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CORSO DI FORMAZIONE A DISTANZA

Modulo 5 - Contraccezione e rischio cardiovascolare ● Il rischio trombotico venoso (TEV) V. BRUNI, Firenze

Rischio relativo

Età

Soglia trombotica

Rischio con aumento dell’età

Rischio genetico 2

Rischio genetico 1

Rischio cumulativo

Rischio transitorio Acquisito

Dopo Rosendaal, 1998

“Pillola”

“Gravidanza”

“chirurgia” “Viaggio”

“Infezioni” “HRT”

TEV è un evento multifattoriale – Deriva da fattori di rischio genetici e acquisiti.

V. Bruni © 2013-2014 Tutti i diritti riservati

TROMBOEMBOLISMO VENOSO / O.C. Fattori ACQUISITI rischio trombosi venosa

PATOLOGIE: S. APA Scompenso cardiaco M. infiamm. Intest. Tumori S. mieloproliferative Infarto miocardico Obesità Policitemia vera Sepsi Stroke Vene varicose CID Protesi valvolari Diabete Aterosclerosi Porpora trombotica

trombocitopenica

FARMACI: Antiestrogeni

Trombocitopenia eparina indotta

Alte dosi progestinici

HRT

Estroprogestinici a scopo contraccettivo ( OC )

Antipsicotici

ALTRO: Età avanzata

Accesso venoso centrale

Immobilizzazione

Trauma

Gravidanza

Pregressa trombosi venosa

Interventi chirurgici

Samuelsson E, Acta Obstet Gynecol Scand 2004 V. Bruni © 2013-2014 Tutti i diritti riservati

Fattori di rischio VTE

Fum

o

NON fumatrici

Ex fumatrici

1-10 /die 1.3 11-20/die 1.7 > 20/die 1.9

1

1.0

BM

I 10-20 1 21-25 1.1 26-30 1.9 > 30 5.1

Ipertensione 1.5

Emicrania (semplice)

Iperlipidemia

1.0

1.9

Diatesi trombofiliche 37.4

Familiarità per VTE 3

OR corretto

Lidegaard Ø, Contraception 2002 Studio danese caso-controllo di 5 anni 987 casi con 1° episodio TEV 4054 controlli


Adijusted for OC use, hypertension,hyperlipidaemia

Età Incidenza per 10.000 donne/anno

RR ( 95%) p

15 - 19 0.7

20 - 24 2.1 1.32 ( 1.13 – 1.54 ) < 0.01

25 - 29 2.9 1.99 ( 1.66 - 2.38 ) < 0.01

30 - 34 3.2 2.91 ( 2.40 – 3.55 ) < 0.01

35 - 39 3.5 4.01 ( 3.31 - 4.87 ) < 0.01

40 - 44 4.8 5.29 ( 3.46 – 6.41) < 0.01

45 - 49 5.8 6.58 ( 5.43 - 1.99 ) < 0.01

Incidenza di TEV per classi di età da Lidegaard Ø, BMJ 2011

In assenza di trattamenti farmacologici


Il rischio TEV basato sulla sola obesità è basso. Nel Tromso Study (Borch KH, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010) su 6170 donne (25-84 anni) il rischio di sindrome metabolica nella paziente obesa è 1.65 (1.22-2.23 ) in associazione ad un aumento rischio TEV all’aumentare delle componenti della sindrome metabolica. L’obesità addominale è l’ unica componente che da sola correla significativamente con il rischio TEV : HR 2.03 (1.49-2.75)

Rischio TEV e obesità


Rischio TEV e Atc antifosfolipidi

Prevalenza 1% - 5% anticorpi anticardiolipina e lupus anticoagulant nella popolazione generale con livelli più elevati nei soggetti con comorbilità. Soggetti con titoli > 95°centile rischio di 3-5 volte maggiore di sviluppare una TEV o un’embolia polmonare nei 5 anni successivi

Physicians Health Study , 1992

Rischio TEV in pazienti asintomatici con persistente positività per atc antifosfolipidi, in particolare se presenti fattori di rischio addizionali (es. ipertensione arteriosa.)

Ruffatti A, Ann Rheum Dis 2011, Pengo V, Blood 2011


Estrogeni e rischio TEV

Progestinici e rischio TEV

Associazioni estroprogestiniche


30-40 µg EE 1 (riferimento) 50 µg EE 1.6 ( 0.9 – 2.8 ) 20 µg EE 0.6 ( 0.4 – 0.9 )

Dose EE Corretto per durata d’uso

e tipo di P

Rischio TEV e dosaggio EE nelle OC users

Etinilestradiolo

• Importante impatto su “ markers epatici “

• SHBG • Angiotensinogeno • Markers Coagulazione • HDL-colesterolo


Etinil-estradiolo

Effetto contraccettivo

Controllo ciclo

Impatto metabolico

(dose-dipendente)

Rischio

Trombotico ? Jordan WM. Lancet 1961

Progestinico

Rischio TEV e dosaggio EE nelle OC users


Desogestrel 75 mcg n° eventi per 10.000 donne anno

Etonogestrel impianto n° eventi per 10.000 donne anno

Desogestrel 75 mcg per os RR

Etonogestrel impianto RR

Lidegaard et Al 2009

3.32 1.10 ( 0.35 – 3.41 )

Lidegaard et Al 2012 (con diagnosi di certezza)

2.1 1.7 0.64

( 0.29 – 1.42 )

0.88

( 0.52 – 1.48 )

Rischio TEV in donne che assumono contraccettivi con soli progestinici : meta analysis ( Mantha et Al 2012 )

No rischio TEV in users di contraccezione con solo progestinico

Rischio TEV e tipo di progestinico nelle OC users


Progestinici ed emostasi

In mono-somministrazione la maggior parte dei progestinici non interferisce con i fattori della coagulazione

In analisi multivariata per associazione fattori di rischio e TEV Solo P: Odds ratio 1.20 ( 0.40- 3.63 ) p 0.7430

Barsoum MK, Thromb Res 2010

Nelle associazioni EP l’effetto di EE sembra predominante e capace di rendere ragione dei vari dati pubblicati in letteratura


Impatto metabolico

(dose-dipendente)

Etinil-estradiolo


Controllo ciclo

Rischio Trombotico ?

Jordan WM. Lancet 1961

Progestinico con residua attività androgenica

Ostacolo su azione metabolica EE

Il progestinico nell’associazione con Etinilestradiolo


Progestinici con residua attività androgenica

Impatto negativo su profilo lipidico ( ⇓ HDL Colesterolo ) e glicidico ( sensibilità insulina )

Attenuazione risposta dilatatoria vasale E2 indotta

No modificazioni livelli di PAI-1 e omocisteina

Ripercussioni cliniche : peso , pelle grassa , seborrea, acne

Via transdermica preferibile

Opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione Ricadute cliniche :

TEV ?

Ostacolo a incremento SHBG estrogeno indotto


Etinil-estradiolo


Controllo ciclo

Impatto metabolico

(dose-dipendente)

Rischio

Trombotico?

Progestinico non androgenico

No ostacolo su azione metabolica di EE

Il progestinico nell’associazione con Etinilestradiolo

Jordan WM. Lancet 1961 V. Bruni © 2013-2014 Tutti i diritti riservati

Progestinici non androgenici o con attività antiandrogena

Inibizione competitiva legame recettore androgenico / Blocco attività 5α reduttasi

In associazioni con estrogeni :

No ostacolo a SHBG estrogeno indotto

Ricadute cliniche : Legame androgeni circolanti Androgeni liberi

Manifestazioni cliniche iperandrogenismo

No opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione

Ricadute cliniche : TEV ?

No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale

Release nitrossido con. azione su muscolatura liscia e vasodilatazione


E2 (100 mcg) transdermico E2 per os 1 mg + 60% + 85 %

E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50%

EE 5 mcg + 100% + 100%

EE 10 mcg + 200% + 150%

EE 20 mcg + 240% + 60% + 200%

estrogeno SHBG CBG Substrato renina

Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG, CBG, Substrato renina

Kuhl,1998

Incremento SHBG in relazione al tipo di estrogeno e al suo dosaggio

Jordan WM. Lancet 1961


Raps M, J Thromb & Haemost 2012 Tchaikovski SN, Thromb Res 2010

Correlazione positiva tra livelli di SHBG e resistenza all’ APC

SHBG sono un marker per il rischio TEV con i contraccettivi ormonali

Correlazione tra la variazione dei livelli di SHBG e del tasso di sensibilità APC (APC sr)

% incremento SHBG Resistenza APC (tasso)

Incr

emen

to d

ell’

APC

sr


Valori SHBG e rischio TEV

Raps M, J Thromb and Haemost 2012

Odlin V, Acta Obstet Gynecol Scand 2002


Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre

EURAS ( Dinger et Al ) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000

INGENIX ( Seeger et Al) 2007 15 / 10.000 15 / 10.000

Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000

MEGA Study 2009

(RR 6.2 per DRSP)

(RR 2.8 per Lng)

Jick et Al. ( BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000

Parker et Al ( BMJ) 2011 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000

Lidegaard (BMJ) 2011 10 / 10.000 3.5 / 10.000

Sidney 2012 20-24 a. 4.8 /10.000 3.1 / 10.000

35-44 a. 16.9 / 10.000 18.5 / 10.000

45-55 a. 41 / 10.000 22.4 / 10’000

< 30 a 3.7 / 10.000 30-40 a 10.0 / 10.000

40-50 a 13.3 / 10.000

Studio Caso/ controllo su popolazione

Studio prospettico

Studio prospettico

Studio retrospettivo su Database nazionale

Studio Caso/ controllo e di coorte

Caso controllo

Entità Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng

Revisione Studio retrospettivo

USA ,FDA


http://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=3tXAXysf8yjHvM&tbnid=_zO6w_WHyrd7wM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.comune.torino.it/scatTO/archivio/2007/gennaio07/20070125.shtml&ei=vzrNUfjXBcHUPNm2gJgE&bvm=bv.48572450,d.bGE&psig=AFQjCNF4GSQ_RRENjrVSLPgec9m9fcn5Sg&ust=1372490579584039

Rischio TEV in utilizzatrici EP a somministrazione non orale


FDA final report CHC-CV Sidney et Al 2012

Lidegaard BMJ 2012

Incidenza / 10.000 donne anno 7.75 per l’anello 1.70 per l’impianto 9.71 per il patch 6.22 per COC con Lng /EE 30-40

Studio TASC 33.704 “new users” di anello vaginale o COC ; incidenza VTE : 9.0 / 10.000 per VR 10.6 / 10.000 per COC s

Dinger JC 2011 ASRM 67° Annual Meeting 15-19 0ttobre Orlando , Florida

TEV

Tassi di incidenza/10.000

Rischio TEV rischio TEV rispetto all’associazione Norgestimate /EE 35 mcg

Rischio TEV non dissimile rispetto all’associazione Lng /EE 30 mcg

Jick SS, Contraception 2010

APC-sr SHBG ( nmol/l)

Patch 1.62 (0.85 – 2.37) 248 ( 134 – 361 )

Ring 1.05 (0.44 – 1.65) 189 ( 63 – 314 )

Lng150/EE30 0.28 ( -0.05 0.62 ) 38 (-17 - 93 )

Risposta in SHBG e APC sr in EVRA , Nuvaring e OC users

RR TEV 7.9 vs non users ; rischio assoluto 9.71 / 10.000 donne anno

Lidegaard, BMJ 2012

TEV


0.9 / 10.000 Parker et al. (BMJ 2011)

1.2 / 10.000 Jick et al. ( BMJ 2011)

2.3 / 10.000 Parker et al. ( BMJ 2011)

3.1 / 10.000 Sydney et al. (FDA 2012) ( 20-24 anni)

3.5 / 10000 Lidegaard et al. (BMJ 2011)

3.8 / 10.000 Jick et al. ( BMJ 2011)

4.8 /10.000 Sydney et al.(FDA 2012) (tra 20 e 24 anni)

7.75/10.000 Lidegaard (BMJ 2012)

9 / 10.000 Dinger ( TASC) 2011

9.1 / 10000 Dinger (EURAS)(Contraception 2007)

9.7 / 10000 Lidegaard et al. (BMJ 2012)

10/ 10000 Lidegaard et al . (BMJ 2011)

11.35/10000 FDA (New users) 2012

15 / 10000 Seeger et al. (INGENIX) (Obstet Gynecol 2007)

Lng

Lng

DRSP

Lng

Lng

DRSP

DRSP

DRSP

DRSP Altri

DRSP

Patch

Ring

Ring

Entità rischio TEV

Ring

Altri


Sulla base di dati di vendita a livello mondiale, si stima che l’esposizione cumulativa all’associazione CPA/EE dalla sua introduzione nel mercato, fino a maggio 2012 copre circa 73 milioni di trattamenti/anni. Questa stima si basa sul numero di confezioni vendute, presumendo l’uso di circa 13 confezioni/anno.

La Francia ripensa l’associazione CPA/EE


TEV in CPA + EE


E’ ben noto che l’uso dei contraccettivi combinati comporta un rischio molto raro di formazione di eventi trombotici e che il rischio è differente a seconda del tipo di contraccettivo combinato utilizzato. Questi medicinali sono costantemente e strettamente tenuti sotto stretto monitoraggio. Attualmente non vi è nessuna nuova evidenza che suggerisca modifiche al profilo di sicurezza di alcuno dei contraccettivi combinati attualmente sul mercato. Pertanto, non vi è alcuna ragione per cui le donne debbano sospendere la loro terapia contraccettiva.

www.ema.europa.eu



La scelta del contraccettivo dovrebbe essere lasciata al medico e alla donna, tenendo in considerazione quanto segue: ― Possibile minimo incremento del rischio TEV nelle

new-users di CO contenenti DRSP rispetto alle altre utilizzatrici di CO combinato (10.22/10,000 donne-anni rispetto a 3-9/10.000 donne-anni)

― Preferenza della donna ― Disponibilità di alternative

•Le donne dovrebbero avere la possibilità di scegliere in un ampio range di opzioni contraccettive, incluse le pillole contenti DRSP. •Se una donna che usa un CO contenente DRSP lo tollera bene non c’è motivo di cambiarlo. •Nella prescrizione di un CO i medici dovrebbero considerare i fattori di rischio TEV specifici di quella donna (Box 1) e riferirsi ai Criteri di Eleggibilità per i CO.

BOX1 –Fattori di rischio TEV nelle utilizzatrici di COC •Fumo, età<35 aa •Primi 21 giorni del post-parto o fino al 42 giorno in presenza di altri fattori di rischio •Interventi chirurgici che prevedono una immobilizzazione prolungata •Pregressi episodi di TEV profonda o embolia polmonare •Trombofilia ereditaria (inclusa S. antifosfolipidi) •Malattie infiammatorie intestinali in fase attiva o estese, interventi chirurgici, immobilizzazione prolungata, uso di corticosteroidi, carenze vitaminiche, disidratazione. •LES con positività ad Ab antifosfolipidi ( o non noto)


No fattori rischio

Obesità ( BMI 30 )

Età 40

Storia fam.VTE parenti 1°g

Storia personale

Storia fam.VTE , Ca pregresso

BMI 30 + età 40

BMI 25 +Storia personale

BMI 30 +Storia personale

Età 40 Storia personale

BMI 25 + età 40+storia fam.

BMI 30 + età 40+storia fam.

Impatto dei fattori di rischio VTE durante l’utilizzo di CO

L’associazione di più fattori fa precipitare l’evento


Bibliografia

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www.ema.europa.eu


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