Dai dati epidemiologici ai nuovi obiettivi nelle

malattie cardiovascolari della donna

Dott.ER Cosentino

Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare

Università degli Studi di Bologna

Cardiovascular Disease Mortality: U.S. Males and Females 1980-2004

400,000

450,000

500,000

550,000

1980 1985 1990 1995 2000 2004

MenWomen

Source: Adapted from Rosamond 2008

È accertato che

Le malattie cardiovascolari sono la causa più frequente di morte nelle donne

Circulation 2007;115 1 481-1501

RISCHIO CV NELLE DONNE

La malattia coronarica è il killer n.1 delle donne.

Solo il 13 % delle donne ritiene necessario sottoporsi ad accertamenti cardiovascolari anche se è a conoscenza che la malattia coronarica è il killer n.1

Il 64% di donne che muore improvvisamente per malattia coronarica non ha avuto precedentemente sintomi riferibili a cardiopatia ischemica.

L’incidenza delle malattie cardiovascolari è 2/3 volte più alta nelle donne in fase post-menopausale rispetto a quella presente in donne di pari età in fase pre-menopausale.

Negli USA per malattie cardiovascolari muoiono mezzo milione di donne per anno, circa una al minuto

•Menopause and Risk of Cardiovascular Disease the Framinghan Study

•Annals of internal Medicine 85:447-452,1976

•2873 donne “osservate”: solo 20 eventi cardiovascolari prima della menopausa, mentre

70 nella fase post-menopausa

•William B. Kannel

•Il Framinghan Study aveva evidenziato che la menopausa comporta un aumento del rischio di malattie cardiovascolari

Le prove necessarie per decidere: Breve storia della terapia ormonale sostitutiva

La Terapia Ormonale Sostitutiva e’ una protezione o un fattore di

rischio ?

Nurse’s Health Study

•protective relative risks

•Il Nurse’s Health Study nel 1992 aveva dimostrato che sia gli estrogeni che l’associazione estro-progestinici aveva un’azione protettiva nei confronti della

coronaropatia

“Widely prescribed hormone pills that combine estrogen and progestin appear to be just as effective as estrogen alone in

preventing heart disease in women after menopause, a study has concluded.”

“Many women take hormones … to reduce the risk of heart disease and broken bones.”

“More than 30 studies have found that estrogen after menopause is good for the heart.”

•I giornalisti avevano diffuso la notizia

•Mixture May Rival Estrogen in Preventing Heart Disease

August 15, 1996, Thursday    

Evoluzione dell’ateroma con l’età

35-45 y 45-55 y 55-65 y >65 y

70% WHI population

Fibrose

Necrose

Plaque

T Clarkson, NAMS 2002

Come nasce la medicina di genere?Nel 1988 l’OMS ha lanciato un invito

alle nazioni e alle organizzazioni

internazionali per:

♂ una migliore valutazione dei fattori di rischio che coinvolgono la salute

della donna;

♂ lo sviluppo di strategie di prevenzione per diminuire l’impatto

delle malattie che in modo sproporzionato affliggono le donne in

età avanzata (ad esempio malattia coronarica,

osteoporosi e demenza)

EVIDENZE DI EFFICACIA TERAPEUTICANELLE DONNE: LIMITI ATTUALI

• Evidenze da studi condotti in prevalenza su uomini.• Impiego profuso di evidenze da sottogruppi.• Assenza pressoché totale di studi dedicati.• Evidenze spesso ignorate anche quando presenti• Assenza di end-point specifici negli studi• Scarsa valorizzazione della interazione demografica• Mancata separazione tra:- problemi specifici (p.es. quale outcome specifico nelle donne?)- confronto tra sessi (p.es. esistono differenze tra uomini e donne in relazione all’outcome

'Il concetto che l'uomo e la donna sono diversi, anche nelle patologie che hanno in comune, potrebbe sembrare ovvio, ma finora non e' stato cosi Tommaso Simoncini

La « evidence based medicine» e’ fortemente condizionata dal bias genere

Risposta terapeutica

↓ Minore massa corporea

↓ Diverso profilo ormonale in menopausa

↑ Percentuale di tessuto adiposo

Diversa risposta terapeutica nelle donne rispetto agli uomini è legata:

Diversa risposta terapeutica nelle donne rispetto agli uomini è legata:

L’adipe varia in funzione delle eta’,

nella donna dal 33% in eta’ fertile

al 48%, nell’uomo dal 18% al 36% nello stesso

arco di età

VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NELLA DONNA

• FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI

• NUOVI ED EMERGENTI FATTORI DI RISCHIO

• FATTORI DI RISCHIO GENDER

SPECIFICI – ipertensione arteriosa e gravidanza menopausa

INTERHEART STUDY

Fumo Dislipidemia Diabete Ipertensione Fattori psicosociali Obesità addominale Dieta Esercizio fisico Consumo di alcool

Lancet 2004; 364:937-952

27.098

12.461 casi 14.637 controlli

76% maschi 24% donne 74% maschi 26% donne

Età mediana del primo evento :più bassa di 9 anni nel maschio

Età mediana del primo evento :più bassa di 9 anni nel maschio

Effetto dei FDR modificabili associati ad IMA in 52 paesi

p < 0.0001

p < 0.03

27.098

12.461 casi 14.637 controlli

76% maschi 24% donne 74% maschi 26% donne

DONNA E FATTORI DI RISCHIO differenze di genere

• Prevalenza di fumo nelle donne (18%) specie giovani (2-3 volte), ridotta % di cessazioni del fumo

• Tardiva comparsa di ipertensione (45%), prevalentemente sistolica nell’anziana

• Ipercolesterolemia accentuata dalla menopausa (36%),scarsa % di donne trattate farmacologicamente

• Maggiore incidenza di sindrome metabolica (32+12% diabetiche), specie dopo la menopausa; 48% sedentarie, 30% obese

OEC 2008 Nord-Est

Doxa 2014

% Prevalence of Hypertension

Hypertension 2000, 36 (5): 780-9

0%

27%

53%

40%

30%

50-59 60-69 70-79

Quasi un terzo delle donne in menopausa diventano ipertese

60%

prevalence, treatment and control of high blood pressure in postmenopausal women

Hypertension Study

HYPERTENSIVE TREATED CONTROLLED0

10

20

30

40

50

60

70

80

27

64

4141

65

37

53

63

29

AGE 50-59

AGE 60-69

AGE 70-79

PE

RC

EN

T O

F C

OH

OR

TTHE WOMEN’S HEALTH INITIATIVE- PREVALENCE AND

TREATMENT STATUS BY AGE

Wassertheil-Smoller et al. Hypertension 2000;36:780-789

Hypertension is most prevalent in the oldest women

Hypertension is undertreated in postmenopausal women~ 65%

BP control is inadequate in

postmenopausal women- worst (~29%) in the

oldest women-

ELEVATED SBP E PP ARE POTENT RISK FACTOR IN PREMENOPAUSAL WOMEN. THE RESULT SUGGEST THAT IDENTIFICATION OF HYPERTENSION IN PREMENOPAUSAL WOMEN DICTATES ADDITIONAL CAD RISK FACTOR ASSESSMENT AND MANAGEMENT

No evidence to suggest that women respond differently to antihypertensive therapy that men

DONNE UOMINI

Brisighella Heart Study

↓ Estrogeni↓ Estrogeni

↑ espressione recettori AT1↑ espressione recettori AT1

↑ effetti biologici RAS ↑ effetti biologici RAS

VasocostrizioneFenomeni di accrescimento

Stato pro-tromboticoStato pro-infiammatorio

Stato pro-ossidativo

↓ NO

↑ hs-CRP

Attivazione FlogosiDisfunzione endoteliale

VasocostrizioneFenomeni di accrescimento

Stato pro-tromboticoStato pro-infiammatorio

Stato pro-ossidativo

↓ NO

↑ hs-CRP

Attivazione FlogosiDisfunzione endoteliale

THE SMILE PROGRAM

SISTEMA CARDIOVASCOLARE E MENOPAUSA

ESTROGENI Soglia

Individuale

Colesterolo Tot

HDL

LDL

Trigliceridi

Lp

Vasocostrizione

Vasodilatazione

Resistenze Vascolari

Inotropismo Cardiaco

Bilancia Coagulativa

Tolleranza Glucidica(91 mg/dl valore medio)

SOPRAVVIVENZA

IpertensioneArteriosa

Aterosclerosi

Angina/Infarto/Stroke

=

Rosuvastatina Placebo

N. (Tasso)* N. (Tasso)* HR IC al 95% Valore di P

Donne 39 (0.57) 70 (1.04) 0.54 0.37-0.80 p= 0.002

* I tassi sono per 100 persone-anni

JUPITER – Dati Sottogruppo Donne

Mora S et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S500-S501; Abs 1426

Endpoint primario: infarto del miocardio non fatale, angina instabile o rivascolarizzazione arteriosa , ictus non fatale, morte cardiovascolare,

La terapia con rosuvastatina è risultata efficace anche nel sottogruppo costituito dalla Donne

La terapia con rosuvastatina è risultata efficace anche nel sottogruppo costituito dalla Donne

. Questa analisi dello studio JUPITER ha indagato se 6801 donne senza patologie cardiovascolari accertate potessero trarre beneficio dalla terapia con statine

ESC 2016

Hyperlipemia- LG ESC/EAS 2016

RACCOMANDAZIONI DEL TARGET TERAPEUTICO PER C-LDLRACCOMANDAZIONI DEL TARGET TERAPEUTICO PER C-LDL

RISCHIO CV MODERATO c-LDL<115 mg/dl RISCHIO CV MODERATO c-LDL<115 mg/dl

RISCHIO CV ALTO c-LDL<100 mg/dl RISCHIO CV ALTO c-LDL<100 mg/dl

RISCHIO CV MOLTO ALTOc-LDL<70 mg/dl RISCHIO CV MOLTO ALTOc-LDL<70 mg/dl

ESC 2016

EURO HEART SURVEY OF STABLE ANGINA

• Nelle donne rispetto agli uomini:

• Minore uso di ASA

• Minore uso di antiaggreganti

• Minore uso di statine e altri ipolipemizzanti

Fattori che aumentano il rischio di miopatia statine-indotta

Caratteristiche del paziente

Età avanzata

Sesso femminile

Insufficienza renale

Disfunzione epatica

Ipotiroidismo

Dieta (es. Succo di pompelmo)

Politerapia farmacologica

Proprietà delle statine

Lipofilia

Elevata biodisponibilità

Legame proteico ridotto

Potenziali interazioni con farmaci metabolizzati mediante la via dei citocromi (in particolare CYP450 3A4)

Adapted from Rosenson RS. Am J Med. 2004;116:408-416

LDL-Cholesterol- 2008/09 vs 2013/14

Gitt AK, Lautsch D, Horack M, et al., ESC2016, Rome

DYSIS LDL-C (mg/dl)Kernel density diagram

DYSIS II CHDLDL-C (mg/dl)Kernel density diagram

DYSIS n=8,220

DYSIS IICAD

n=4,000p-value

LDL <70 mg/dl 20.1 % 28.2 % <0.01

LDL <100 mg/dl 53.9 % 70.0 % <0.01

LDL <115 mg/dl 68.6 % 83.2 % <0.01

Definition of Metabolic Syndrome in Women

Abdominal obesity - waist circumference > 35 in. High triglycerides ≥ 150mg/dL Low HDL cholesterol < 50mg/dL Elevated BP ≥ 130/85mm Hg Fasting glucose ≥ 100mg/dL

Source: AHA/NHLBI 2005

Gender-specific differences in C-reactive protein, as an in Gender-specific differences in C-reactive protein, as an in flammatory marker, are consistent with the observed flammatory marker, are consistent with the observed 2 2 to 50to 50 fold greater frequency of inflammatory-mediated fold greater frequency of inflammatory-mediated

autoimmune disease, such as rheumatoid arthritis,autoimmune disease, such as rheumatoid arthritis,

systemic LES, thyroiditis, Raynaud’s, Takayasu’s, in women systemic LES, thyroiditis, Raynaud’s, Takayasu’s, in women

as compared to men.as compared to men. WISE, JACC 2006; 47: 4S-20SWISE, JACC 2006; 47: 4S-20S

Novel Hypothesis of an autoimmune precursor Novel Hypothesis of an autoimmune precursor for atherosclerotic disease in womenfor atherosclerotic disease in women

Novel Hypothesis of an autoimmune precursor Novel Hypothesis of an autoimmune precursor for atherosclerotic disease in womenfor atherosclerotic disease in women

La hs-CRP identifica le donne con LDL normali a rischio elevato

La hs-CRP identifica le donne con LDL normali a rischio elevato

CV eventCV event--free survival in women using combined LDLfree survival in women using combined LDL--C C and and hsCRPhsCRP measuresmeasures

CV=cardiovascular; hsCRP=high-sensitivity C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol Median LDL-C=3.2 mmol/L (124 mg/dL)Median CRP=1.5 mg/L

1.00

0.99

0.98

0.97

0.96

0

Low LDL-C, low hsCRP

High LDL-C, high hsCRP

High LDL-C, low hsCRP

Low LDL-C, high hsCRP

Probability of event-free survival

Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565

(Women’s Health Study)

MonocitaColesterolo

LDLMolecola

di adesioneMacrofago

Cellulaschiumosa

LDLossidata

Rottura della placca

Cellule muscolari lisce

PCR

Instabilità della placca e trombosi

Ossidazione InfiammazioneDisfunzioneendoteliale

Aterosclerosi Malattia Infiammatoria, sistemica e progressiva

NELLA DONNA ALLA BASE DEL PROCESSO ATEROGENO POTREBBERO PREVALERE FENOMENI

AUTOIMMUNI

La malattia coronarica è il killer n.1 delle donne Negli USA per malattie cardiovascolari muoiono mezzo milione di donne per anno, circa una al minuto

…..The Facts

(G Ital Cardiol 2007; 8 (1): 3-27)

PdS - specificità e sensibilità

sensibilità specificità

uominidonne

Kvok Y, Am J Cardiol 1999, 83:660

Accuratezza diagnostica PdS nella donna capacità funzionale

Se non si raggiunge una adeguata frequenza cardiaca e un adeguato

numero di METs la capacità del test di individuare l’ ischemia è

diminuita.

Inutile fare il test da sforzo se la donna è incapace di svolgere una attività che richieda almeno 5 METs per essere compiuta

Shaw LJ, JACC 2006; 47:4S

MET Metabolic Equivalent of Task esprime il costo energetico di quella attività

in rapporto al riposo ( VO2

3,5 ml/Kg/min)1 MET 18 MET

Eco stress tredmill–ciclo/letto- ergomentro / stress farmacologico

Donna sensibilità 81-89%

specificità 86% Dipiridamolo sensibilità 80-89% specificità 82-95%

Dobutamina sensibilità 78–91% specificità 75-89%

Mortalità a 5 anni ♀

DSE negativo 1/100 DSE positivo 3/100

“ the magnitude of risk associated with stress echocardiographic abnormalities is independent of sex”.

ASE GL Ecostress 2007

Picano E CV Ultrasound 2008, 6:30

Shaw LJ, Eur Heart J 2005; 26:447 Marwick TH, J Am Coll Cardiol 1995; 26: 335

ECO stress/ECG stress

AHA Scientific Statement

1

3.9

7.1 6.8

1

3.6

7.7

9.7

0

2

4

6

8

10

12

0 1-100 101-300 >300Haza

rd R

ati

o (

HR

) C

om

pare

d

to C

AC

=0

Major CHD Events Any CHD Events

Detrano, NEJM. 2008;3581336

Un alto “calcium score” (Agatston > 100) si associa con un rischio di eventi annuo = 2% ( = alto rischio)

La misura del calcio coronarico può migliorare la previsione del rischio nelle Pz “ a rischio intermedio ” ( 1-2% annuo)

Un altro score di calcio non correla con la presenza di stenosi critiche

> 4000 donne / FU 5 anni

RR Morte tutte le cause

CAC < 100 = 2.5 CAC 100 - 400 = 3,7 CAC 400-1000 = 6,3 CAC >1000 = 12,3

Raggi, Womens Healt 2004; 13: 273

Uomo > lesione singola ostruttiva stenosante, segmentaria

Donna > lesioni multiple o diffuse con riduzione del vaso continua

Gould 1999 mod

Esempio di erosione di placca in donna giovane, che mostra una placca eccentrica con trombo sub-occlusivo in diverse proiezioni

Esempio di erosione di placca in donna giovane, che mostra una placca eccentrica con trombo sub-occlusivo in diverse proiezioni

Sindrome “X”- Definizione

Precordialgie tipiche.

Test da sforzo positivo.

Coronarie “normali” angiograficamente.

Difetti da “ischemia”alla scintigrafia miocardica e/o allo ecostress.

Meccanismi nella sindrome X

Mechanism in coronary artery disease

Another possible mechanism in cardiac syndrome X

Possible Mechanismsof Cardiac Pain

Inappropriato incremento del tono vascolare dei microvasi coronarici

Coronarie normali

Normal epicardial coronary arteryNormal vascular tone of coronary microvesselsAbnormally enhanced sensitivity of myocardial pain receptors, leading to pain without myocardial ischemia

Normal nociception mediated through stimulation of pain receptors

Compensatory vasodilatation of coronary microvessels

Luminal narrowing due to ATS plaque

NEJM, 2002

R. Bugiardini Circ 2004

Le pazienti che hanno una sindrome X ed una disfunzione endotetiale sviluppano nel tempo una coronaropatia ATS.

Nei Pazienti con Sindrome X la presenza di slow flow si associa ad una peggiore prognosi

Non sempre !!!

A. Margonato S. Raffaele 06

.…….ma lo è sempre ?

la prognosi è favorevole

Gender Distribution Estimates for Interventions Gender Distribution Estimates for Interventions

33%33%

67%67%

35%35%

65%65%

50%50% 50%50%

22%22%

78%78%

20%20%

80%80%

0%0%

20%20%

40%40%

60%60%

80%80%

PTCIPTCI PeripheralPeripheralInt.Int.

PacemakersPacemakers ICDs ICDs CRT-D for HFCRT-D for HF

FemaleFemale

MaleMale

11 22 11 11 22

Sources: Sources: 1-AHA: Heart Diseases and Stroke Statistics - 2004 Update1-AHA: Heart Diseases and Stroke Statistics - 2004 Update2-Guidant Internal Estimates 2-Guidant Internal Estimates

Valutazione del rischio

C a l c o l o d e l p u n t e g g i o i n d i v i d u a l eSesso uomo Età 55 anni Fumatore Si PAS 140 Colesterolemia tot 280 Colesterolemia HDL 30 Diabete No Uso di anti-ipertensivi SI

Sesso donna Età 55 anni Fumatore Si PAS 140 Colesterolemia tot 280 Colesterolemia HDL 30 Diabete No Uso di anti-ipertensivi SI

La probabilità di andare incontro a un primo evento cardiovascolare maggiore è pari a 23.3 % nei prossimi 10 anni

La probabilità di andare incontro a un primo evento cardiovascolare maggiore è pari a 10.7 % nei prossimi 10 anni

che il software del progetto Cuore venga aggiornato:

Sono indispensabili pari opportunità terapeutiche tra uomo e donna

Una donna che fa prevenzione può

riservarsi un’estate indiana piuttosto che un

inverno di scontento .modif .da Robert Greenblat