DALLA MICROALBUMINURIA ALLINSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE?Realizzato con il contributo educazionale diRuolo del rene nella valutazione del rischio cardiovascolare globale nellipertensione

Le malattie renali sono in aumento in tutto il mondo

Le malattie renali sono in progressivo aumento in tutto il mondo. Si calcola che in Italia 1 persona su 10 soffra di insufficienza renale moderata anche senza saperlo, condizione che se non trattata per tempo incrementa il rischio di insufficienza renale severa e di dialisiIn questo scenario il nostro Paese pu contare su una rete di Nefrologia fra le migliori in Europa

European Dialysis & Transplant Nurses Association/European Renal Care Association (EDTNA/ERCA) Epidemiology and Classification of Chronic Kidney Disease and Management of Diabetic nephropathyIn US, su popolazione adulta non selezionata, studi come il National Health And Nutrition Examination Survey (NHANES), hanno stimato: *IRC stadio 3-5: 4.7% *IRC di qualunque grado: oltre 11% della popolazione generale (19,2 millioni)

In Australia, lo studio Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab), su 10.949 pazienti, ha dimostrato una prevalenza dell11.2% di IRC stadi 35; non stata stimata la prevalenza nella popolazione generale

CKD (stadi 1-4) %

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dopo 10 anniPrevalence of Chronic Kidney Diseasein the United StatesJosef Coresh, MD, PhDElizabeth Selvin, PhD, MPHLesley A. Stevens, MD, MSJane Manzi, PhDJohn W. Kusek, PhDPaul Eggers, PhDFrederick Van Lente, PhDAndrew S. Levey, MD

Conclusioni La prevalenza della nefropatia cronica negli Stati Uniti nel periodo 1999-2004 pi alta che nel periodo 1988-1994. Questo aumento pu essere parzialmente spiegato dallaumento della prevalenza di diabete e ipertensione e fa nascere delle preoccupazioni riguardante il futuro aumento dellincidenza di insufficienza renale ed altre compliazioni delle nefropatia cronica. JAMA. 2007;298(17):2038-2047ORIGINAL CONTRIBUTION

Epidemiologia della nefropatia cronicain GiapponeIn Giappone si stima che la prevalenza del basso filtrato glomerulare(GFR < 60 mL/min/1.73 m2) sia del 10% nella popolazione adulta Iseki K. Nippon Rinsho. 2008 Sep;66(9):1650-6.

La disfunzione renale lieve-moderata (albuminuria e lieve riduzione del filtrato glomerulare) molto frequenteCoresh et al; Am J Kidney Dis 2004De Zeeuw et al; Kidney Int 2005RRT: Trattamento sostitutivoK/DOQI Clinical Practical Guidelines Am J Kidney Dis 2003

StadioDescrizioneGFR (ml/min/1.73 m2)Prevalenzastimata in USAPrevalenza stimata a Groningen 1Albuminuria, GFR normale or > 903.3%1.3%2Albuminuria, lieve GFR 60 - 893.0%3.8%3Moderata GFR30 - 594.3%5.3%4Severa GFR15 - 290.2%0.1%5IR terminale< 15 or RRT0.2%0.0%Totale11.0%10.5%

In tutto il mondo vi sono circa 1.500.000 persone in trattamento dialitico.

Il 90 % di essi vive in Nord America, Giappone ed Europa, i cui abitanti rappresentano solo il 20 % della popolazione mondiale.

Lincremento delle diagnosi dellIRC associato:Allageing della popolazioneAllincremento delle malattie cronicheDialisi di mantenimento nella popolazione: trend attuali ed implicazioni a lungo termineSu base anagraficaSu base fisio-patologicaEt > 60 anniDiabeteIpertensioneEsposizione a farmaci nefrotossici o procedure medico-chirurgiche che comportano riduzione acuta della funzione renalePregresso episodio di insufficienza renale acutaRidotta perfusione vascolare renale e riduzione della massa nefronica funzionanteLysaght M J. J. Am. Soc. Nephrol. (2002);13: pp. 3740

Stima nuovi pazienti in trattamento dialiticoin Italia nel 2005 Incidenza = 158,69 pmp (IC 95% : 155.09 162.36)

Nuovi pazienti: 9278 (9067 e 9492)

Diagnosi primaria in pazienti che iniziano la dialisiUnited States Renal Data System. Annual Data Report. 2005N pazientiProiezione95% IC19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243.524281.355520.240N pazienti dializzati (per 1000)Diabete e ipertensione arteriosa sono le cause pi comuni di insufficienza renale terminaleDiabete (36,6%)Ipertensione (24,5%)GN primitive (16,6%)Altro

Grafico1

12.5415.8412.893.76

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24.7528.4319.375.27

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34.0933.6821.675.49

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44.6740.723.416.06

50.3346.5125.276.23

56.453.0926.526.36

67.1660.4427.756.37

76.5665.4529.166.85

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108.0684.9832.57.51

115.5774.6432.077.65

126.5277.6333.117.3

133.3981.7832.137.5

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148.3289.6629.187.76

150.0893.3129.327.62

148.3294.4727.597.56

Grafico2

36.2

24.5

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4

4

Grafico3

36.2

24.5

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Foglio1

198012.515.812.93.8

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198224.828.419.45.3

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198434.133.721.75.5

198539.338.122.65.8

198644.740.723.46.1

198750.346.525.36.2

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198967.260.427.86.4

199076.665.529.26.9

199185.971.429.77.0

199293.578.130.07.4

199398.879.630.67.5

1994108.185.032.57.5

1995115.674.632.17.7

1996126.577.633.17.3

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2000146.888.130.17.7

2001148.389.729.27.8

2002150.193.329.37.6

2003148.394.527.67.6

Diabete36.236.2

Ipertensione24.524.5

GN primitive16.616.6

GN secondarie/vasculiti3.322.7

Pielonefriti/Nefropatie interstiziali4.74.7

Nefropatie ereditarie6.76.7

Etiologia incerta44

Altro4

Foglio2

Foglio3

Prevalenza delle diverse cause di ESRD negli USA nel periodo 1999-2003, secondo i dati del registro USRDSDiabete (36,6%)Ipertensione (24,5%)GN primitive (16,6%)GN secondarie/Vasculiti (3,3%)Pielonefriti/N. intersitiziali (4,7%)Nefropatie ereditarie (6,7%)Etiologia incerta (4%)Altro (4%)Diabete tipo 2 (29,1%)Diabete tipo 1 (7,1%)ADPKD (4,4%)URSDS 2005 annual data report

Grafico1

12.5415.8412.893.76

18.8422.3316.664.6

24.7528.4319.375.27

28.8730.5320.485.33

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Foglio1

198012.515.812.93.8

198118.822.316.74.6

198224.828.419.45.3

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1996126.577.633.17.3

1997133.481.832.17.5

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Diabete36.2

Ipertensione24.5

GN primitive16.6

GN secondarie/vasculiti3.3

Pielonefriti/Nefropatie interstiziali4.7

Nefropatie ereditarie6.7

Etiologia incerta4

Altro4

Foglio2

Foglio3

Anomalie urinarie(GFR 90 ml/min)Insufficienza renale lieve (GFR 60 - 89 ml/min)Insufficienza renale moderata(GFR 30 - 59 ml/min)Insufficienza renale severa (GFR 15 - 29 ml/min)Insufficienza renale terminale (ERSD)(GFR < 15 ml/min)Stadi della malattia renale cronica (CKD)

Prevalenza della disfunzione renale nella popolazionegenerale e nei pazienti ipertesi (studio REDHY)Coresh et al; Am. J. Kidney Dis 2004De Zeeuw et al; Kidney Int. 2005Cerasola et al, J. Nephol. 2008RRT: Trattamento sostitutivoK/DOQI Clinical Practical Guidelines Am. J. Kidney Dis. 2003

StadioDescrizioneGFR (ml/min/1.73 m2)Prevalenzastimata aGRONINGENPrevalenzastimataREDHY1Albuminuria, GFR normale o > 901.3%8.8%2Albuminuria, lieve GFR60 - 893.8%9.6%3Moderata GFR30 - 595.3%7.5%4Severa GFR15 - 290.1%2.3%5IR terminale< 15 or RRT---0.2% Totale 10.5%28.4%

Studio REDHY(REnal Dysfunction in HYpertension) 0.2 % 2.3 % 7.5 % 9.6 % 8.8 %024681012 %Stadio 1Stadio 2Stadio 3Stadio 4Stadio 5Disfunzione renale lieve18.4%Insufficienzarenale conclamata10%

G Cerasola et al. J. Nephrol. 2008

La nefropatia interessa cos tanto la circolazione minuta e capillare del rene, da imporre al cuore una pi intensa attivit per forzare il sanguenelle pi lontane suddivisioni del sistema vasaleRichard Bright1789-1858

Mortalit cardiovscolare annuale (%)Mortalit cardiovascolare nei pazienti in dialisi 0,0010,010,111010025-3435-4445-5455-6465-7475-8485+Et (anni)MaschiFemmineNeriBianchiMJ Sarnak and AS Levey, Epidemiology of Cardiac Disease in Dialysis Patients, Semin Dialysis, 12(2), 1999MaschiFemmineNeriBianchiPopolazione generalePazienti in dialisi

Rischio di eventi cardiovascolari in pazienticon insufficienza renale cronica Go AS et al. New Engl J Med 2004; 351: 1296-1305Rischio corretto dieventi cardiovascolariGFRRischio> 601.0045-591.430-442.06045-5930-4415.29

* Corretto per et, sesso, classici fattori di rischio, omocisteinemia, PCR, fattore di vWF, sVCAM-1, microalbuminuria, precedenti eventi CVRischio relativo* a 10 anni di mortalit cardiovascolare in relazione a lievi riduzioni del GFR nello studio HOORN Henry et al, Kidney Int 2002> 9070 to 8080 to 90GFR (mL/min/1.73m2)60 to 70< 601.42.33.95.00.1110Rischio Relativo1

00.20.40.60.81.0Tempo fino alla morte (anno)Sopravvivenza cumulativaCrCl < 51 mL/min era fattore predittivo per outcome peggiore, anche dopo aggiustamento*> 66 mL/min5166 mL/min3951 mL/min< 39 mL/minN = 2042La disfunzione renale predice un aumentodi mortalit dopo ictus acutoMacWalter RS, et al. Stroke. 2002*Aggiustato per et, score neurologico, PA alta o cardiopatia ischemica, fumo, e uso di diuretici; analisi di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier (log-rank test, P

I I I I I I I I I I0 4 8 12 16 20 24 28 32 36Eijkelkamp WBA, J Hypertens 25:871876; 200736 -32 -28 -24 -20 -16 -12 -8 -4 -0

Tasso di eventiCurva Kaplan Meier a tre anni del percentuale dei pazienti con lendpoint composito di infarto miocardico, ictus o morte CV negli studi LIFE e RENAAL (1195 + 1513 pazienti diabetici ipertesi), stratificati per creatinina sierica al basaleMese< 0.9 mg/dl0.9-1.2 mg/dl1.2-1.6 mg/dl1.6-2.8 mg/dl> 2.8 mg/dl

Prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) in 289 pazienti con ipertensione essenziale e funzione renale normale (EH) e in 293 ipertesi con malattia renale cronica (CKD) CKDEH31,1%P < 0.0001LVHNardi E, Cerasola G, et al. J Hypertens 200947,1%

Nardi E, Cerasola G, et al. J. Hypertens 2009 LVMI (g/m2)P < 0.02P < 0.0001ANOVA: P < 0.0001N. 289, EHN. 293, CKD 2-5Prevalenza (%)

Prevalenza of di massa ventricolare sinistra (LVM) inappropriata in 289 pazienti con ipertensione essenziale e funzione renale normale (EH) e in 293 ipertesi con malattia renale cronica (CKD) CKDEH30,5%P < 0.0001LVM inappropriata 52,6%Nardi E, Cerasola G, et al. J. Hypertens 2009

Prevalenza di iLVMCKDStadio 22: P = 0.0001Prevalenza di massa ventricolare sinistra inappropriata (iLVM) in base agli stadi di disfunzione renale in 293 ipertesi con nefropatia cronica (CKD)38%47,3%51,4%80,7%Nardi E, Cerasola G, et al. J. Hypertens 2009 CKDStadio 3CKDStadio 4CKDStadio 5

IVS e disfunzione VS nella nefropatia cronicaIpertensioneNefropatia cr.Sovraccarico di pressioneAumento stress sistolicaAggiunta parallela di nuovi miofibrili e ispessimento pareteIpertrofia concentrica e disfunzione diastolica Sovraccarico di volumeAggiunta in serie di nuovi sarcomeri ed allargamento della cameraIpertrofia eccentrica e disfunzione sistolica Stress ossidativo Infiammazione e Fibrosi Attivazione Disfunzione endotelialeADMA Iperparatiroidismoe CaxPRigidit arteriosa Fattori endocriniAltri fattoriHeart FailureAumento stress diastolico

Ravera M et al: Am J Hypertens, 2009Le alterazioni della funzione renale (CKD) si associano a ridotta riserva di flusso coronarico (CFR)CFR1.522.533.544.55Normale funzione renale(n = 66)CKDn = 10P < 0.05

15

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1.00CKD p = 0.033 Hazard Risk (CI)9.7 (1.6-18.0) CFR < 276 pazienti ipertesi non trattati, non diabetici, senza segni clinici di CAD in cui la CFR stata valutata mediante ecocg-Doppler transtoracico di base e dopo adenosina

N = 6252*La clearance della creatinine 70 mL/min era un significativo fattore predittivo per un outcome peggiore dopo aggiustamento per i covariabili*La disfunzione renale un fattore predittivo dellaumento di mortalit dopo IM acuto0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234560YearsMortalit< 40 mL/min405556707185> 85*Aggiustato per et, PA alta, diabete, angina, IM pregresso, fumo attuale, IM acuto anteriore, fibrillazine ventricolare, CHF, wall motion index e terapia trombolitica..Sorensen CR, et al. Eur Heart J. 2002;23:948-952

Verhave et al, Kidney Int 2004 1 10 100 10006 5..5 5 4..5 4 3..5 3 2..5 2 1..5 1 0..5 0 Morte cardiovascolareRapporto di rischioAlbuminuria (mg/L)Relazione tra escrezione urinaria di albumina (in scala logaritmica) e rischio di morte per cause cardiovascolari nella popolazione olandese dello studio PREVEND (n = 40548). Larea centrale grigia rappresenta lintervallo che definisce la microalbuminuria (20-200 mg/L). Le linee tratteggiate sono gli intervalli di confidenza al 95%. Hillege et al. Circulation 2002 706050403020100Escrezione urinaria di albumina (mg/die)N=4851N=909N=761N=720-1415-2930-300>300Incidenza a 4 anni di GFR

Lescrezione urinaria di albumina predice lo sviluppo di insufficienza renale (GFR < 60 mL/min) nella popolazione generale (studio PREVEND)706050403020100Escrezione urinaria di albumina (mg/day)N=4851N=909N=761N=720-1415-2930-300> 300Incidenza a 4 anni di GFR < 60 ml/minVerhave et al, Kidney Int 2004

Proteinuria e rischio di sviluppo di ESRDIseki et al., Kidney Int, 2003Screening su popolazione generale (106.177 giapponesi della citt di Okinawa) Follow-up: 17 anni1614121086420Incidenza cumulativa di ESRD (%)ProteinuriaNumero di soggetti screenatiNumero di soggetti con ESRD-86.253185+10.00038+4.007552+1.07276>3+35755

Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRDS)Proteinuria & Declino della Funzione RenalePAM 92 mmHgProteinuria

RiduzioneGFRLieve< 1 g/die

3 mL/annoModerata1-3 g/die

5 mL/annoSevera> 3 g /die

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3gr/24h ProteinuriaPerdita di FiltratoGlomerulare

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10ml/anno30 anni10 anniStudio MDRD 97 mmHg(132/80 mmHg) 92 mmHg(125/75 mmHg)-33%

Lea J et.al. Arch Intern Med. 2005;165:947-953LA variazione di proteinuria dal basale a 6 mesi predice loutcome della malattia renale: risultati del trial AASK4.02.01.00.50.25>-50%0.125>-50% a 20%-20%a +25%+25%a 100%>+100%Rischio Relativo dellESRD% nel rapporto proteine/creatinine nelle urine, dal basale a 6 mesi

Jafar TH, Maschio G et al, for the AIPRD Study Group, Ann Intern Med. 2003;139:244-252.Rischio relativo corretto di progressione del danno renale in funzione della pressione sistolica e della proteinuria in una meta-analisi comprendente 1860 pazienti con nefropatie non diabetiche 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Rischio Relativo< 110 110-119 120-129 130-139 140-159 160mmHgEscrezione urinaria di proteine < 1 g/dieEscrezione urinaria di proteine 1 g/diePAS

I I I I 1 10 100 10006 5..5 5 4..5 4 3..5 3 2..5 2 1..5 1 0..5 0

Morte cardiovascolareRapporto di rischioConcentrazione urinaria di albumina (mg/L)Relazione tra escrezione urinaria di albumina (in scala logaritmica) e rischio di morte per cause cardiovascolari nella popolazione olandese dello studio PREVEND (n = 40548). Larea centrale grigia rappresenta lintervallo che definisce la microalbuminuria (20-200 mg/L). Le linee tratteggiate sono gli intervalli di confidenza al 95%. Hillege HL et al, Circulation 2002

* Notturna minutata: Raccolta segnando lora dellultima minzione serale (che si getta) e della prima mattutina (che si tiene e si misura); trasformare le ore in minuti** Spot: raccolta alla mattina; ACR: rapporto albumina urinaria (mg/l) e creatinina urinaria (mmol/l) = ACR mg/mmol: un indice accurato di albuminuriaAlbuminuria 24-ore (mg) Albuminuria minutata* (mg/min) Spot ACR* * Normale < 20< 30 U < 2,5 mg/mmol D < 3,5 mg/mmolMicroalbuminuria20 - 20030-300 U 2,5 - 35 mg/mmol D 3,5 - 35 mg/mmolProteinuria conclamata> 200 > 300 U > 35 mg/mmol D > 35 mg/mmolValori di riferimento dellalbuminuria

MicroalbuminuriaDEFINIZIONE: Anormale escrezione urinaria di albumina (AER), in assenza di Proteinuria clinica misurabile con i comuni metodi standard di laboratorio, compresa tra 20-200 ug/min, pari a 30-300 mg/die.

TECNICHE DI LABORATORIO: RIA, ELISA, nefelometria, immunoturbidimetria.

Le RACCOLTE possono essere: Temporizzate: raccolta delle urine della notte (overnight) raccolta delle urine delle 24 oremetodica di riferimento ma con maggiori difficolt pratiche

Spot:raccolta delle urine al risveglio mattutino raccolta casuale delle urine durante la giornata

Sono necessarie 2-3 raccolte delle urine non consecutive (in assenza di infezioni delle vie urinarie, microematuria, febbre ), sui cui effettuare il dosaggio con lo stesso metodo e da cui ottenere un valore medio.

YuYun MF et al, Int J Epidemiol 2004 I I I I II tertile II tertile III tertile** p < 0.001 vs Normoalbuminuria Microalbuminuria: Rapporto Albuminuria/Creatininuria 2.5-25 mg/mmol 10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 -0 -

Categorie di albuminuriaHazard ratioaggiustato per letNormoalbuminuriaMicro-albuminuriaMacro-albuminuria**Mortalit non-CVMortalit da tutte le causeMortalit CV******Hazard Ratio aggiustato per let di mortalit totale, CV e non-CV nella popolazione generale. The Norfolk cohort of the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC-Norfolk) study, 19932002 (n 20 911)

Follow-up medio: 6.3 anni

Sopravvivenza libera dalla cardiopatia ischemica in una coorte di 2085 pazienti danesi seguiti per 10 anni in relazione alla presenza o meno di microalbuminuria0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10100 -99 -98 -97 -96 -95 -94 -93 -92 -91 -90 -

Anni* I soggetti sono stati considerati microalbuminurici se al di sopra del 90% percentile del rapporto albuminuria/creatininuria determinato sulle urine del mattino (corrispondente ad un valore > 0,65 mg/mmol) Percentuale di pazienti senza cardiopatia ischemicaNon microalbuminuriciMicroalbuminurici*p < 0.0001 Borch-Johnsen K et al, Arterioscler Vasc Biol 1999

Klausen KP et al, Hypertension 2005;46:1-5

30 -20 -10 -0 -Rischio Relativo di coronaropatia aggiustato per let in base ai diversi livelli di escrezione urinaria dellalbumina (UAE) in 1734 soggetti ipertesi.Curve Cox di mortalit cumulativa, aggiustate per let, per una persona di 60 anni, basate su 1734 soggetti ipertesi con microalbuminuria (UAE 4.8 mg/min; n = 522) e normoalbuminuria (UAE < 4.8 mg/min; n = 1212)4 -3 -2 -1 -0 -< 2.5 2.5 - 5 5 - 10 > 10Rischio Relativo di coronatopatiaUAE (mg/min) I I I I I I I0 2 4 6 8 10 12Mortalit cumulativa (%)Anni p < 0.001UAE 4.8 mg/minUAE < 4.8 mg/minThe Third Copenhagen City Heart Study

Microalbuminuria e mortalit in uno studio di popolazione su soggetti danesi anziani Kistorp C,et al. JAMA 2005;293:1609-1616Rischio relativo corretto di mortalit dei soggetti con valori di rapporto Albu/creatu > 80 percentile, rispetto ai soggetti con valori inferiori, pari a 1.88 (95% CI, 1.18-2.98).1.00.90.80.70.60.500 1 2 3 4 5 Probabilit di sopravvivenzaAnniI tertileII tertileIII tertileEt: 68 11 aa n = 764I tertile: Albu/Creatu 10 mg/gp =0.001

Il rischio rimasto statisticamente significativo anche quando lanalisi stata limitata ai soggetti non microalbuminurici o ai soggetti con rischio CV basso o intermedio. rnlv J et al, Circulation. 2005; 112: 969-975Rischio (corretto per i classici fattori di rischio) di eventi cardiovascolari e di morte nei partecipanti non diabetici e non ipertesi del Framingham Heart Study con valori del rapporto albuminuria/creatininuria superiori alla mediana (U: 3.9 g/mg; D: 7.5 g/mg)IIIIIIII

012345672.921.75p < 0.001p = 0.08Rischio di eventi CVRischio di morteHazard RatioN = 1568Et media: 55 anniFollow-up mediano: 6 anni

0405020Mortalit totale e eventi CV (%)Tempo, anni I I I I I0 2 4 6 8 eGFR, MA + (n=83) (D) eGFR, MA - (n=212) (C) eGFR, MA + (n=279) (B) eGFR, MA - (n=2392) (A)

Foster M. et al Arch Int Med , 2007.Curve Kaplan-Meier di mortalit totale e eventi CV basate sulla classificazionedi riduzione del filtrato glomerulare (eGFR) e microalbuminuria (MA)in 2.966 soggetti nello studio Framingham Offspring3010 HR eGFR, MA + vs A: 2.2 (p < 0.001) HR eGFR, MA - vs A: 1.3 (ns) HR eGFR, MA + vs A: 1.6 (p = 0.001)

HR adjusted for age and sex

Incidenza e rischio di eventi cardiovascolari nei partecipanto allo studio HOPE con e senza microalbuminuria (MA) al basale* Gerstein HC et al, JAMA 01MA+MA-Rischio aggiustato % % (IC 95%)

Storia di diabete (n = 3 498) IMA, ictus, e morte CV25.013.91.97 (1.68-2.31) Morte da tutte le cause18.62.32.15 (1.78-2.60) Ricovero per scompenso 8.52.53.70 (2.64-5.17)

Nondiabetic Subjects (n = 5 545) IMA, ictus, e morte CV 20.413.81.61 (1.36-1.90) Morte da tutte le cause 17.49.42.00 (1.65-2.41) Ricovero per scompenso 4.62.12.20 (1.40-3.26)

* Definita come rapporto albumina/creatinina nelle urine (prime urine del mattino) > 2 mg/mmol Aggiustato per randomizzazione di ricevere ramipril; Tutti P < 0.001.

Proteinuria e rischio di ictus e CHD nel diabete tipo 2U-Prot, Proteinuria.1.00.90.80.70.60.500102030405060708090IctusCHDP

RENAAL; Albuminuria come determinante di eventi cardiaciin pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed insufficienza renaleDe Zeeuw et al; Circulation 2004Endpoint CVScompenso cardiaco012243648Mesi0204060% con Endpoint CV 3.0 g/g012243648Mesi0204060% con scompenso cardiaco3.0 g/g

Microalbuminuria come fattore predittivo del danno cardiovascolare nellipertensione essenzialeG. Cerasola et al, Journal of Hypertension 1989; 7: S332-3160 140 120 100 80 60

13286150 99 PA 24h (mmHg)160 140 120 100 80 60

103IMVS (g/m2)115 *100 80 60 40 20 0

25%Retinopatiaipertensiva (%) 45.5 % *YESNOAER 16 mg/min (n=36) AER > 16 mg/min (n=11)

* p < 0.05; p < 0.001 vs AER 16 g/min

Microalbuminuria, disfunzione renale ecomplicanze cardiovascolari nellipertensione essenzialeG. Cerasola et al, Journal of Hypertension 14: 915-920, 1996 155 150 145 140 135 130 IMVS (g/m)AER r p 20 mg/minRetinopatiaipertensiva (%)524331100806040200485769ConretinopatiaSenzaretinopatia**IVS ECG (%)9192801008060402009820Con IVSSenzaIVS** Gruppo A vs Gruppo C: p < 0.001* Aggiustata per PAM 24-h

Escrezione urinaria di albumina (ACR) e spessore della parete carotidea(IMT) in pazienti ipertesi secondo lindice di massa ventricolare sinistraPontremoli, Journal of Hypertension 1999Quartili di IMVSACR mg/mmolIMT mm

8

4

0CNon-MAUMAUP < 0.0011210 8 6 4 2 00 0.5 1 1.5 Log MAUET-1 fmol/mlr = 0.35P < 0.001N = 99Fattori derivati dallendotelio in ipertesi essenziali microalbuminurici (MAU) e non-microalbuminurici (non-MAU)S. Cottone et Al, Am. J. Hypertension 2000

Microalbuminuria e attivazione precoce dellendotelio nellipertensione essenziale100200300400500600ICAM-1 (ng/ml)0.00.51.01.52.02.5Log UAE (mg/min)r = 0.29p = 0.003n = 100Cottone S., Cerasola G. et al J. Human Hypertens 2007

Mul G and Cerasola G, J .Intern. Med .2004; 256: 2229 r = 0.42 p = 0.003 n = 70678910111213140.00.51.01.52.02.53.0(Log) AER, g/minPWV carotideo-femorale (m/sec)Relazione tra velocit dellonda di polso carotidea-femorale (PWV) e escrezione di albumina (AER) in 70 ipertesi essenziali non trattati. Velocit onda di polso (m/sec)Normoalbuminuricip = 0.006 (0.016) 10.49.2MicroalbuminuriciPWV carotidea-femorale in ipertesi essenziali normoalbuminurici e microalbuminurici. Il valore p tra parentesi rappresenta la probabilit dopo aggiustamento, attraverso ANCOVA, per PAS e AD nelle 24 ore e IMC.

Wachtell, Ibsen et al Ann Intern Med 2003;139.901-6LIFE: Ipertensione con IVS MAU predice gli eventi cardiovascolari * Corretto per massa VS ECG, Framingham Risk Scoren=8,2060102030405060

12.22 mg/mmolEndpoint /1000 pazienti per anno di follw-upEndpoint composito Endpoint composito corretto*3.5 mg/mmol = 30 mg/dayMicroalbuminuriaEnd-point composito: morte cardiovascolare; stroke ed IMA fatali e non fatali.

Watchell K et al, Am Heart J 200218 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 -0 -4.5 9.2 8.8 10.2*Albuminuria/Creatininuria (mg/mmol)* p < 0.05 vs Geometria normale - p < 0.05 vs Geometria normale36 -32 -28 -22 -18 -16 -12 -8 -4 -0 -Geometrianormale(n = 148)Rimodellamentoconcentrico (n = 91)Ipertrofiaeccentrica(n = 385)Ipertrofiaconcentrica(n = 209)13.5 16.5 26 29.6*Prevalenza diMicroalbuminuria (%)Relazione tra il rapporto albuminuria/creatininuria (medie + IC 95%) e prevalenze di microalbuminuria (%) e modelli di geometria ventricolare sinistra in 833 ipertesi partecipanti allo studio LIFEGeometrianormale(n = 148)Rimodellamentoconcentrico (n = 91)Ipertrofiaeccentrica(n = 385)Ipertrofiaconcentrica(n = 209)

Ibsen H et al, Hypertens 2005UACR Basso* al basale/Basso* a 1 annoBasso* al basale/Alto a 1 annoAlto al basale/Basso* a 1 annoAlto al basale/Alto a 1 anno16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 -0

5.5 %8.6 %9.4 %13.5 %p < 0.001Tasso di endpoint primario (mote CV, MI fatale e non fatale MI e stroke) (%)* Sotto la mediana; Sopra la mediana(mediana = 1.21 mg/mmol al basale e = 0.67 mg/mmol a 1 anno) . Tasso di endpoint secondo lUACR (rapporto albumina/creatinina urinaria), sotto o sopra la mediana al basale e a 1 anno in 8 206 pazienti dello studio LIFE (follow-up 4.8 anni)

LIFE: Endpoint composito stratificato per la riduzione dellalbuminuria dal basale a fine studio12243648600.800.850.900.951.00Alto UACR0 - Alto UACR1Alto UACR0 - Basso UACR1Basso UACR0 - Alto UACR1Basso UACR0 - Basso UACR1Ibsen H et al, Hypertens 2005

Il danno dorgano subclinico: stadio intermedio tra fattori di rischio ed eventi cardiovascolari maggioriEVENTI DANNO DORGANO SUBCLINICOFATTORI DI RISCHIO

IMA/AnginaInsufficienza cardiacaMorte improvvisaIctus/TIAVasculopatia perifericaInsufficienza renale terminale

Ipertensione

Dislipidemia

Diabete

Obesit

Fumo

Ipertrofiadel VS IMT e placche carotidee Lieve Creats o GFR oMicro-albuminuria PWV aortica I.W.

Linee Guida ESH/ESC 2007Stratificazione del rischio CV in quattro categorieRischio aggiuntomolto elevatoRischio aggiuntomolto elevatoRischio aggiuntomolto elevatoRischio aggiunto elevatoRischio aggiuntomolto elevatoRischio aggiuntomolto elevatoRischio aggiunto elevatoRischio aggiunto elevatoRischio aggiunto moderato Rischio aggiunto bassoPressione arteriosa (mmHg)Altri Fattori di rischio,danno dorganoo presenza di patologiaconcomitante

Grado 1 PAS 140-159 o PAD 90-99

Grado 2 PAS 160-179 o PAD 100-109

Grado 3 PAS 180o PAD 1103 o pi fattori di rischio,SM DiabeteDanno dorgano

Rischio aggiuntomolto elevatoRischio aggiuntomolto elevatoRischio aggiunto elevatoRischio aggiuntomoderatoRischio nella mediaRischio aggiuntobassoRischio aggiuntobassoRischio nella media

NormalePAS 120-129o PAD 80-84

Normale-altaPAS 130-139o PAD 85-89PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; CV: cardiovascolare; Basso, moderato, elevato, molto elevato si riferisce al rischio di eventi CV fatali e non fatali a 10 anni. Il termine aggiunto indica che nelle diverse categorie il rischio superiore alla media; SM: sindrome metabolica. La linea tratteggiata indica che la definizione di ipertensione pu essere flessibile, poich dipende dal livello di rischio CV globale.1-2 fattori di rischioMalattia CV o renaleRischio aggiunto moderato Rischio aggiunto moderato Nessun fattore di rischio aggiunto

Fattori influenzanti la prognosi Danno dorgano subclinicoLinee-guida per il trattamento dellIpertensione Arteriosa delle Societ Europee di Cardiologia e dellIpertensione del 2007ESH/ESC Guidelines, 2003ESH/ESC Guidelines, 2007 (modifiche)Danno dorgano Ipertrofia ventricolare sinistra (ECG: Sokolow-Lyons > 38 mm; Cornell > 2440 mm*ms; Ecocg: IMVS M > 125,F 110 g/m2) Evidenza ecografica di ispessimento della parete arteriosa (spessore medio-intimale carotideo > 0,9 mm) o placche ateromasiche Lieve incremento della creatinina plasmatica (M 115-133, F 107-124 mol/L; M 1,3-1,5, F 1,2-1,4 mg/dl) Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore; rapporto albumina/creatinina M 22, F 31 mg/g; M 2,5, F 3,5 mg/mmol) Danno dorgano Pulse wave velocity carotido-femorale > 12 m/secIndice pressorio caviglia-braccio < 0.9Filtrato glomerulare stimato < 60 ml/min

Linee-guida per il trattamento dellIpertensione Arteriosa delle Societ Europee di Cardiologia e dellIpertensione del 2007Disponibilit, valore prognostico e costo di alcuni markers di danno dorgano

Predittivit CVDisponibilitCostoECG+++++++Ecocardiografia++++++++IMT carotideo++++++++PWV carotido-femorale++++++Calcio coronarico++++++Struttura tissutale CV?+++Disfunzione endoteliale++++++Lacune cerebrali/Lesioni sostanza bianca?++++++GFR stimato ++++++++Microalbuminuria++++++++

G. Cerasola et al, Nephron 96; 123: 2004 Influenza della microalbuminuria (MAU) sulla stratificazione del rischio CV0%20%40%60%80%100%14 %12 %11 %10 %48 %35 %*38 % ^28%*20 %35 %*31 % 42%*18 %18 %20 %20 %Routine+ MAU+ ECHOcg+ MAU+ ECHOcgRischiobassoRischioaltoRischiointermedioRischiomoltoalto

Disfunzione renale e straificazione del rischioin pazienti ipertesi (N = 404)Leoncini G. et al., J Hypertens, 2002Viazzi F. et. al., J Hypertens, 2006 Routine Routine+US scanRoutine +UAE+ANNRoutine +eGFR+ANNLivello assoluto del rischioBassoMolto altoAltoMedio %

Proporzione di pazienti con rischio CV aggiunto basso-moderato o alto-molto alto sulla base di esami di routine da soli o con valutazione del danno dorganoLeoncini, Journal of Hypertension 2008RoutineRoutine + danno renaleRoutine + US carotideoRoutine + Eco-cardiografia

La funzione renale tra danno dorgano e patologia associataTermi-nale5

IPERTENSIONE, DIABETE,Dislipidemia, Et, Storia Familiare.Rischio aumentato: stadio 1Inizio: Stadio 2ProgressioneStadio 3Stadio 4

AlbuminuriaGFR ridottaInsufficienzaRenaleIVS, CADEventi CVScompenso CardiacoEtEtCVDCKDGFR > 90 ml/minGFR 60- 89 ml/minGFR 59- 30 ml/minGFR 29- 15 ml/minGFR < 15 ml/min

MicroalbuminuriaInfiammazioneVascolareDisfunzioneEndotelialeRidotta compliance Arteriosa

Disfunzione VSDisfunzioneRenaleIpertensioneDiabeteDislipidemiaEndpointsIntermediEventiClinici

La disfunzione renale nella popolazione predice la patologia cardiovascolare e renaleMicroalbuminuriaRiduzione del GFRMorte cardiovascolareMalattia renale cronicaMacroproteinuriaPatologia cardiovascolare(TOD)ESRDCHF

Olmesartan: Studi ongoingHaller, J Hyp 2006

Studio ROADMAP

Studio ROADMAP-OBIETTIVI

Studio ROADMAP

ROADMAP

IRC: epidemiologia, trendNegli anni 90 il tasso di crescita annuo era 5-10%Dopo 2 decadi di costante aumento di incidenza annuale, il numero di nuovi casi si di recente stabilizzatoIl National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), nellOttobre 2005, ha riportato un numero di nuovi casi nel 2003 pari a 338/milione, (nel 2002 340/milione)Questo dovuto alla maggiore attenzione nella cura di ipertensione, diabete e proteinuria, e, in particolare, al maggiore utilizzo di ACE-inibitori e ARBsACE-I e ARBs sono sottoutilizzati: solo il 32% dei pazienti con IRC li assumeJAMA, Nov 2005

Nella popolazione generale la riduzione del filtrato glomerulare e la micro-macroproteinuria sono associati con lincremento dellinfiammazione, della disfunzione endoteliale, dello stress ossidativo e di eventi cardiovascolari.

La macroproteinuria esprime non soltanto una disfunzione renale ma una disfunzione vascolare sistemica e vi una stretta relazione, sia nella popolazione generale che nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, tra proteinuria e- velocit di declino della funzione renale- TOD- rischio di eventi cardiovascolariConclusioni finali

Pressione arteriosa e proteinuria sono i principali determinanti la velocit di declino della funzione renale.

I farmaci anti-ipertensivi consentono la regressione della macroproteinuria, riducono lentit della micro e della macroproteinuria, rallentano il declino della funzione renale, migliorano il rischio relativo cardiovascolare.

I farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACEi e ARBs) sembrano esplicare i maggiori effetti di nefroprotezione nel paziente iperteso, diabetico e non diabetico, anche indipendentemente dalla riduzione dei valori pressori.Conclusioni finali

Conclusioni finaliTRATTARE IL RENE

PER CURARE IL CUORE

*Negli stati unito il 4,7 della popolazione presenta IRC al 3-5 stadio, l11% IRC di qualumque grado. Percentuali simili in UK. In Australia su una popolazione diabetica stata evidenziata una percentuale di 11,2% di IRC stadio 3-5**In Giappone abbiamo prevalenze sovrapponibile a quella degli US*The prevalence of CKD in the US adult population was 11% (19.2 million). By stage, an estimated 5.9 million individuals (3.3%) had stage 1 (persistent albuminuria with a normal GFR), 5.3 million (3.0%) had stage 2 (persistent albuminuria with aGFR of 60 to 89 mL/min/1.73m2), 7.6 million (4.3%) had stage 3 (GFR, 30 to 59 mL/min/1.73 m2), 400,000 individuals (0.2%) had stage 4 (GFR, 15 to 29 mL/min/1.73 m2), and 300,000 individuals (0.2%) had stage 5, or kidney failure.

**Variazioni fisiologiche a livello circolatorio e renale.***Il grafico a torta evidenzia come il diabete sia ad oggi la pi comune causa di insufficienza renale terminale (ESRD), seguito dallipertensione arteriosa. Il grafico evidenzia una previsione di raddoppio del numero di pazienti in trattamento sostitutivo della funzione renale mediante dialisi entro lanno 2010.Il maggior contributo a questo aumento esponenziale rappresentato dallinsufficienza renale cronica associata al diabete.Linteresse della ricerca scientifica quindi attualmente rivolto allo studio di strategie terapeutiche che possano prevenire lo sviluppo e la progressione del danno renale in corso di diabete e ipertensione arteriosa.

***Daltronde la mortalit cardiovascolare nei pazienti in dialisi straordinariamente pi elevata rispetto alla popolazione generale, tanto maggiormente quanto pi giovani sono i soggetti presi in considerazione, tant che nella decade di et tra i 25 e 34 anni, il tasso di mortalit per MCV quasi mille volte pi alto nella popolazione in dialisi. In media, indipendentemente dallet circa 30 volte pi elevato che nella polazione generale.**The purpose of this prospective, long-term study was to investigate renal function as a predictor of mortality in 2042 patients hospitalized for acute stroke. Follow-up was up to 7 years. The main outcome measure was all-cause mortality.During the follow-up period, 1026 patients died.The graph shows the association of quartile groups of calculated creatinine clearance with mortality. Creatinine clearance 35mg albumin/g urine creatine for women and >25mg albumin/g urine creatine for men), or have a creatinine clearance (CLCR)