio di eventi cardiovascolari in base alla presenza di nefropatia o coronaropatia

End-stage

Progressione

Sviluppo TOD

A rischioAnziani, DM, HTN Elderly, DM, HBP

Albuminuria Proteinuria CAD IVS

MRC ( GFR) Eventi CV

ESRD CHF

Malattia renale cronica

Malattia cardiovascolare

Sarnak MJ. Am J Kidney Dis 2000

Stadi di malattia renale e cardiovascolare

20 -200 x

Rischio Cardiovascolare

3-5 xCRF

Terapia sostitutiva

Trapianto

Rigetto cronico

Fasi successive di malattia renale

cronica

5x

Il rene come sensore di rischio CV

Stadi della malattia renale cronica (CKD)

Stadio IIDisfunzione

Renale Lieve

Stadio IIIDisfunzione

RenaleModerata

Stadio IVDisfunzione

Renale Severa

Stadio VUremia(ESRD)

Stadio IMarcatori Urinari

(AlbU/ProtU, etc.)

Filtrato Glomerulare, ml/min

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0

La Malattia Renale Cronica è molto prevalente

Stadio Descrizione GFR (ml/min/1/73 m2)

PrevalenzaUSA

PrevalenzaGRONINGEN

1 Albuminuria, GFR normale o > 90 3.3% 1.3%

2 Albuminuria, lieve GFR 60 - 89 3.0% 3.8%

3 Moderata GFR 30 - 59 4.3% 5.3%

4 Severa GFR 15 - 29 0.2% 0.1%

5 Uremia < 15 or RRT 0.2% 0.0%

Totale 11.0% 10.5%

Coresh et al; Am J Kidney Dis 2004De Zeeuw et al; Kidney Int; in press

K/DOQI Clinical Practical Guidelines Am J Kidney Dis 2003

• RRischio cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica in trattamento conservativo (diapositive 10-17)

• Rischio cardiovascolare nei pazienti con ESRD in trattamento sostitutivo dialitico (diapositive 19-24)

• Rischio cardiovascolare nel trapiantato di rene (diapositive 26-32)

• L’intervento terapeutico nelle varie fasi della malattia renale cronica (slides 34-49)

Struttura della presentazione

Fattori di rischio “tradizionali”

• Età avanzata • Prevalenza maschile• Ipertensione • Aumento LDL colesterolo• Riduzione HDL colesterolo• Diabete mellito• Tabagismo• Sedentarietà • Stress psicosociale• Familiarità per malattie CV

Fattori di rischio “specifici”

• Albuminuria/proteinuria• Aumento del volume extracellulare• Squilibri elettrolitici• Ipertrigliceridemia• Anemia• Malnutrizione• Fattori trombogenici• Stress ossidativo• Iperomocisteinemia• Infezioni/infiammazione• Tossine uremiche

Sarnak MJ. Am J Kidney Dis 2000

Fattori di rischio cardiovascolare nell’IRC

0

25

50

75

100

ipertensione

anemiaLVH

ipercolest proteinuria alto CaxP

%

CKD 3 (n=486) CKD 4 (n=430) CKD 5 (n=142)

**

* p almeno < .01 (2 )De Nicola L, Kidney Int 2006

*

Prevalenza di fattori di rischio CV in 1058 pazienticon CKD agli stadi 3-5 non in dialisi

G. Leoncini et al., Hypertension 2003

Prevalenza di disfunzione renale e danno d’organo cardiovascolare

5

10

15

20

25

30

35

P = 0.002

(19.3-42.4) (42.5-49.9) (50.0-58.4) (58.5-91.5)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

P < 0.0001

(0.2--0.54) (0.55-0.69) (0.70-0.89) (0.90-1.40)

Quartili di IMT, mmQuartili di MVSI, g/m 2.7

n = 358, durata ipertensione 36 mesi (mediana), PA 158/101 mmHg

Pre

va

len

za d

i d

isfu

nzi

on

e r

en

ale

, %

Go AS et al, New Engl J Med 2004

Malattia Renale Cronica e Malattia Renale Cronica e rischio CV nella popolazione (n = 1,120,295)rischio CV nella popolazione (n = 1,120,295)

Mortalità generale Eventi CV Ospedalizzazione

0

1

2

3

4

5

6

GFR 45-59 ml/min/1.73 m2

GFR 30-44 ml/min/1.73 m2

GFR 15-29 ml/min/1.73 m2

GFR <15 ml/min/1.73 m2

Ris

chio

rel

ati

vo a

gg

iust

ato

Schillaci G. et al., Arch Intern Med 2001

Il livello sierico normale-alto di creatinina è un predittore di rischio CV nell’IA: lo studio PIUMA

Follow-up, anni

Q1 Screat ( 0.94 m; 0.79 f) Q2 Screat (0.95-1.04 m; 1.05-1.17 f) Q3 Screat (1.05-1.17 m; 0.87-0.95 f) Q4 Screat ( 1.18 m; 0.96 f)

0.9

0.8

0.6

0.5

1

0.7

00 2 4 6 8

Q1

Q2

Q3

N= 1829, p < 0.003 by log-rank test

Quartili di creatinina sierica

p < 0.05 Q1vs Q4

0

1

2

3

4

10

Q41 2 3 4

RR 1.30 (C.I. 1.07-1.59), p < 0.01 per ogni 0.23 mg/dL S creat.

Aggiustato per età, sesso, fumo, colesterolo, IVS, protU, PA, Tx

So

pra

vv

ive

nza

se

nza

ev

en

ti C

V

(%)

Ev

en

ti C

V o

gn

i p

z-a

nn

o

0.9

0.8

0.6

0.5

1

0.7

00 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Mesi

A

B

C

Overall: p < 0.001

A: U-Prot < 150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot > 300 mg/L

Miettinen H et al. Stroke 1996; 27: 2033-2039

Ictus Coronaropatia

p < 0.001

0

10

20

30

40

L’albuminuria è un predittore di patologia cardiovascolarenella DM di tipo 2

So

pra

vviv

enza

sen

za m

alat

tie

CV

Inci

den

za (

%)

0

10

20

30

40

NT alb - HT alb - NT alb + HT alb +

n = 309

RISCHIO RELATIVO di morte in pazienti dopo IMA, in base alla presenza di ipertensione, albuminuria o entrambi

Ipertensione Albuminuria Entrambi

Primo giorno 4.2 ( P . 008) 5.4 (P < .0001) 11.1 (P < .0001)

Terzo giorno 4.1 (P . 003) 9.8 (P < .0001) 10.2 (P < .0001)

Modelli bivariati aggiustati per: età, CK-MB, AST, frequenza cardiaca, scompenso cardiaco, aritmie

12

35

0 2

Modified from Palatini et al., J Hypertens 1998

La microalbuminuria predice la mortalità precoce dopo IMAM

ort

alit

à al

3°

gio

rno

in

osp

edal

e, %

Hillege H, Circulation 2000

n = 1906

0 250 500 750 1000 1250

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

Pro

po

rzio

ne

di

sop

ravv

iven

za

Clear. Creat. >76 ml/min

Clear. Creat. 59-76 ml/min

Clear. Creat. 44-58 ml/min

Clear. Creat. <44 ml/min

Giorni

Funzione renale e sopravvivenza nei pazienticon insufficienza renale cronica: lo studio PRIME-II

Ecocardiogrammi di 413 nuovi pazienti in emodialisi

Parfrey PS, et al. Nephrol Dial Transplant 1996

41% IVS concentrica

28% Dilatazione VS

16% Disfunzione sistolica

16% Normale

Prevalenza di patologie del VS all’inizio della dialisi

0

25

50

75

100

Coronaropatia

ScompensocardiacoIVS

Adattata, da: Foley RN, AJKD 1998

Pre

vale

nza

, %

Prevalenza di patologia CV nei pazienti in dialisi

Modificata, da: Parfrey PS, NDT 1996

Mesi

So

pra

vv

ive

nza

0,1

78

VS normale

IVS concentrica

VS dilatato

Disfunzione sistolica

Cardiomiopatia e mortalità CV in dialisi

0,2

0,3

0,4

0,6

0,8

0,5

0,7

0,9

1,0

0

2

4

6

ADMA (percentili)

Hazard ratio (95% CI)

< 50 50-75 > 75

Rischio di morte e di eventi CV fatali e non fatali in base alla concentrazione di ADMA in 225 emodializzati

Morte Eventi CV

Adattata, da: Zoccali C, Lancet 2001

0,6

1,0

1,4

1,8

2,2

< 3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 > 9

Fosforemia, mg/dl

RR aggiustato

;odificata, da Block GA, JASN 2004

Rischio relativo di morte in base a differenti categorie di fosforemia in 40538 emodializzati

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

4 8 12 16 20 24 28 32 36

mesi

sopravvivenza

PCR < 2.6 PCR 2.6-5.2 PCR 5.3-11.5 PCR > 11.5

Modificata, da: Yeun et al. AJKD 2000

Sopravvivenza cumulativa in base ai quartili di PCR in 91 pazienti in emodialisi seguiti per 3 anni

Mortalità CV per fasce di età nei pazienti trapiantati di rene ( ) e nella popolazione generale ( )

0

2

4

6

8

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84

età, anni

.001

.01

.1

1

10

Mo

rtal

ità

ann

ual

e, %

Modificata, da: Foley RN, Am J Kidney Dis, 1998

0

25

50

75

100

Pop. generale Dialisi Trapianto

Coronaropatia Scompenso cardiaco IVS

Da: Rigatto C, Parfrey P, Nat Clin Pract Nephrol 2006

Pre

vale

nza

, %

Prevalenza di malattia CV dopo trapianto di rene rispetto alla popolazione generale e alla dialisi

Rischio Relativo di CAD nei pazienti trapiantati di rene rispetto alla popolazione generale del Framingham Heart Study (FHS)

Adattata, da: Kasiske BL, JASN 2000

Uomini Donne Uomini Donne FHS FHS Tx Tx FHS FHS TxTx

EtàEtà 1.05 1.05 1.061.06 1.40 1.40 1.10 1.10

Col 160-199 Col 160-199 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.001.00 200-239 200-239 1.19 1.19 2.39 2.39 1.28 1.28 2.072.07 240-279 240-279 1.66 1.66 2.02 2.02 1.28 1.28 2.442.44 > 280 > 280 1.93 1.93 2.25 2.25 1.71 1.71 1.841.84

HDL < 35HDL < 35 1.64 1.64 1.02 1.02 2.32 2.32 9.169.16 45-49 45-49 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.001.00

PA 120-129/80-84 PA 120-129/80-84 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.001.00 130-139/85-89 130-139/85-89 1.33 1.33 1.05 1.05 0.93 0.93 1.261.26 140-159/90-99 140-159/90-99 1.68 1.68 1.19 1.19 1.30 1.30 1.631.63 160/100 160/100 1.86 1.86 1.47 1.47 1.59 1.59 0.310.31

DiabeteDiabete s/n s/n 1.53 1.53 2.782.78 1.82 1.82 5.405.40

FumoFumo s/n s/n 1.69 1.69 1.95 1.95 1.34 1.34 1.821.82

Fattore di rischio Pop. generale %

Emodializzati %

Trapiantati %

Ipertensione 21-26 80 70-85

Fumo 26 25

Colesterolo tot > 240 mg/dl 20 20 60

HDL-colesterolo < 35 mg/dl 15 50 15

LDL-colesterolo > 130 mg/dl 40 30 60

Trigliceridi > 200 mg/dl 15 45 35

Aumentata prevalenza dei fattori di rischio CV tradizionali nei trapiantati di rene

Da: Marcen R, NDT 2006

• Steroidi: volemia ipertensione arteriosa diabete dislipidemia

• Anti-calcineurinici : azione pro-proliferativa diabete ipertensione arteriosa dislipidemia • Sirolimus: dislipidemia

Possibili meccanismi di danno CV delle principali classi di immunosoppressori nel trapianto di rene

0

1

2

3

4

5

6

7

8

RR

(9

5%

CI)

Fattori di rischio di CHF de novo

in 638 trapiantati di rene

età + 10 aa diabete Hgb – 1g/dl PAS +10 mmHg alb – 1 g/dl don.cadavere

Da: Rigatto C, JASN 2002

0

0,25

0,5

0,75

1

10 20 30

anni dal Tx

sopravvivenza pz.

non LVH LVH

Sopravvivenza del paziente in funzione della presenza o meno di LVH nel 1° anno dopo trapianto di rene

Adattata da: Rigatto C, JASN 2003

0

10

20

30

40

50

60

70

Outcomeprimario

IM Mortalità CV Mortalità tot

eventi x1000 pz-anno

scr > 1.4 P scr > 1.4 R

Outcome primario, IM, mortalità CV e mortalità totale in 980 pazienti con CKD (creatinina > 1.4 mg/dl)

trattati con ramipril (R) o placebo (P)

*

*

* p almeno < .05

Modificata, da: Mann JFE, Ann Intern Med 2001

-90 -25 0 25 50 72

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

Riduzione della proteinuria (%)

Haz

ard

rat

io p

er e

ven

ti C

V

Modificata, da: De Zeeuw et al., Circulation 2004

Effetto cardioprotettivo della riduzione della proteinuria nella nefropatia diabetica: lo studio RENAAL

Effetti dell’intervento multifattoriale sulla mortalità nel diabete di tipo 2

Peter Gæde, N Engl J Med 2008; 358: 580

Szczech LA et al, Circulation 2002

Creatinina < 1.5 mg/dl, n = 45

0

1

2

3

4

5

Shock cardiogeno

%

P < 0.05

0

1

2

3

4

5

Embolia arteriosa

%

P < 0.05

01234567

Morte

%

P < 0.01

0

2

4

6

8

10

12

Morte o IMA Q

%

P < 0.05

Creatinina > 1.5 mg/dl, n = 2046

Aumentata incidenza di complicanze intraospedaliere dopo PTCA nell’IRC

30

40

50

60

70

> 81.5 63.1-81.5 46.2-63.1 < 46.2 Dialisi

Clearance di creatinine corretta, ml/min/72 kg

P < 0.0001 per trend

n = 1724IMA con sopraslivellamento del tratto ST

McCullough P, Am Heart J 2002

%

Trattamento ospedaliero con ASA+BB per IMA in pazienti con nefropatia cronica

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Clearance di creatinine corretta, ml/min/72 kg

> 81.5 63.1-81.5 46.2-63.1 < 46.2 Dialisi

P < 0.0001 per tutti vs. non trattati

McCullough P, Am Heart J 2002

n = 1724IMA con sopraslivellamento del tratto ST

Rid

uzi

on

e d

el r

isch

io,

%

Riduzione del rischio relativo* di mortalità ospedaliera con la combinazione ASA+BB

* aggiustato per l’età

Berger AK et al, J Am Coll Cardiol 2003

Mortalità a 30 giorni in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) con IMA: effetto dei beta-bloccanti

0

10

20

30

40

Non ESRD

Beta-bloccante No beta-bloccante

0

10

20

30

40

Tutto il coorte Pazienti ideali per il tx individuale

ESRD Non ESRD ESRD

RRR 56%

RRR 40%

P = 0.02

RRR 53%

RRR 34%

*

*

*

*

* P < 0.001

P = 0.03

Mo

rtal

ità

a 30

gio

rni

(%)

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50

RRR 63%

RRR 50%

P = 0.01

RRR 65%

RRR 53%

NS

*

*

*

*


Mortalità a 30 giorni in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) con IMA: effetto dell’ASA

ASA No ASA


Mo

rtal

ità

a 30

gio

rni

(%)

* P < 0.001

Non ESRD ESRD Non ESRD ESRD

0

10

20

30

40

0

10

20

30

40

RRR 27%

RRR 48%

P = 0.02

RRR 33%

RRR 47%

** * *

P = 0.43


Mortalità a 30 giorni in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) con IMA: effetto degli ACE-inibitori

Non ESRD

ASA No ACE-I

ESRD Non ESRD ESRD

Mo

rtal

ità

a 30

gio

rni

(%)

* P < 0.001Tutto il coorte Pazienti ideali per

il tx individuale


Benefici di ASA, beta-bloccanti e ACE-I in pazienti con ESRD patients dopo IMA

Tutto il coorteTutto il coorte

Effetto ASAEffetto ASA

Effetto beta-bloccanteEffetto beta-bloccante

Effetto ACE-IEffetto ACE-I

Pazienti idealiPazienti ideali

Effetto ASAEffetto ASA

Effetto beta-bloccanteEffetto beta-bloccante

Effetto ACE-IEffetto ACE-I

ESRD

No ESRD

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2


Terapia in pazienti con ESRD e IMA:The Cooperative Cardiovascular Project


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ASA

No ESRD, n = 145740 ESRD, n = 1025

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Per

c. d

i so

mm

on

istr

azio

ne

BB ACE-I ASA BB ACE-I

P < 0.001 per ogni paragone

Modificata da: GM London, JASN 2001

Effetto dell’intervento con ACE-i ed EPO sulla sopravvivenza a lungo termine in 153 emodializzati con LVH

0

25

50

75

100

0 35 70 105

mesi

sopravvivenza, %

Responder (n=73) Non responder (n=80)

Parametro No. dei trial

(No. dei pazienti)Differenze media pesata

(IC 95%)Heterogeneità

(l2; %)

Colesterolo totale (mg/dl) 42 (6390) -42.28 (-47.25; -37.32) 94.9

Colesterolo LDL (mg/dl) 39 (6216) -43.12 (-47.85; -38.40) 94.1

Colesterol HDL (mg/dl) 40 (5621) 0.41 (-0.78; 1.60) 94.4

Trigliceridi (mg/dl) 39 (5569) -23.71 (-33.52; -13.90) 89.5

Filtrato glomerulare (ml/min o ml/min/1.73 m2 11 (548) 1.48 (-2.32; 5.28) 62.0

Escrezione urinaria delle proteine (g/24 h)

6 (311) -0.73 (-0.95; -0.52) 58.6

Strippoli G. and al. BMJ 2008

Effetti delle statine sulla concentrazione dei lipidi e sulla funzione renale in paziente con insufficienza renal cronica

modificata, da: Heinze G, JASN 2006

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 2 4 6 8 10 12

anni

sopravvivenza, %

ACE-i o ARB Non ACE-i/ARB

La terapia con ACE-i o ARB è associata a prolungata sopravvivenza dei riceventi trapianto di rene

• Il rischio CV è aumentato nella CKD rispetto alla popolazione generale e tende a crescere con il progredire dell’insufficienza renale verso l’ESRD

• Tale situazione è motivata da:

- aumentata prevalenza dei fattori tradizionali di rischio CV

- comparsa di nuovi fattori che sono peculiari e specifici dell’insufficienza renale

• Un approccio multifattoriale da attuarsi precocemente, già nelle fasi iniziali della CKD, rappresenta la strategia più efficace per cercare di contrastare questa situazione con un duplice obiettivo:

- migliorare la prognosi generale dei pazienti affetti da CKD

- ottimizzare la gestione economico-assistenziale del malato “renale”

Conclusioni

• Controllo ottimale della pressione arteriosa (PA < 130/80 nella CKD e nel trapianto; < 140/90 in dialisi)

• Riduzione della proteinuria

• Trattamento della dislipidemia (statine)

• Identificazione dell’anemia e trattamento con EPO già nella CKD iniziale ( Hgb target almeno > 11 g/dl)

• Identificazione e trattamento della LVH

• Ottimizzazione della terapia dialitica

• Terapia e prevenzione di iperparatiroidismo secondario, deficit di vit. D e alterazioni del metabolismo Ca-P

• IMPIEGO DI FARMACI AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Strategie d’intervento

DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE? Realizzato con...

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