3° numero monografico - Società Italiana Contraccezione · aumentare in corso di contraccezione...

organo ufficiale della società italiana della contraccezione

3° numero monografico

Anno 4n° 3

Confronto tra le linee guida

internazionali all’utilizzo dei contraccettivi

ormonali combinati

V. Bruni, C. Di Carlo, G. Scarselli, C. Nappi.

1 L. Bahamondes et al. Treatment of heavy menstrual bleeding with a new combination of estradiol valerate and dienogest. Open Access Journal of Contraception 2010:1 119–126

In armonia con il corpo.

Una nuova opzione per molte donne.1

E2V Estradiolo Valerato

DNGDienogest

AN

IT/G

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011

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41 -

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2011

www.sicontraccezione.it

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confronto tra le linee guida internazionali

all’utilizzo dei contraccettivi

ormonali combinati

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Vice Presidentig. B. Melisg. Scarselli

TesoriereV. Bruni

segretarioP. ritaconsiglieria. cagnaccia. cianciV. de leof. fruzzettiM. Moscarinif. Vicariotto

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Direzione scientificac. nappi c. di carlo

Responsabile comunicazioni Esternea. la Marca

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Segreteria S.I.C.

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stampaBC Graph • Pomezia

Autorizzazione Tribunale di Roman. 229 del 12 giugno 2007

Finito di stampareMarzo 2012

Questo periodico è associato all’Unione Stampa Periodica Italiana

V. Bruni, C. Di Carlo, G. Scarselli, C. Nappi

la prescrizione di contraccetti-vi ormonali combinati (coc),

o estro-progestinici (eP), da parte del medico può sollevare difficol-tà decisionali quando la paziente presenti particolari caratteristiche demografiche o cliniche tali da far sorgere dubbi sulla sicurezza dell’utilizzo di tali composti. Per andare incontro alle esigenze del prescrittore, le principali orga-nizzazioni sanitarie internazionali hanno elaborato delle linee guida

o, meglio, dei “criteri Medici di eleggibilità” all’impiego dei diversi metodi contraccettivi.in questa sede, pur nella necessaria concisione, passeremo in rassegna e sintetizzeremo quelle linee guida che, a nostro parere, rivestono un ruolo predominante sul panorama internazionale per l’autorevolezza delle istituzioni che le hanno re-datte. la trattazione sarà limitata ai soli coc e alle sole condizioni più rilevanti.

la quarta edizione delle linee gui-da dell’organizzazione Mondiale della Sanità è stata pubblicata nel 2009 e rappresenta un aggiorna-mento rispetto alla terza edizio-ne del 2004; è stata elaborata da un gruppo di lavoro riunitosi a ginevra nel 2008, comprendente 43 partecipanti provenienti da 23 Paesi. Più che di linee guida si tratta di un documento di riferimento che ha lo scopo di indirizzare i programmi nazionali di pianificazione familiare e salute riproduttiva. il documento

fornisce, sulla base dei più recen-ti dati clinici ed epidemiologici, le raccomandazioni relative ai criteri di scelta del contraccettivo più ap-propriato in differenti condizioni patologiche e non. ad ogni condizione, sia essa una caratteristica individuale (età, peso, ecc.) o una patologia (diabete, ipertensione, ecc), viene associa-ta una “categoria” che esprime la sicurezza d’uso di un determinato tipo di contraccettivo (ormonale o non ormonale). il significato delle categorie è il seguente:

LiNEE GUiDA EsAMiNATE

1. World Health Organization - Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition 2009

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confronto tra le linee guida internazionali all’utilizzo dei contraccettivi ormonali combinati

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categoria 1categoria 2

categoria 3

categoria 4

inizio (i)

continuazione (c)

condizione nella quale non vi è restrizione all’uso del metodo contraccettivo.condizione nella quale i vantaggi dati dall’uso del metodo generalmente superano i rischi teorici o provati.condizione nella quale i rischi teorici o provati generalmente superano i vantaggi dati dall’uso del metodo.condizione che rappresenta un rischio inaccettabile per la salute se il contraccettivo è utilizzato.

inizio di un metodo contraccettivo da parte di una donna con una specifica condizione medica.continuazione di un metodo contraccettivo già usato da parte di una donna che sviluppa ex-novo una condizione medica.

Vengono, inoltre, classificati separatamente l’inizio o la continuazione di un metodo contraccettivo:

Tab. 1 Definizione delle categorie WHO 2009

Questa guida rappresenta l’aggiornamento delle li-nee guida uKMec del 2006: si basa sulle nuove evi-denze e sulle linee guida della quarta edizione del WHo. fornisce raccomandazioni basate su evidenze scientifiche ed indicazioni pratiche per il clinico che

deve valutare la prescrivibilità dei preparati ormo-nali a fini contraccettivi. il significato delle categorie attribuite a ciascuna condizione (UK Medical Eligibility Criteria - UKMEC categories) è lo stesso delle linee guida WHo (vedi tab. 1).

utilizzando le migliori evidenze scientifiche dispo-nibili, questo Practice Bulletin fornisce informazioni utili per aiutare il clinico e le donne con particolari condizioni (patologiche e non) a scegliere il metodo

contraccettivo più appropriato. le raccomandazio-ni vengono classificate in base al livello di evidenza, come segue:

Per la prima volta nel 2010 il center for disease control (uSa) ha pubblicato le raccomandazioni per l’utilizzo dei differenti metodi contraccettivi ba-sandosi sulle linee guida del WHo. il testo redatto degli statunitensi non differisce sostanzialmente da

quello del WHo, salvo alcune modifiche nelle rac-comandazioni relativamente all’uso dei contraccet-tivi in donne con tromboembolismo venoso (teV), malattia valvolare cardiaca, cancro dell’ovaio, post-partum e allattamento.

2. Royal college of Obstetricians and Gynecologists: Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare. United Kingdom Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (UKMEC) Update. London: FRsH; 2009.

2a. Royal college of Obstetricians and Gynecologists: Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception (Green-top Guideline N°40, July 2010) 3. American college of Obstetricians and Gynecologists: AcOG practice bulletin Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 73, June 2006 (Replaces Practice Bulletin Number 18, July 2000)

4. center of Disease control (cDc) - Morbidity and Mortality Weekly Report: U.s. Medical Eligibility criteria for contraceptive Use, 2010 (www.cdc.gov/mmwr), May 28, 2010 / Vol. 59

aBc

raccomandazioni e conclusioni basate su evidenze scientifiche buone e consistentiraccomandazioni e conclusioni basate su evidenze scientifiche limitate o inconsistentiraccomandazioni e conclusioni basate sul consenso e l’opinione degli esperti

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caratteristiche personali e storia riproduttivaC. Di Carlo, A. Fabozzi

1. ETÀ

l’età di utilizzo di un contraccettivo orale va valutata in considerazione del possibile effetto delle asso-ciazione estro-progestiniche su vari parametri:

• massa ossea, dal momento che l’impiego in età troppo precoce potrebbe impedire il consegui-mento di un adeguato picco;

• maggior rischio in giovane età di malattie a tra-smissione sessuale, per cui la sola contraccezione estro-progestinica non assicura una protezione adeguata;

• maggior rischio in età troppo avanzata per malat-tie cardiovascolari e metaboliche, che potrebbe aumentare in corso di contraccezione ormonale combinata.

tutti questi aspetti devono essere posti in bilancio con gli effetti negativi sul piano fisico e psico-sociale di una gravidanza non accettata. ad ogni modo, non si accenna in nessuna linea guida che l’uso precoce dei coc possa interferire negativamente sull’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.riguardo al limite massimo di età entro cui utilizzare i coc, invece, si può a buon diritto affermare che, in assenza di condizioni cliniche avverse, questi possono essere utilizzati fino alla menopausa.occorre sottolineare che le linee guida del WHo (2009) precisano che le adolescenti che assumono coc con 20 μg di ee presentano una densità minera-le ossea (BMd) più bassa rispetto ai controlli, mentre le utenti di coc con dosi di ee maggiori non ripor-tano differenze significative. nelle donne in premeno-pausa, i coc non hanno effetti significativi sulla massa ossea, mentre sembrano preservarla nel periodo del-la perimenopausa. le donne in postmenopausa che

hanno assunto coc hanno BMd simile alle donne che non hanno mai assunto coc. le linee guida del WHo (2009) e del cdc (MMWr 2010) assegnano la fascia di età compresa tra il menarca e < 40 anni alla categoria 1, quella > 40 alla categoria 2. le linee guida del rcog (2009) stabiliscono che l’uso di coc è sicuro fino all’età di 50 anni, in assenza di altre controindicazioni mediche ed assegnano la fascia di età dal menarca a 40 anni alla categoria 1, quella dopo 40 anni alla categoria 2.

2. ALLATTAMENTO E POsTPARTUM

Benché gli studi randomizzati controllati effettuati non siano stati finora in grado di stabilire se i coc abbiano un effetto sulla qualità o la quantità del latte materno e sulla salute del bambino, è ragionevole ipotizzare che gli estrogeni diminuiscano la produzione di latte e pertan-to sarebbe opportuno evitarli durante l’allattamento. Secondo le linee guida WHo (2009) e rcog (2009) vi sarebbero risultati contrastanti riguardo agli effetti dei coc sulla quantità di latte, mentre non sono sta-ti riportati effetti consistenti sul peso o manifestazioni cliniche estrogeno correlabili nei bambini esposti. Per le donne che non allattano il probema più rilevante è rappresentato dall’aumentato rischio di teV nel post-partum. in effetti, il rischio di teV è elevato durante la gravidanza e nelle prime settimane dopo il parto, per poi tornare ai livelli basali solo dopo 42 giorni.

dal menarca a < 40 anni 1età > 40 anni 2

WHo (2009) cdc (MMWr 2010)rcog (2009)

Si

no

< 6 settimane dal parto 4≥ 6 settimane dal parto 3≥ 6 mesi dal parto 2 a) < 21 giorni dal parto

- senza altri fattori di rischio per teV 3 - con altri fattori di rischio per teV 3/4

b) da 21 a 42 giorni dal parto- senza altri fattori di rischio per tVP 2 - con altri fattori di rischio per tVP 2/3

c)≥ 42 giorni dal parto 1

< 6 settimane dal parto 4≥ 6 settimane< 6 mesi dal parto 3/2≥ 6 mesi dal parto 1< 21 giorni dal parto 3≥ 21 giorni dal parto 1

all

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Men

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WHo (2009) cdc (MMWr 2010) rcog (2009)

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età < 35 aaetà≥ 35 aa

• <15 sig/die• ≥ 15 sig/die• interruzione fumo ≥ 1 anno• interruzione fumo < 1 anno

2

34

2

3423

fuMo WHo (2009) cdc (MMWr 2010)

rcog (2009)

3. TABAGisMO

le donne fumatrici di più di 15 sigarette al giorno presentano un rischio di infarto del miocardio (iMa) tre volte superiore rispetto alle non fumatrici, non-ché un rischio di ictus doppio e una incidenza doppia di morte per tutte le cause (rcog 2007). tali rischi appaiono ulteriormente aumentati se al tabagismo si associa l’utilizzo di coc, come confermato da nume-rosi studi. anche il rischio di teV è aumentato di due volte in fumatrici che utilizzano coc. Si può dunque affermare che il tabagismo aumenta il rischio di teV

ed agisce sinergicamente con l’uso di coc. diversi studi hanno, inoltre, dimostrato un aumento del ri-schio di iMa all’aumentare del numero di sigarette fumate al giorno. Va segnalato come l’interruzione del fumo da meno di un anno comporti comunque l’assegnazione alla categoria 3 per l’uso di coc se la donna ha un’età superiore ai 35 anni. Più morbido è l’atteggiamento dell’acog (2006) che recita “i coc potrebbero es-sere prescritti con cautela in donne di età ≥ 35 anni e fumatrici” senza specificare il numero di sigarette consumate.

4. OBEsiTÀ

le donne obese che utilizzano coc sono esposte a un maggiore rischio di teV, restando il rischio asso-luto comunque basso. i dati riguardanti l’impatto dei

coc sull’obesità sono in ogni caso limitati e soltan-to le linee guida del rcog (2009) controindicano l’utilizzo di un coc in donne obese che abbiano un BMi maggiore di 35 kg/m2, assegnando questa condi-zione alla categoria 3.

• BMi >30 kg/m2 • dal menarca fino a 18 aa e BMi > 30 kg/m2 • BMi ≥30–34 kg/m2• BMi ≥35 kg/m2

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WHo (2009) cdc (MMWr 2010)

rcog (2009)

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Storia di ipertensione, se Pa non puó esservalutata (inclusa l’ipertensione gestazionale)ipertensione arteriosa adeguatamente controllata, dove la pressione arteriosa può essere misurataelevati valori di Pa (misurazioni prese correttamente):

• sistolica 140-159 o diastolica 90-99• sistolica ≥160 o diastolica ≥100

Malattia vascolare

Storia di ipertensione gestazionale (dove la pressione arteriosa attuale è misurabile e normale)

3

3

344

2

ipertensione arteriosa adeguatamente controllata

elevati valori di pressione arteriosa (misurazioni prese correttamente):

• sistolica 140-159 o diastolica 90-94• sistolica ≥160 o diastolica ≥ 95

Malattia vascolare (coronaropatia con angina, vasculopatia periferica con claudicatio intermittens, retinopatia ipertensiva, attacco ischemico transitorio)Storia di ipertensione gestazionale

WHo (2009)cdc (MMWr 2010)

rcog (2009)

Vene varicosetromboflebite superficiale

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WHo (2009) rcog (2009) cdc (MMWr 2010)

Malattie cardiovascolariV. Bruni, V. Serravalli

1. iPERTENsiONE ARTERiOsA

come sottolinea il rcog (2007), l’uso dei coc ha effetti trascurabili sulla pressione arteriosa (Pa). tut-tavia, la maggior parte degli studi indicano un aumen-to di circa due volte del rischio di sviluppare iper-tensione arteriosa associato all’uso di coc in donne precedentemente normotese.la particolare attenzione alla valutazione della Pa in donne che desiderano assumere coc deriva dal dato acclarato che, in soggetti ipertesi, aumenta il rischio di

patologia cardiovascolare. Pertanto, le principali linee guida internazionali controindicano l’uso di coc in soggetti con ipertensione arteriosa, anche se adegua-tamente controllata. la controindicazione è relativa o assoluta a seconda dei valori pressori.l’acog (2006) si discosta in parte dalle indicazioni delle altre linee guida, affermando che in donne con ipertensione pre-esistente, che non presentano altre patologie e non fumatrici, i coc possono essere pre-scritti se l’età è inferiore a 35 anni e la pressione ar-teriosa è ben controllata e attentamente monitorata.

2. TROMBOsi VENOsA sUPERFiciALE (TVs)

i fattori di rischio per tVS includono età avanzata, familiarità, obesità, multiparità ed occupazioni che richiedono lunghi periodi in stazione eretta. la pre-senza di varici agli arti inferiori o di tVS non aumenta il rischio di teV. analogamente, il rischio di trombosi

venosa profonda non aumenta in donne con vene va-ricose che assumono coc rispetto a donne senza vene varicose.tuttavia, in caso di trattamento chirur-gico delle vene varicose, l’assunzione dei coc do-vrebbe essere interrotta almeno quattro settimane prima dell’intervento chirurgico, e ripresa almeno due settimane dopo, associandovi una profilassi eparinica.

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3. TROMBOsi VENOsA PROFONDA/EMBOLiA POLMONARE

in letteratura è riportato un aumento di circa 2-3 volte del rischio di teV in donne che fanno uso di coc. tuttavia, il rischio assoluto rimane basso: se, infatti, l’in-cidenza di teV nella popolazione generale è di circa 4-5/10.000 donne/anno, nelle donne che assumono coc aumenta fino a 9-10/10.000 donne/anno; ba-sti pensare che il rischio di teV è molto più alto in gravidanza (28/10.000 donne/anno) e nel postpartum (300-400/10.000 donne/anno). il rischio di trombosi venosa durante uso di coc è correlato al dosaggio estrogenico, essendo minore a dosaggi più bassi. Per quel che riguarda i progestinici, che di per sé non al-terano significativamente la coagulazione e quindi la bilancia emostatica, quando presenti nelle associazioni estro-progestiniche, essi possono potenziare l’effetto protrombotico indotto dalla componente estrogenica. Se le linee guida di WHo e rcog considerano as-solutamente controindicata l’assunzione di coc in donne con teV in atto o pregressa (categoria 4), an-che in corso di terapia anticoagulante, l’acog am-mette, invece, la prescrizione degli eP in donne che hanno avuto un episodio pregresso di teV durante l’ uso di coc o durante la gravidanza, purché siano sottoposte a terapia anticoagulante, ed in donne che hanno avuto l’episodio trombo-embolico associato a fattori di rischio non ripetibili (per esempio per im-mobilizzazione prolungata), pur raccomandando di personalizzare sempre la decisione caso per caso, nella necessità di bilanciare i rischi e i benefici. Prima di iniziare una contraccezione con eP si racco-manda:• la raccolta di una anamnesi personale e familiare

con particolare attenzione agli eventi tromboti-ci. Sebbene una storia familiare di teV possa far ipotizzare un aumentato rischio di teV nel sin-golo soggetto, essa non permette di identificare con certezza la presenza o meno di una diatesi trombofilica. in ogni caso, le linee guida del rcog attribuiscono alla categoria 3 l’uso di coc per i soggetti con storia familiare di teV in parenti di 1° grado di età ≤ 45anni.

• l’offerta attiva di informazione e la discussione con la donna sul rischio individuale di trombosi e sulla possibilità di ridurlo.

non si raccomanda, nè prima di prescrivere un con-traccettivo nè durante l’uso, l’esecuzione routinaria di:• esami ematochimici generici;

• test generici di coagulazione (anche in caso di fa-miliarità);

• test specifici per trombofilia (compresi i test gene-tici).

È raccomandabile l’esecuzione di test per la ricerca degli anticorpi antifosfolipidi (lupus anticoagulant, an-ticorpi anticardiolipina e anti-ß2 glicoproteina) in sog-getti con le seguenti condizioni:• leS, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren• storia di trombosi arteriosa o venosa, trombosi ri-

corrente • microangiopatia di origine sconosciuta• celiachia• trombocitopenia isolata• vasculiti, fenomeno di raynaud• retinopatie, occlusioni vascolari oculari.• trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche• precedenti ostetrici quali: morte endouterine del

feto dopo la 10a settimana di gestazione, 3 o più aborti spontanei prima della 10a settimana, ritar-do di crescita intrauterino non altrimenti spiegato, pre-eclampsia precoce e/o severa.

la positività per anticorpi antifosfolipidi costituisce una controindicazione assoluta all’assunzione di con-traccettivi ormonali.in donne utilizzatrici di coc che devono sottopor-si ad intervento chirurgico maggiore è opportuno interrompere il contraccettivo ormonale almeno 4 settimane prima dell’intervento (rcog 2009). nel caso che l’assunzione del contraccettivo non sia so-spesa, è opportuno associare una profilassi eparini-ca nelle settimane successive all’intervento (acog 2006); comunque, per le donne sottoposte a chirurgia maggiore con prolungata immobilizzazione, l’uso dei coc rappresenta un rischio inaccettabile per la salu-te (rcog 2009).È necessario informare le donne che richiedono un trattamento contraccettivo sui seguenti argomenti:• la trombosi venosa in età fertile è un evento raro;• la contraccezione eP aumenta il rischio di circa 2

volte, ma il rischio assoluto rimane molto basso;• il rischio non è uguale in tutte le donne;• il rischio è più elevato durante il primo anno d’uso;• il rischio non è uguale per tutti i contraccettivi eP;• interventi chirurgici, trauma e immobilità prolun-

gata aumentano il rischio e richiedono che la don-na segnali al medico che sta assumendo eP;

• gli stili di vita salutari riducono il rischio trombotico;• i test per individuare la predisposizione al rischio

non sono raccomandati.

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Storia personale di TVP/EPTVP/EP in attoTVP/EP in terapia anticoagulante

• storia di teV associata a terapia ormonale• storia di teV associata a gravidanza• teV idiopatica

Storia familiare TVP/EP • parenti di i grado • parenti di i grado > 45 aa• parenti di i grado < 45 aa

Chirurgia maggiore• con prolungata immobilizzazione• Senza prolungata immobilizzazione

Chirurgia minore • Senza immobilizzazione

Immobilità non correlata a chirurgia (per esempio paralisi, patologie debilitanti, trauma)

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2

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444333

2

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1

444

23

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1

1

WHo2009

cdc(MMWr 2010)

rcog 2009

4. LE MUTAZiONi TROMBOGENicHE

nelle donne portatrici di mutazioni trombogeniche congenite (riduzione degli inbitori fisiologici della co-agulazione at iii, Prot c, Prot S, mutazione del fatto-re V leiden, mutazione del gene della protrombina), l’uso di coc determina un aumento del rischio di trombosi venosa profonda di circa tre volte rispetto a chi è portatrice della mutazione, ma non fa uso di coc.l’expert Working group del WHo nelle linee gui-da per l’uso dei contraccettivi classifica come con-troindicazione assoluta all’uso di coc la presenza di una mutazione trombofilica nota, ma allo stesso

tempo sottolinea che lo screening di routine non è appropriato per la rarità delle condizioni e l’elevato costo. in accordo con le linee guida internazionali, an-che il Ministero della Salute italiano raccomanda di non eseguire i test genetici per la ricerca di diatesi trombofiliche al fine di prescrivere una contracce-zione estro-progestinica. una sottopopolazione che potrebbe essere sottoposta a un approfondimento relativo ai fattori di trombofilia congenita è costituita dai soggetti con anamnesi familiare positiva per teV in parenti di i° grado di età inferiore ai 45 anni, seb-bene secondo il rcog (2009) in questa condizione l’uso dei coc va in ogni caso riferito alla categoria 3.

Mutazioni trombogeniche note (fattore V leiden, mutazione gene della Protrombina, deficit di proteina S, deficit proteina c, deficit antitrombina iii)

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WHo (2009)rcog (2009)

cdc (MMWr 2010)

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5. cARDiOPATiA iscHEMicA

esistono evidenze che i coc aumentino il rischio di eventi cardiovascolari sul versante arterioso, in parti-colare il rischio di iMa, soprattutto in associazione ad altri fattori di rischio, tra cui il fumo. Se da una parte i

dati a nostra disposizione indicano che i contraccetti-vi ormonali hanno un effetto anti-aterosclerotico, più controverso e meno conosciuto è il loro impatto sul rischio trombotico arterioso, sugli effetti vasomotori e sull’aritmogenesi, tutti aspetti che pure contribuiscono ad aumentare il rischio cardiovascolare complessivo.

6. icTUs

tutte le linee guida concordano nel controindicare in modo assoluto l’uso di contraccettivi ormonali in donne che hanno un’anamnesi positiva per ictus. in relazione al rischio di ictus associato all’uso di coc le evidenze scientifiche indicano che: • i coc rappresentano un fattore di rischio per

stroke ischemico, tuttavia l’aumento di rischio as-soluto è molto basso;

• il rischio dipende dalla dose di ee e dall’età della donna;

• il rischio è notevolmente aumentato se sono pre-senti fattori associati quali ipertensione, tabagismo, emicrania con aura;

• non vi è differenza nel rischio tra progestinici di seconda e terza generazione.

il rischio di ictus attribuibile all’uso di coc in giovani donne si aggira intorno a 1 su 200.000 donne-anno. i benefici contraccettivi e non contraccettivi dei pre-parati estroprogestinici attualmente in uso superano ampiamente il rischio di ictus da essi derivante, posto che gli altri fattori di rischio siano assenti o ben con-trollati.

7. iPERLiPiDEMiE

la componente estrogenica dei contraccettivi eP fa-vorisce la rimozione dal sangue delle lipoproteine a bassa densità (ldl) e aumenta i livelli di colesterolo Hdl. gli estrogeni orali, inoltre, aumentano i livelli di trigliceridi, ma in considerazione dell’effetto po-sitivo sulle lipoproteine, quest’ultimi non sembrano aumentare il rischio di aterogenesi. la componente progestinica dei coc, in particolare se caratterizza-ta da residua attività androgenica, può antagonizzare le modificazioni indotte dagli estrogeni sui livelli dei lipidi, inducendo un aumento del colesterolo ldl e una riduzione del colesterolo Hdl e dei trigliceridi. come sottolinea l’acog nelle linee guida del 2006, tuttavia, l’effetto dei contraccettivi ormonali sui lipidi non necessariamente correla con gli effetti sulla ma-lattia cardiovascolare e sulla mortalità. di conseguen-za, non è noto se i differenti effetti sui livelli lipidici indotti dai diversi preparati o dalle differenti vie di

somministrazione abbiano una qualche rilevanza cli-nica in donne con normale profilo lipidico di base o in donne con dislipidemie. comunque, metodi con-traccettivi alternativi, quali i dispositivi intrauterini, dovrebbero essere preferiti se la paziente presenta livelli di ldl maggiori di 160 mg/dl, livelli di Hdl in-feriori a 35 mg/dl o di trigliceridi superiori a 250 mg/dl o multipli fattori di rischio cardiovascolare quali: tabagismo, diabete, obesità, storia familiare di malattia coronarica precoce (acog 2006). le linee guida del WHo (2009) e rcog (2009) non specificano i livelli lipidici raccomandabili, ma collo-cano l’uso di coc in soggetti con iperlipidemia in categoria 2 o 3 a seconda del tipo di iperlipidemia, sottolineando sempre che occorre valutare il tipo e la gravità della dislipidemia e soprattutto la presenza di altri fattori di rischio cardiovascolari per assegnare una categoria. l’organizzazione Mondiale della Sanità specifica, inoltre, che lo screening di routine non è appropriato per la rarità della condizione ed il co-

cardiopatia ischemica in atto o pregressa

ictus (storia di evento cerebrovascolare)

4

4

WHo (2009) rcog (2009) cdc (MMWr 2010)

WHo (2009) rcog (2009) cdc (MMWr 2010)

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sto elevato dello screening. le linee guida del rcog (2009) puntualizzano che l’ ipercolesterolemia comu-ne e l’iperlipidemia familiare combinata sono ad alto rischio di patologia coronarica, ma che comunque questa si manifesta generalmente dopo i 60 anni di età; l’ipercolesterolemia familiare (disordine autosomico

dominante la cui incidenza è di 1 su 500) si carat-terizza invece per un aumentato rischio di patologia coronarica precoce. in tabella sono espressi i valori di colesterolo e trigliceridi per le singole condizioni.il messaggio chiave è che comunque i livelli dei lipidi da soli sono poco predittivi del rischio cardiovascolare.

ipercolestrerolemia familiare(forma eterozigote) 1/ 500ipercolestrerolemia familiare(forma omozigote)1/ 1.000.000ipercolesterolemia familiare combinataipercolesterolemia comune

275-500

>500

275 - 500

250-750

2/3

2/3

2/32/3

colesterolo totale (mg/dl)

trigliceridi (mg/dl)

rcog (2009), WHo (2009) cdc (MMWr 2010)

8. cARDiOPATiA VALVOLARE

Secondo il WHo (2009), l’uso di coc può aumen-tare ulteriormente il rischio di trombosi arteriosa in

donne con cardiopatia valvolare. le donne con una cardiopatia valvolare complicata da ipertensione pol-monare, rischio di fibrillazione atriale, storia di endo-cardite batterica subacuta, sono a più alto rischio.

cardiopatia valvolare• non complicata• complicata (ipertensione polmonare, rischio di fibrillazione atriale, storia di endocardite batterica subacuta)

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WHo (2009) rcog (2009) cdc (MMWr 2010)

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Altre condizioniC. Di Carlo, A. Fabozzi

cONDiZiONi NEUROLOGicHE

1. cEFALEE

le cefalee sono relativamente comuni nelle donne in età riproduttiva e possono talvolta rappresentare un effetto collaterale della contraccezione ormonale, es-sendo uno dei motivi principali di interruzione. fon-damentale è la corretta diagnosi di questa condizione per le diverse implicazioni neurologiche che le singole entità comportano. occorre prima di tutto distingue-re le cefalee emicraniche da quelle non emicraniche. Queste ultime forme (più frequentemente si tratta di cefalee di tipo tensivo) non costituiscono una con-troindicazione all’inizio di terapia eP e nemmeno alla sua continuazione, quando la cefalea si presenti du-rante trattamento. le donne con emicrania (con o senza aura) presenta-no, invece, un aumentato rischio di stroke ischemico e l’uso di coc, l’ipertensione ed il fumo aumenta-no ulteriormente tale rischio. le donne che utilizza-

no coc, in particolare, hanno un rischio di ictus 2-4 volte superiore rispetto a quelle che non ne fanno uso. l’emicrania con aura determina un aumento di rischio maggiore rispetto a quella senza aura (WHo e rcog 2009). Volendo definire il problema in termini di rischio as-soluto, indipendentemente dall’uso dei coc, possia-mo concludere, sulla base dei dati della letteratura, che l’incidenza di stroke ischemico in donne senza emicrania è di 6/100.000 donne/anno, mentre in don-ne con emicrania è 17-19/100.000 in assenza di aura (età < 45 anni) e 52/100.000 in presenza di aura. di conseguenza, l’ emicrania con aura è considerata una controindicazione assoluta all’uso dei coc in tutte le linee guida internazionali. in donne con emicrania senz’aura, invece, le linee guida prudentemente am-mettono l’uso di coc in età inferiore a 35 anni e in assenza di altri fattori di rischio per stroke (fumo, ipertensione). l’eventuale insorgenza di emicrania senz’aura durante terapia con coc rende general-mente preferibile sospendere il trattamento.

cefalee diverse dall’emicraniaemicrania

1. senza aura età < 35 anni età > 35 anni2. con aura

cefaleeemicrania senza aura a qualsiasi etàemicrania con auraPregressa emicrania con aura (> 5 anni fa)

i1

2341243

c 2

3442343

WHo (2009)cdc (MMWr 2010)

rcog (2009)

2. EPiLEssiA

le donne con epilessia sono ad alto rischio ostetrico a causa del rischio di crisi epilettiche e di complican-ze durante la gravidanza. gli ormoni sessuali, infatti, possono alterare la farmacocinetica dei farmaci an-tiepilettici (aed) durante la gravidanza ed il puerpe-rio; d’altra parte l’esposizione prenatale ai farmaci antiepilettici, soprattutto se in politerapia, aumenta il

rischio di malformazioni fetali e di alterazioni dello sviluppo psicomotorio e neurocognitivo. la gestione preconcezionale è quindi fondamentale nelle donne affette da epilessia, al fine di evitare gravidanze non programmate. le linee guida WHo, rcog (2009) e cdc (MMWr 2010) assegnano l’epilessia alla categoria 1 se la pa-ziente non ha necessità di terapia con aed. Se inve-ce la donna è in trattamento con anticonvulsivanti, si

i= inizio cocc= continuo coc

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veda la sezione dedicata alle interazioni farmacologi-che: alcuni anticonvulsivanti riducono, infatti, l’efficacia contraccettiva dei coc; i coc, per contro, riducono i livelli serici di lamotrigina.

3. DEPREssiONE

Molte donne in età riproduttiva presentano sintomi depressivi, quali improvvisi sbalzi d’umore, irritabili-tà, nervosismo, eccitabilità ed ansia, con diminuzione notevole della qualità di vita. la ricerca farmacologi-ca molecolare ha dimostrato che gli ormoni steroi-dei endogeni interagiscono con il sistema nervoso centrale. il progesterone e alcuni sui metaboliti, per esempio, influenzano l’umore e generano effetti an-siolitici attraverso interazioni con il recettore dell’ acido gamma-aminobutirrico. gli effetti che i coc hanno sull’umore influenzano la decisione di prescri-vere o continuare i coc e rappresentano una delle principali cause di interruzione dell’assunzione. Se-condo le linee guida WHo (2009), rcog (2009) e cdc (MMWr 2010), l’uso dei coc non aumenta i sintomi depressivi nelle donne affette da depressione rispetto all’entità iniziale o rispetto alle donne con depressione che non utilizzano coc. tale condizione è pertanto assegnata alla categoria 1.

DisTURBi DEL TRATTO RiPRODUTTiVO

1. iRREGOLARiTÀ MEsTRUALi

le linee guida WHo, rcog e cdc assegnano tale condizione alla categoria 1.

2. sANGUiNAMENTO VAGiNALE iNsPiEGATO

nel caso in cui si sospetti la presenza di una gravidan-za o di una condizione patologica (ad esempio una neoplasia) è necessaria un’ attenta valutazione pri-ma della prescrizione o del proseguimento del coc WHo e rcog (2009), cdc (MMWr 2010): catego-ria 2). Va comunque ricordato che nessuna patologia, neoplastica o meno, che causi sanguinamento vaginale può aggravarsi con la somministrazione di coc.

3. PATOLOGiA TROFOBLAsTicA

la definizione di malattia gestazionale trofoblastica (gtd) include un gruppo eterogeneo di lesioni neo-plastiche che derivano dal trofoblasto della placenta. l’oMS include in tale categoria la mola idatiforme ed

il coriocarcinoma. le donne in cui si fa diagnosi di mola idatiforme devono essere trattate e si consiglia di non concepire fino ad almeno 6 mesi dopo che il dosaggio della ß-hcg sia tornato ad un normale livel-lo, per essere certi che qualsiasi plateau o aumento dei livelli di ß-hcg identifichi lo sviluppo di malattia trofoblastica postmolare e non una gravidanza. Perciò è fondamentale conoscere quali metodi contraccettivi siano sicuri durante tale periodo di tempo. Sulla base di seppur limitate evidenze, non dovrebbero esserci limitazioni all’ uso di coc per le donne con mola vescicolare recente e riduzione, o non rilevazione, dei livelli di ß-hcg. dopo revisione cavitaria per mola vescicolare, l’uso di coc non aumenta il rischio di patologia trofoblastica post-molare ed alcune pazienti che assumono coc presentano una regressione più rapida dei livelli di ß-hcg (WHo e rcog 2009). esi-stono dati, pur sempre limitati, che evidenziano che l’uso di coc durante il trattamento chemioterapico non influenza significativamente la regressione della malattia trofoblastica post-molare rispetto alle donne che usano un metodo contraccettivo non ormonale o il medrossiprogesterone acetato (MaP) depot. WHo e rcog (2009) e cdc (MMWr 2010) assegnano tale condizione alla categoria 1, sia per livelli di ß-hcg in diminuzione o non rilevabili, che per livelli persi-stentemente elevati o malattia maligna.

4. ciN E cANcRO cERVicALE

l’impiego di coc aumenta il rischio di carcinoma della cervice. gli estrogeni apparentemente riduco-no la sensibilità all’infezione primaria da HPV, ma in caso di infezione persistente, è stata suggerita un’as-sociazione tra i livelli di estrogeni e/o progesterone e la progressione a tumore della cervice uterina. nelle le donne con persistenza del papilloma virus umano (HPV), l’uso dei coc a lungo termine (≥ 5 anni per WHo 2009; ≥ 8 anni per rcog) può aumentare il rischio di carcinoma in situ ed invasivo. Si consiglia alle utenti di coc con lesioni da HPV e/o CIN di seguire un adeguato follow-up con esami cito-logici periodici e valutazioni colposcopiche. Prima del-la prescrizione di coc è indispensabile l’esecuzione di un PaP test. WHo, rcog (2009), cdc (MMWr 2010) assegnano la cin e il cancro cervicale in attesa di trattamento alla categoria 2.

5. PATOLOGiA MAMMARiA

le donne con anamnesi familiare positiva per carci-noma mammario presentano un rischio due/tre volte

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maggiore di cancro al seno rispetto alle donne con storia familiare negativa. Una recente review eviden-zia che i risultati di 10 studi e l’analisi raggruppata di altri 54 suggeriscono l’assenza di un ulteriore aumen-to del rischio in queste donne in seguito ad assunzio-ne di coc (WHo e rcog 2009). le donne portatrici delle mutazioni Brca1 e Brca2 hanno un rischio aumentato di cancro della mammella e dell’ovaio. una recentissima metanalisi, che ha valu-

tato 18 studi, ha rafforzato la tesi secondo cui l’utiliz-zo di coc in queste pazienti comporta una riduzione del rischio di cancro dell’ovaio e non conduce ad au-mento del rischio di cancro della mammella (WHo 2009). Secondo le linee guida rcog (2009), invece, le donne con mutazioni Brca1 utenti di coc pre-sentano un rischio lievemente aumentato di cancro al seno rispetto alle non utilizzatrici.

a) Massa non diagnosticata

b) Patologie mammarie benigne c) Storia familiare di cancrod) Portatrici di mutazione Brcae) cancro al seno1) in corso2) pregresso e senza evidenze di malattia da 5 anni

2

11

43

113

43

i3

c2

WHo (2009) cdc (MMWr 2010)

rcog (2009)

6. MALATTiA iNFiAMMATORiA PELVicA (PiD)

le linee guida WHo e rcog (2009), e quelle cdc (MMWr 2010), assegnano la pregressa Pid, in assenza di fattori di rischio per malattie sessualmente trasmis-sibili (con o senza successiva gravidanza) e la Pid in atto alla categoria 1.

MALATTiE sEssUALMENTE TRAsMissiBiLi (MsT)

Secondo le linee guida WHo e rcog (2009) e cdc (MMWr 2010), gli studi esistenti suggeriscono un au-mentato rischio di cervicite da chlamydia nelle uten-ti di coc ad alto rischio di MSt. Per le altre MSt (escluso HiV ed epatite), o vi è evidenza di assenza di associazione tra uso di coc e malattia o vi sono evidenze troppo limitate per trarre conclusioni. tutte e tre le linee guida, nelle premesse, sottolineano con forza che la contraccezione ormonale non protegge con-tro le malattie sessualmente trasmissibili e l’HIV, e che, se c’è rischio di contrarre MSt o HiV (anche in gravi-danza e nel puerperio), l’uso corretto e costante del preservativo è fortemente raccomandato, da solo o in associazione ad un altro metodo contraccettivo. Si può ragionevolmente concludere che le MSt in atto

o il rischio di contrarre MSt non costituiscono una controindicazione all’uso di coc ma rappresentano un’indicazione all’uso, eventualmente in associazione ai coc, del preservativo. tale condizione è pertanto assegnata alla categoria 1 dalle linee guida WHo e rcog (2009).

1. HiV – AiDs

la maggior parte degli studi suggeriscono che non c’è aumentato rischio di progressione dell’HiV con uso di coc, sulla base della conta delle cellule cd4, della carica virale o della sopravvivenza. l’impiego di coc non aumenta il rischio di trasmissione dell’HiV a part-ner non infetti. Secondo le linee guida WHo e rcog (2009), nelle pazienti con HiV o con aidS conclamato l’uso dei coc andrà valutato sulla base della terapia anti-retrovirale utilizzata (vedi interazioni con i far-maci anti-retrovirali). WHo e rcog (2009), cdc (MMWr 2010) assegnano le condizioni di alto rischio di HiV, infezione da HiV e aidS alla categoria 1.

2. ALTRE MALATTiE iNFETTiVE

la schistosomiasi è una parassitosi causata da Platel-minti del genere Schistosoma. dopo la malaria, è la seconda malattia tropicale a maggior prevalenza nel

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mondo. tutti i casi che si registrano in italia e in eu-ropa sono importati da turisti o da immigrati prove-nienti dalle aree di endemia. tra le donne con schisto-somiasi non complicata, l’uso di coc non ha effetti avversi sulla funzione epatica.il caposaldo del trattamento della tubercolosi sono gli antibiotici che permettono la guarigione completa di più del 95% dei pazienti. di solito sono necessari dai 6 ai 12 mesi. i due antibiotici più utilizzati sono la ri-fampicina e l’isoniazide. Se una donna sta assumendo rifampicina, fare riferimento alla sezione sulle intera-zioni tra farmaci. la rifampicina, infatti, tende a dimi-nuire l’efficacia di alcuni coc, rendendo necessario l’utilizzo di un altro mezzo contraccettivo. la malaria è la più importante parassitosi e la seconda malattia infettiva al mondo per morbilità e mortalità dopo la tubercolosi. in italia si registrano solo sporadici casi

autoctoni e la maggior parte degli episodi che si mani-festano è di importazione. non sono riportate in let-teratura interferenze tra farmaci antimalarici e coc. WHo e rcog (2009), cdc (MMWr 2010), asse-gnano tali condizioni alla categoria 1.

cONDiZiONi ENDOcRiNE

1. DiABETE

le donne affette da diabete mellito sono maggiormente predisposte a complicazioni della gravidanza e la loro prole è esposta a maggior rischio di difetti congeniti. ap-pare pertanto ragionevole migliorare l’esito della gravi-danza, programmandola in una fase di compenso meta-bolico. la contraccezione ormonale è un’opzione sicura ed efficace per le donne con diabete non complicato.

l’uso di coc non aumenta il rischio di sviluppare diabete nid* nelle donne con anamnesi positiva per diabete gestazionale. anche i livelli di lipidi sembranoinalterati con la somministrazione di coc.nelle donne con diabete id* o nid* l’utilizzo di coc ha effetti limitati sulla necessità di insulina e nessun effetto sul controllo della malattia o sulla progressione verso la retinopatia. eventuali modificazioni del profilo lipidico e dei parametri emostatici sono limitate e nella maggior parte dei casi rientrano entro i range di normalità.la categoria va assegnata sulla base della gravità della situazione.

la categoria va assegnata sulla base della gravità della situazione.

WHo (2009) - rcog (2009) - cdc (MMWr 2010) coMMento

a) Storia di diabete gestazionale

b) assenza di vascolopatianid*id*

c) nefropatia retinopatia neuropatiad) Vasculopatia o diabete di durata > 20 anni

1

22

3/4

3/4

* NID= non insulino dipendente; ID= insulino dipendente

2. PATOLOGiA TiROiDEA

il trattamento con coc è associato ad un incremento dei livelli di tiroxina (t4), di triiodotironina (t3) e di cortisolo, causato da una maggiore attività della globu-

lina legante la tiroxina (tBg) e della globulina legante i corticosteroidi (cBg). comunque, la quantità di t3 (ft3), t4 (ft4) e cortisolo liberi in circolo, così come la funzione della tiroide e delle ghiandole surrenali re-stano invariati durante il trattamento con coc.

a) gozzo sempliceb) ipertiroidismoc) ipotiroidismo

111

WHo e rcog (2009) cdc (MMWr 2010)

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cONDiZiONi GAsTROiNTEsTiNALi

1. MALATTiE iNFiAMMATORiE iNTEsTiNALi (iBD)

le iBd comprendono il morbo di crohn (cd) e la rettocolite ulcerosa (uc) e colpiscono con la stessa frequenza i due sessi, con un esordio clinico che in genere si colloca fra i 15 e i 45 anni. Secondo le linee guida rcog (2009) l’assunzione dei coc deve esse-re ben valutata se le pazienti hanno un’esacerbazione della patologia di base, se devono essere sottoposte

ad interventi chirurgici o a prolungata immobilizza-zione. l’assorbimento dei coc può essere ridotto se c’è malassorbimento dovuto al coinvolgimento dell’intestino tenue. le linee guida del rcog (2009) assegnano tali condizioni alla categoria 2. le linee gui-da cdc (MMWr 2010) distinguono, invece, tra le pa-zienti affette da iBd in assenza di fattori di rischio per teV (categoria 2) e pazienti che presentano fattori di rischio per teV quali malattia attiva ed estesa, chirur-gia, immobilizzazione, uso di corticosteroidi, deplezio-ne di fluidi (categoria 3).

iBd 2

* malattia attiva ed estesa, chirurgia, immobilizzazione, uso di corticosteroidi, deplezione di fluidi.

iBd senza fattori di rischio* 2iBd con fattori di rischio* 3

rcog (2009) cdc (MMWr 2010)

a) colecistopatia sintomatica1) trattata con colecistectomia2) trattata con terapia medica3) in corso

b) colecistopatia asintomatica

2332

WHo e rcog(2009) cdc (MMWr 2010)

2. cOLEcisTOPATiA

gli ormoni sessuali femminili possono avere un ruolo promovente la colecistopatia. il rischio di insorgenza

di colelitiasi è maggiore durante la somministrazione di ormoni sessuali esogeni e durante la gravidanza. le pazienti che assumono coc dovrebbero essere infor-mate circa l’aumentato rischio di colecistopatia benigna.

4. EPATiTi ViRALi – ciRROsi TUMORi EPATici

la scelta di un metodo contraccettivo nelle pazienti affette da tali patologie può essere complicata. i me-todi di contraccezione ormonale possono influenzare la patologia epatica. Sia gli estrogeni che i progestinici, infatti, sono metabolizzati dal fegato, ma gli estroge-ni, a differenza dei progestinici, agiscono direttamente sul fegato attraverso specifici meccanismi mediati da recettori. come risultato, teoricamente, si teme che l’uso di coc nell’epatite virale possa peggiorare la patologia alterando la funzionalità epatica. indipen-dentemente da ciò, donne sessualmente attive in età riproduttiva con epatite virale sono a rischio di gravi-

danze non pianificate se non adoperano alcun meto-do contraccettivo accettabile ed efficace, e le donne affette da infezione HBV o HcV correlata, rischiano, mediante la trasmissione verticale, di causare infe-zione fetale e neonatale. i contraccettivi contenenti estrogeni sono controindicati nelle pazienti con ma-lattia epatica acuta e sono stati associati a colestasi e allo sviluppo di adenoma epatico.dati limitati provenienti da studi sull’epatite cronica o sulle sue complicanze suggeriscono che l’uso dei contraccettivi orali non influisce sulla velocità di pro-gressione, sulla gravità della cirrosi, sul rischio di car-cinoma epatocellulare in donne con epatite cronica o sul rischio di disfunzione epatica in portatrici di virus dell’epatite B (rcog 2009).

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l’iperplasia nodulare focale (fnH) e l’adenoma epati-co (Ha) sono tumori benigni del fegato e sono lesioni relativamente rare. gli studi sperimentali finora han-

no esaminato l’uso di contraccettivi orali nelle donne con fnH ma non nelle donne con adenoma epatocel-lulare o con tumori epatici maligni.

a) epatite acuta o riacutizzazioneb) stato di portatricec) epatite cronicad) cirrosi moderata (compensata)e) cirrosi severa (scompensata)f) tumori benigni

- iperplasia nodulare focale- adenoma epatocellulare

g) epatocarcinoma

i3/4

1114

244

c21114

244

WHo (2009) rcog (2009) cdc (MMWr 2010)

5. cHiRURGiA BARiATRicA

Seppur limitate, esistono evidenze che fanno ipo-tizzare un aumento del rischio di mancata efficacia contraccettiva dei coc nelle donne obese che si sottopongono ad interventi di chirurgia bariatrica, a causa di imprevedibili alterazioni nella biodisponibilità degli ormoni. Secondo le linee guida cdc (MMWr 2010), diverse prove hanno evidenziato che non c’è alcuna riduzione sostanziale dell’efficacia dei coc nelle donne che hanno subito il posizionamento di un bendaggio gastrico regolabile per via laparoscopi-ca e nelle le donne che hanno subito una diversione biliopancreatica (categoria 1); tuttavia, dai dati di studi

di farmacocinetica si evincono risultati contrastanti sull’efficacia dei contraccettivi orali nelle donne che hanno subito un bypass digiuno-ileale o, più in genera-le, tecniche che comportano un maggiore malassorbi-mento (categoria 3).

TRAPiANTO D’ORGANO

attualmente, le linee guida WHo e quelle del rcog non formulano raccomandazioni per la prescrizione di coc nelle pazienti sottoposte a trapianto. Solo la versione del 2010 delle linee guida degli Stati uniti (cdc - MMWr) menzionano il trapianto d’organo.

trapianto d’organo complicato (fallimento, rigetto) 4trapianto d’organo non complicato 2

cdc (MMWr 2010)

MALATTiE REUMATicHE

LUPUs ERiTEMATOsO sisTEMicO

il lupus eritematoso sistemico (leS) è una malattia cronica sistemica auto-immunitaria, con un aumen-tato rischio di cardiopatia ischemica, ictus e teV. il suo decorso è caratterizzato da una vasta gamma di manifestazioni e da un’alternarsi di periodi di esa-cerbazione e remissione. durante i periodi di ma-

lattia attiva risulta opportuna una contraccezione efficace, ma quella con somministrazione orale pone problemi di sicurezza, specie in pazienti positive per anticorpi antifosfolipidi. tuttavia, i dati disponibili considerano molte donne con leS buone candidate per i contraccettivi ormonali, essendo i benefici della contraccezione superiori ai rischi di gravidanze non programmate. la positività degli anticorpi antifosfo-lipidi costituisce ad ogni modo una controindicazio-ne assoluta all’assunzione di contraccettivi ormonali

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(inclusi i preparati a sola componente progestinica), in quanto aumentano il rischio di trombosi arteriosa e venosa. È quindi fondamentale testare la presen-

za di questi anticorpi in soggetti con leS prima di considerare la prescrizione di una contraccezione di tipo ormonale.

anticorpi antifosfolipidi positivi o sconosciuti trombocitopenia severa terapia immunosoppressiva

4*2*2*

WHo (2009); cdc (MMWr 2010); rcog (2009)

* Le categorie si basano sul presupposto che non ci siano altri fattori di rischio per malattia cardiovascolare; queste perciò devono essere modificate in presenza di fattori di rischio.

iNTERAZiONi FARMAcOLOGicHE

1. iNTERAZiONE cON ANTiBiOTici, ANTiMicOTici e ANTiPARAssiTARi

fatta eccezione per la rifampicina e la rifabutina, po-tenti induttori del citocromo P450 (che catalizza l’idrossilazione dell’ee, accelerandone il metabolismo

con riduzione dei livelli plasmatici), mancano prove scientifiche a sostegno della capacità degli antibiotici comunemente prescritti, inclusi tutti quelli abitual-mente impiegati in odontoiatria ambulatoriale, di ri-durre sia i livelli ematici sia l’efficacia dei contraccetti-vi orali. Secondo le linee guida WHo (2009), i farmaci antimicotici e quelli antiparassitari non mostrano in-terazioni farmacocinetiche con i coc.

cdc (MMWr 2010)

* E’ raccomandato l’uso del preservativo

a) antibiotici ad ampio spettrob) antimicoticic) antiparassitarid) rifampicina e rifabutina

1113

111

3*

1113

rcog(2009)

WHo (2009)

Penicillinecefalosporinetetraciclinechinolonici MacrolidiMetronidazolo

eradicano la flora batterica intestinale coinvolta nell’assorbimento dei principi attivi (es. ee) oltre ai germi patogeni.non esistono dati certi nell’uomo su

- riduzione dei livelli ematici di ee e- riduzione dell’efficacia co

Segnalazioni sporadiche di interferenza

antibiotici non induttori di enzimi epatici

le linee guida del rcog (2009) raccomandano l’uso del preservativo in associazione ai coc in corso di concomitante terapia con rifampicina e rifabutina. la stessa raccomandazione potrebbe essere appli-

cata in caso di assunzione di antibiotici ad ampio spettro per l’assenza di una indiscutibile evidenza che l’efficacia dei coc non sia influenzata da questi farmaci.

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fluconazolo Ketoconazolo itraconazolo Voriconazolo

griseofulvina

Sono inibitori di cYP3a4, ci si aspetterebbe quindi un aumento dei livelli di eP (cosa che accade solo per il fluconazolo). contrariamente a quanto atteso, con ketoconazolo e itraconazolo sono riportati casi aneddotici di gravidanza e bleeding.

induttore di citocromo cYP3a4, accelera il meta-bolismo dei coc.

antimicotici non induttori di enzimi epatici

antimicotici induttori di enzimi epatici

2. iNTERAZiONE cON FARMAci ANTicONVULsiVANTi

alcuni farmaci antiepilettici possono ridurre l’effica-cia contraccettiva dei coc aumentando la clearance degli steroidi. fra questi farmaci vi sono gli induttori “forti” del cYP3a (carbamazepina, fenitoina, feno-barbital, primidone) e gli induttori “deboli” (oxcarba-zepina, topiramato e felbamato). gabapentina, leveti-racetam, pregabalin, tiagabina, valproato, vigabatrina e zonisamide non alterano i livelli sierici degli eP e dunque non ne modificano l’effetto contraccettivo. un discorso a parte merita la lamotrigina, i cui livelli ematici diminuiscono del 50% in corso di trattamento con coc. le linee guida WHo e rcog (2009) e cdc (2010) assegnano l’epilessia in trattamento con diversi farmaci antiepilettici alla categoria 3. il rcog raccomanda l’impiego del profilattico.

3. iNTERAZiONE cON FARMAci ANTiRETROViRALii farmaci antiretrovirali trovano impiego nelle pa-zienti con infezione da HiV. Queste pazienti, per evi-

tare di trasmettere l’infezione, devono utilizzare il preservativo. l’utilizzo di coc può essere utile per aumentare l’efficacia contraccettiva, ma va conside-rato con molta attenzione nelle pazienti che assumo-no inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidici (nevirapina, delavirdina, efavirenz) o inibitori della proteasi (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosampre-navir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tiprana-vir) in associazione con il ritonavir. Secondo le linee guida WHo (2009), rcog (2009) e cdc (2010), infatti, i farmaci antiretrovirali possono sia diminuire sia aumentare la biodisponibilità dei componenti dei coc. Queste interazioni possono alterare la sicu-rezza e l’efficacia sia del coc sia del farmaco anti-retrovirale. Pertanto, se una donna in trattamento con antiretro-virali decide di iniziare o proseguire un trattamento con coc, è raccomandato l’uso costante del pre-servativo. Questo sia per prevenire la trasmissione dell’HiV che per compensare eventuale riduzione dell’efficacia dei coc. in questi casi andrà utilizzato un coc contenente almeno 30 mcg di ee (50 mcg secondo rcog 2009).

a) inibitori nucleosidicidella trascrittasi inversa (nrti)b) inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidici (nnrti)c) inibitori della proteasi in associazione con il ritonavir

123

WHo e rcog (2009); cdc (MMWr 2010)

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Bibliografia

di seguito sono elecati i riferimenti delle linee guida esaminate con i relativi link.ulteriori dettagli bibliografici potranno essere reperiti nelle singole linee guida.

1. World Health Organization - Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition 2009. http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241563888_eng.pdf

2. royal college of obstetricians and gynecologists: faculty of Sexual and reproductive Healthcare. united Kingdom Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (UKMEC) Update. London: FRSH; 2009. http://www.fsrh.org/pdfs/UKMEC2009.pdf

3. royal college of obstetricians and gynecologists:Venous thromboembolism and Hormonal contraception ( green-top Guideline N° 40 , July 2010 ).http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/GTG40VenousThromboEmbolism0910.pdf

4. american college of obstetricians and gynecologists: acog practice bulletin - clinical management guidelines for obstetrician–gynecologists number 73, June 2006 (Replaces Practice Bulletin Number 18, July 2000).http://www.acog.org/~/media/list%20of%20titles/PBlistoftitles.ashx

5. center of disease control (cdc) - Morbidity and Mortality Weekly report: u.S. Medical eligibility criteria for contraceptive Use, 2010 (www.cdc.gov/mmwr), May 28, 2010 / Vol. 59.http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr59e0528.pdf

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www.sicontraccezione.it 21Presidenti:A. Cianci, S. Caruso Presidenti onorari:G. Palumbo, W. Pasini TaorminaTaormina

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WORKSHOPSocietà Italiana della Contraccezione

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V. BruniG. Scarselli Firenze

16 novembre 2012

più fattori di rischio per malattie arteriose o venose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anti-coagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico nel caso di eventuali sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospettata o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. In caso di terapia anticoagulante (cumarinici), a causa della sua teratogenicità, deve essere adottato un idoneo metodo contraccettivo alternativo. Nel puerperio deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo venoso (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere il paragrafo 4.6). Altre condizio-ni mediche che sono state associate a eventi avversi a carico dell’apparato circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento della frequenza e dell’intensità di emicrania durante l’uso dei COC (che può es-sere prodromico di un episodio cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC. Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumen-tato rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in quale misura questi risultati siano da at-tribuire agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori quale il virus papilloma umano (HPV). Una metaanalisi di 54 studi epidemiologici ha riportato un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Tale aumento di rischio scompare gradualmente nei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso dei COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono prove di una relazione cau-sale. L’aumento di rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano COC, agli effetti biologici dei COC o a una combi-nazione di entrambi i fattori. I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Qualora una donna che assume un contraccettivo orale combinato presenti forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrà essere presa in considerazione la presenza di un tumore epatico. Altre condizioni. Le donne che presentano ipertrigliceridemia, o con anamnesi familiare positiva per tale condizione, possono avere un rischio maggio-re di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pres-sione arteriosa, è raro che si verifichino aumenti clinicamente rilevanti. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa ipertensione clinicamente significativa, ed i livelli pressori si mantengono elevati, è prudente che il medico sospenda il contraccettivo orale combinato e tratti l’ipertensione. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccet-tivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antiipertensiva consente di ottenere valori di pressione arteriosa normali. È stato segnalato che le seguenti condizioni si verificano o peggiorano sia con la gravidanza, sia con l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma le prove di un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non sono conclusive: ittero e/o prurito da colestasi; calcoli alla cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richie-dere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Sebbene i contraccettivi orali combi-nati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabe-tiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tenden-za al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi le donne con disfunzione renale o cardiaca devono essere seguite accuratamente. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto attenta osservazione, perché il livello degli estrogeni circolanti può aumentare dopo somministrazione di Klaira. Questo medicinale contiene non più di 50 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità. Esame obiettivo/anamnesi. Prima di iniziare o di riprendere l’uso del COC, è necessario raccogliere un’anamnesi medica completa (compresa quella familiare), eseguire un esame obiettivo ed escludere l’eventualità di una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere eseguita una visita medica completa, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). Alla donna deve essere anche raccomandato di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire i consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli, che dipenderanno dalla pratica medica corrente, devono essere adattati alla singola donna. Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può ridursi nei seguenti casi: dimenticanza di assumere delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali durante il periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o terapie farmacologiche concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli di trattamento. Sulla base dei diari delle pazienti di uno studio clinico comparativo, la percentuale di donne per ciclo che presentavano sanguinamenti in-termestruali era del 10-18% per le utilizzatrici di Klaira. Durante l’utilizzo di Klaira può verificarsi amenorrea anche in assenza di gravidanza. Sulla base dei diari delle pazienti, l’amenorrea si verifica in circa il 15% dei cicli. Se l’assunzione di Klaira è avvenuta secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se l’assunzione di Klaira non è avvenuta secondo queste indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se non compaiono le mestruazioni per due cicli consecutivi, è necessario esclu-dere una gravidanza prima di proseguire l’uso di Klaira. Se le perdite ematiche irregolari persistono o si presentano dopo cicli precedentemente regolari, è necessario prendere in considerazione cause non ormonali ed è indicato intraprendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono comprendere il ra-schiamento. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Nota: per identificare potenziali interazioni essersi deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco concomitante. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Effetti di altri medicinali su Klaira. Interazioni tra i contraccettivi orali ed altri farmaci possono portare a perdite ematiche e/o al fallimento della protezione contraccettiva. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura o sono state studiate negli studi clinici con Klaira. Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Possono verificarsi interazioni con fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e, forse, con oxcar-bazepina, topiramato, felbamato, farmaci per l’HIV (ad esempio, ritonavir e/o nevirapina), griseofulvina e il rimedio erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Il meccanismo di questa interazione sembra essere basato sulle proprietà di questi farmaci di induzione degli enzimi epatici (ad esempio gli enzimi del CYP 3A4) che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali. Generalmente, l‘induzione enzimatica massima non si osserva per 2-3 settimane, ma può mantenersi per almeno 4 settimane dopo la cessazione della terapia farmacologica. In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del CYP 3A4, ha dato luogo ad una significativa diminuzione delle concentrazioni allo stato stazionario e dell’esposizione sistemica al dienogest e all’estradiolo. L’AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario erano diminuiti rispettivamente del 83% e 44%. Le donne in trattamento a breve termine (fino a una settimana) con una delle classi di farmaci sopramenzionate o con i singoli principi attivi, a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamen-te un metodo di barriera in aggiunta al COC, durante il periodo di somministrazione concomitante del medicinale e per 14 giorni dopo la sua sospensione. Le donne che assumono ri-fampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per tutto il periodo della somministrazione della rifampicina e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Nelle donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale. Gli inibitori noti del CYP3A4, come gli antimicotici azolici, la cimetidina, il verapamil, i macrolidi, il diltiazem, gli antidepressivi e il succo di pompelmo, possono aumentare i livelli plasmatici di dienogest. In uno studio clinico che valutava l’effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina), i livelli plasmatici allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo erano aumentati. La somministrazione contemporanea con il forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato un aumento rispettivamente del 186% e del 57% dell’AUC (0-24 ore) allo stato stazio-nario del dienogest e dell’estradiolo. La somministrazione concomitante del moderato inibitore eritromicina ha aumentato la AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario rispettivamente del 62% e del 33%. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota. È stato anche segnalato fallimento contraccettivo con antibiotici, come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito. Effetti di Klaira su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tessutali possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). La farmacocinetica della nife-dipina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di 2 mg di dienogest + 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando così i risultati degli studi in vitro, che indicano che l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di Klaira è improbabile alla dose terapeutica. Esami di laboratorio. L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcu-ni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma del laboratorio. 4.6 Gravidanza e allattamento. Klaira non deve essere usato durante la gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Klaira, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. Tuttavia, ampi studi epidemiologici con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno rivelato un aumento del rischio di malformazioni in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati precedentemente alla gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sull’animale non indicano un rischio di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono fare diminuire la quantità ed alterare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei contraccet-tivi orali combinati non deve essere raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Piccole quantità di steroidi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno e possono influire sul neonato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Klaira non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchi-nari. 4.8 Effetti indesiderati. La tabella sottostante riporta avversagli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC)*. L’elenco contiene il termi-ne MedDRA (versione 10.0) più adeguato per descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati. Le frequenze sono basate su dati derivanti dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 3 studi clinici di fase III (n= 2266 donne a rischio di gravidanza) e considerati avere una relazione causale almeno possibile con l’uso di Klaira. Tutti avversagli effetti indesiderati elencati nella categoria “rari”, si sono verificati in una o due volontarie, con una frequenza quindi <0,1%. N=2266 donne (100,0%). Il verificarsi di amenorrea e sanguinamenti intermestruali, sulla base dei diari delle pazienti, è riassunto nel paragrafo 4.4 “Ridotto controllo del ciclo”. Nelle donne utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati gravi, discussi nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”: • disturbi tromboembolici venosi; • disturbi tromboembolici arteriosi; • ipertensione; • tumori epatici; • insorgenza o peggioramento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei contraccettivi orali non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; • cloasma; • disturbi cronici o acuti della funzione epatica possono richiedere l’interruzione della somministrazione dei contraccettivi orali fino a che i marker della funzionalità epatica siano ritornati nei limiti di norma; • nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sinto-mi dell’angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto in rapporto al rischio globale di cancro mammario. Non è noto se vi sia una relazione di causalità con l’uso di contrac-cettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. In aggiunta avversagli effetti indesiderati menzionati sopra, in corso di trattamento con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo si sono verificati casi di eritema nodoso, eritema multiforme, secrezione mammaria ed ipersensibilità. Sebbene questi sintomi non siano stati ripor-tati durante gli studi clinici effettuati con Klaira, la possibilità che si verifichino anche durante il trattamento con questo medicinale non può essere esclusa. 4.9 Sovradosaggio. Non sono stati riportati effetti dannosi gravi da sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farma-coterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB. Negli studi clinici eseguiti con Klaira nell’Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguen-ti indici di Pearl: Indice di Pearl (18-50 anni). Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,77). Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,23). Indice di Pearl (18-35 anni). Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,97). Errore dell’utilizzatrice + fallimen-to del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,59). L’effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull’interazione di diversi fattori, i principali dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni del muco cervicale e dell’endometrio. L’estrogeno presente in Klaira è l’estradiolo valerato, un estere del 17ß-estradiolo naturale umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17ß-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono l’etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza un gruppo etinile in posizione 17alfa. Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Klaira, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato, 5 compresse rosse, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 2 mg di dienogest, 17 compresse giallo chiaro, ciascuna contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, 2 compresse rosso scuro, ciascuna contenente 1 mg di estradiolo valerato, 2 compresse bianche che non contengono principi attivi. Eccipiente: lattosio (non più di 50 mg per ogni compressa). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film (compressa). Compressa rivestita con film, giallo scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DD” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rossa, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DJ” in un esagono re-golare. Compressa rivestita con film, giallo chiaro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DH” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, rosso scuro, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DN” in un esagono regolare. Compressa rivestita con film, bianca, rotonda con facce biconvesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DT” in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Come assumere KLAIRA. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora con una piccola quantità di liquido se necessario, e nell’ordine in cui si presentano nella confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. La confezione successiva va iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente il sanguinamento da sospensione si verifica durante l’assunzione delle ultime compresse di una confezione calendario e può non essere ancora terminato prima che venga iniziata la nuova confezione calendario. In alcune donne, il sanguinamento inizia dopo che si sono assunte le prime compresse della nuova confezione calendario. Come iniziare il trattamento con KLAIRA. Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato / COC), anello vaginale o cerotto transdermico. Si deve iniziare ad assumere Klaira il giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato. In caso di anello vaginale o di cerotto transdermico, si deve iniziare ad usare Klaira il giorno della rimozione. Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). Si può passare a Klaira in qualsiasi momento se si utilizza la pillola a base di solo progestinico (se si cambia da un impianto o da uno IUS dal giorno della sua rimozione; da un prodotto per uso iniettabile dal momento in cui è prevista l’iniezione successiva), tuttavia in tutti questi casi si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza. Si può iniziare immediatamente. In tale caso non è necessario alcun metodo contraccettivo aggiuntivo. Dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. Per le donne che allattano vedere il paragrafo 4.6. È consigliabile iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, si deve adottare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera per i primi 9 giorni di assunzione di Klaira. Tuttavia, se si sono avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale di associazione, oppure si dovrà attendere la prima mestruazione. Nel caso di mancata assunzione di una compressa. Le compresse di placebo (bianche) eventualmente dimenticate devono essere eliminate, per non prolungare l’intervallo tra i periodi di assunzione delle compresse attive. I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza delle compresse attive: Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore a 12 ore, la protezione contraccettiva viene mantenuta. Si deve assumere la compressa appena ci si ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora. Se il ritardo nell’assunzione di una com-pressa è superiore a 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Si deve assumere la compressa dimenticata appena ci si ricorda, anche se questo significa assumere due compresse insieme. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse alla solita ora. In base al giorno del ciclo nel quale la compressa è stata dimenticata (per i dettagli vedere lo schema sotto), si devono utilizzare dei metodi contraccettivi aggiuntivi (per esempio, un metodo di barriera come il preservativo) secondo i seguenti criteri:Non si devono prendere più di due compresse nello stesso giorno. Se una donna si è dimenticata di ini-ziare una nuova confezione calen-dario, o ha dimenticato di prendere una o più compresse durante i giorni 3-9 della confezione calen-dario, può essersi già instaurata un gravidanza (qualora si siano avuti rapporti nei 7 giorni precedenti la dimenticanza). Più compresse sono state dimenticate (di quelle con i due principi attivi associati nei gior-ni 3-24) e più si è prossimi ai giorni delle compresse placebo, più alto è il rischio di una gravidanza. Se la donna ha dimenticato delle com-presse e successivamente non compare l’emorragia da sospensio-ne alla fine della confezione calen-dario o all’inizio della nuova confe-zione, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza. Popo-lazione pediatrica. Non sono di-sponibili dati per l’uso nelle adolescenti al di sotto i 18 anni. Avvertenze nel caso di disturbi gastrointestinali. Nel caso di disturbi gastrointestinali gravi (ad esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottati metodi contraccettivi aggiuntivi. Nel caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, la com-pressa successiva deve essere presa prima possibile. Questa compressa deve essere presa entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se il ritardo è maggiore di 12 ore si applicano le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2 “Nel caso di mancata assunzione di una compressa”. Se la donna non desidera modificare il suo normale programma di assunzione delle compresse, dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione. 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso che una di tali condizioni compaia per la prima volta durante l’uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. • Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); • trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad esempio, infarto del miocardio) o condizioni prodromi-che (esempio, angina pectoris e attacco ischemico transitorio); • evento cerebrovascolare in atto o pregresso; • presenza di fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per trombosi venosa o arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come: - diabete mellito con sintomi vascolari; - ipertensione grave; - dislipoproteinemia grave; • predisposizione ereditaria o acquisita per trombosi venosa o arteriosa, come resistenza alla APC, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant); • pancreatite o sua anamnesi se associata a grave ipertrigliceridemia; • patologie epatiche gravi in atto o pregresse, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica; • tumori del fegato (benigni o maligni) in atto o pregressi; • neoplasie maligne dipendenti dagli steroidi sessuali accertate o sospette (ad esempio degli organi genitali o della mammella); • sanguinamenti vaginali di natura non accertata; • anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; • ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avvertenze. In presenza di uno o più delle condizioni/fattori di rischio citati sotto, i benefici dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna, e discussi con la donna prima che essa decida di iniziare l’assunzione del prodotto. Nel caso di peggioramen-to, esacerbazione o comparsa per la prima volta di uno qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deve poi decidere se è necessario in-terrompere l’uso dei COC. Non esistono studi epidemiologici sugli effetti dei contraccettivi orali combinati contenenti estradiolo / estradiolo valerato. Tutte le avvertenze e le precau-zioni seguenti sono derivate da dati clinici ed epidemiologici di COC contenenti etinilestradiolo. Non è noto se queste avvertenze e precauzioni siano applicabili a Klaira. Disturbi circolatori. Studi epidemiologici hanno mostrato che l’incidenza di TEV nelle utilizzatrici di contraccettivi orali a basso contenuto di estrogeni (<50 microgrammi di etinilestradiolo) varia da circa 20 a 40 casi per 100.000 anni-donna, ma questa stima del rischio varia a seconda del progestinico. Questo è da confrontarsi con i 5-10 casi per 100.000 anni-donna nelle non utilizzatrici. L’uso di qualsiasi contraccettivo orale combinato (incluso Klaira) porta ad un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (TEV) se paragonato con il non uso. Il rischio aggiuntivo di TEV risulta massimo durante il primo anno di primo utilizzo di un contraccettivo orale combinato. L’incidenza di TEV associata con la gravidanza è stimata pari a 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. Il rischio di TEV durante l’uso di Klaira attualmente non è noto. Studi epidemiologici hanno anche associato l’uso di contrac-cettivi orali combinati, contenenti etinilestradiolo, con un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio). Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati. Non c’è consenso sull’eventuale associazione di tali eventi con l’uso dei contraccettivi orali combinati. I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un episodio cerebrovascolare possono includere: • dolore e/o gonfiore unilaterale ad una gamba; • forte e improvviso dolore al petto, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro; • im-provvisa mancanza d’aria; • comparsa improvvisa di tosse; • cefalea inconsueta, intensa, prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della vista; • diplopia; • eloquio impacciato o afasia; • vertigini; • collasso con o senza convulsioni focali; • improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; • disturbi motori; • addome “acuto”. Il rischio di eventi tromboembolici venosi nelle utilizzatrici di COC aumenta con: • l’aumento dell’età; • anamnesi familiare positiva (tromboembolismo venoso in età relativamen-te giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assume-re qualsiasi contraccettivo orale combinato; • prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali si-tuazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (nel caso di interventi chirurgici elettivi, almeno quattro settimane prima) e non riprendere l’assunzione fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico, se la pillola non è stata interrotta in anticipo; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’inizio o nella progressione della trombosi venosa. Il rischio di eventi tromboembolici arteriosi o di un evento cerebrovascolare aumenta con: • l’aumento dell’età; • il fumo (alle donne di età superiore a 35 anni deve essere fortemente raccomanda-to di non fumare se desiderano usare un COC); • anamnesi familiare positiva (tromboembolismo arterioso in età relativamente giovane in un fratello o in un genitore). In caso di sospet-ta predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi contraccettivo combinato orale; • obesità (indi-ce di massa corporea superiore a 30 kg/m2); • dislipoproteinemia; • ipertensione; • emicrania; • valvulopatia cardiaca; • fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di

GIORNO

1-2

3-7

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27-28

COLORE DELLE COMPRESSEcontenuto di estradiolo valerato (EV)/dienogest (DNG)compresse giallo scuro (3,0 mg EV)compresse rosse 2,0 mg EV + 2,0 mg DNG)compresse giallo chiaro(2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)compresse giallo chiaro(2,0 mg EV + 3,0 mg DNG)

compresse rosso scuro(1,0 mg EV)

compresse bianche(placebo)

Criteri da seguire se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore a 12 ore:

• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguen-te come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).

• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.• Usare contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.

• Scartare la confezione calendario in uso e cominciare immediatamente con la prima com-pressa della nuova confezione calendario.

• Continuare con l’assunzione delle compresse nella solita maniera.• Contraccezione aggiuntiva per i successivi 9 giorni.• Prendere la compressa dimenticata immediatamente e proseguire con la compressa seguen-

te come al solito (anche se ciò significa prendere due compresse nello stesso giorno).• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.• Scartare la compressa dimenticata e continuare l’assunzione delle compresse come al solito.• Non è necessario una contraccezione aggiuntiva.

più fattori di rischio per malattie arteriose o venose, rispettivamente, può anche rappresentare una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anti-coagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico nel caso di eventuali sintomi di trombosi. Nel caso di trombosi sospettata o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. In caso di terapia anticoagulante (cumarinici), a causa della sua teratogenicità, deve essere adottato un idoneo metodo contraccettivo alternativo. Nel puerperio deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo venoso (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere il paragrafo 4.6). Altre condizio-ni mediche che sono state associate a eventi avversi a carico dell’apparato circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocitosi. Un aumento della frequenza e dell’intensità di emicrania durante l’uso dei COC (che può es-sere prodromico di un episodio cerebrovascolare) deve rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC. Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumen-tato rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in quale misura questi risultati siano da at-tribuire agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori quale il virus papilloma umano (HPV). Una metaanalisi di 54 studi epidemiologici ha riportato un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano contraccettivi orali combinati. Tale aumento di rischio scompare gradualmente nei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso dei COC. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è modesto in rapporto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono prove di una relazione cau-sale. L’aumento di rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che usano COC, agli effetti biologici dei COC o a una combi-nazione di entrambi i fattori. I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita. Qualora una donna che assume un contraccettivo orale combinato presenti forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrà essere presa in considerazione la presenza di un tumore epatico. Altre condizioni. Le donne che presentano ipertrigliceridemia, o con anamnesi familiare positiva per tale condizione, possono avere un rischio maggio-re di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati siano stati riscontrati lievi innalzamenti della pres-sione arteriosa, è raro che si verifichino aumenti clinicamente rilevanti. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si sviluppa ipertensione clinicamente significativa, ed i livelli pressori si mantengono elevati, è prudente che il medico sospenda il contraccettivo orale combinato e tratti l’ipertensione. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccet-tivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antiipertensiva consente di ottenere valori di pressione arteriosa normali. È stato segnalato che le seguenti condizioni si verificano o peggiorano sia con la gravidanza, sia con l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma le prove di un’associazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non sono conclusive: ittero e/o prurito da colestasi; calcoli alla cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richie-dere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato finché i marker della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato. Sebbene i contraccettivi orali combi-nati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non ci sono prove della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabe-tiche che usano contraccettivi orali combinati a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati. Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tenden-za al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante il trattamento con contraccettivi orali combinati. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi le donne con disfunzione renale o cardiaca devono essere seguite accuratamente. Le donne con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto attenta osservazione, perché il livello degli estrogeni circolanti può aumentare dopo somministrazione di Klaira. Questo medicinale contiene non più di 50 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità. Esame obiettivo/anamnesi. Prima di iniziare o di riprendere l’uso del COC, è necessario raccogliere un’anamnesi medica completa (compresa quella familiare), eseguire un esame obiettivo ed escludere l’eventualità di una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere eseguita una visita medica completa, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). Alla donna deve essere anche raccomandato di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire i consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli, che dipenderanno dalla pratica medica corrente, devono essere adattati alla singola donna. Le donne devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può ridursi nei seguenti casi: dimenticanza di assumere delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastro-intestinali durante il periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o terapie farmacologiche concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Quindi, la valutazione di eventuali perdite ematiche irregolari acquista significato dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli di trattamento. Sulla base dei diari delle pazienti di uno studio clinico comparativo, la percentuale di donne per ciclo che presentavano sanguinamenti in-termestruali era del 10-18% per le utilizzatrici di Klaira. Durante l’utilizzo di Klaira può verificarsi amenorrea anche in assenza di gravidanza. Sulla base dei diari delle pazienti, l’amenorrea si verifica in circa il 15% dei cicli. Se l’assunzione di Klaira è avvenuta secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Se l’assunzione di Klaira non è avvenuta secondo queste indicazioni prima della mancata mestruazione da sospensione, oppure se non compaiono le mestruazioni per due cicli consecutivi, è necessario esclu-dere una gravidanza prima di proseguire l’uso di Klaira. Se le perdite ematiche irregolari persistono o si presentano dopo cicli precedentemente regolari, è necessario prendere in considerazione cause non ormonali ed è indicato intraprendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono comprendere il ra-schiamento. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Nota: per identificare potenziali interazioni essersi deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco concomitante. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Effetti di altri medicinali su Klaira. Interazioni tra i contraccettivi orali ed altri farmaci possono portare a perdite ematiche e/o al fallimento della protezione contraccettiva. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura o sono state studiate negli studi clinici con Klaira. Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. Possono verificarsi interazioni con fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e, forse, con oxcar-bazepina, topiramato, felbamato, farmaci per l’HIV (ad esempio, ritonavir e/o nevirapina), griseofulvina e il rimedio erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Il meccanismo di questa interazione sembra essere basato sulle proprietà di questi farmaci di induzione degli enzimi epatici (ad esempio gli enzimi del CYP 3A4) che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali. Generalmente, l‘induzione enzimatica massima non si osserva per 2-3 settimane, ma può mantenersi per almeno 4 settimane dopo la cessazione della terapia farmacologica. In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del CYP 3A4, ha dato luogo ad una significativa diminuzione delle concentrazioni allo stato stazionario e dell’esposizione sistemica al dienogest e all’estradiolo. L’AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario erano diminuiti rispettivamente del 83% e 44%. Le donne in trattamento a breve termine (fino a una settimana) con una delle classi di farmaci sopramenzionate o con i singoli principi attivi, a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamen-te un metodo di barriera in aggiunta al COC, durante il periodo di somministrazione concomitante del medicinale e per 14 giorni dopo la sua sospensione. Le donne che assumono ri-fampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per tutto il periodo della somministrazione della rifampicina e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Nelle donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale. Gli inibitori noti del CYP3A4, come gli antimicotici azolici, la cimetidina, il verapamil, i macrolidi, il diltiazem, gli antidepressivi e il succo di pompelmo, possono aumentare i livelli plasmatici di dienogest. In uno studio clinico che valutava l’effetto degli inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina), i livelli plasmatici allo stato stazionario del dienogest e dell’estradiolo erano aumentati. La somministrazione contemporanea con il forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato un aumento rispettivamente del 186% e del 57% dell’AUC (0-24 ore) allo stato stazio-nario del dienogest e dell’estradiolo. La somministrazione concomitante del moderato inibitore eritromicina ha aumentato la AUC (0-24 ore) del dienogest e dell’estradiolo allo stato stazionario rispettivamente del 62% e del 33%. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota. È stato anche segnalato fallimento contraccettivo con antibiotici, come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di questo effetto non è stato chiarito. Effetti di Klaira su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tessutali possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). La farmacocinetica della nife-dipina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di 2 mg di dienogest + 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando così i risultati degli studi in vitro, che indicano che l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di Klaira è improbabile alla dose terapeutica. Esami di laboratorio. L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcu-ni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine (trasportatrici), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma del laboratorio. 4.6 Gravidanza e allattamento. Klaira non deve essere usato durante la gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Klaira, il prodotto deve essere immediatamente sospeso. Tuttavia, ampi studi epidemiologici con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno rivelato un aumento del rischio di malformazioni in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati precedentemente alla gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sull’animale non indicano un rischio di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono fare diminuire la quantità ed alterare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei contraccet-tivi orali combinati non deve essere raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Piccole quantità di steroidi e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno e possono influire sul neonato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Klaira non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchi-nari. 4.8 Effetti indesiderati. La tabella sottostante riporta avversagli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC)*. L’elenco contiene il termi-ne MedDRA (versione 10.0) più adeguato per descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non sono elencati, ma vanno ugualmente considerati. Le frequenze sono basate su dati derivanti dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 3 studi clinici di fase III (n= 2266 donne a rischio di gravidanza) e considerati avere una relazione causale almeno possibile con l’uso di Klaira. Tutti avversagli effetti indesiderati elencati nella categoria “rari”, si sono verificati in una o due volontarie, con una frequenza quindi <0,1%. N=2266 donne (100,0%). Il verificarsi di amenorrea e sanguinamenti intermestruali, sulla base dei diari delle pazienti, è riassunto nel paragrafo 4.4 “Ridotto controllo del ciclo”. Nelle donne utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati gravi, discussi nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”: • disturbi tromboembolici venosi; • disturbi tromboembolici arteriosi; • ipertensione; • tumori epatici; • insorgenza o peggioramento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso dei contraccettivi orali non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; • cloasma; • disturbi cronici o acuti della funzione epatica possono richiedere l’interruzione della somministrazione dei contraccettivi orali fino a che i marker della funzionalità epatica siano ritornati nei limiti di norma; • nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sinto-mi dell’angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto in rapporto al rischio globale di cancro mammario. Non è noto se vi sia una relazione di causalità con l’uso di contrac-cettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. In aggiunta avversagli effetti indesiderati menzionati sopra, in corso di trattamento con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo si sono verificati casi di eritema nodoso, eritema multiforme, secrezione mammaria ed ipersensibilità. Sebbene questi sintomi non siano stati ripor-tati durante gli studi clinici effettuati con Klaira, la possibilità che si verifichino anche durante il trattamento con questo medicinale non può essere esclusa. 4.9 Sovradosaggio. Non sono stati riportati effetti dannosi gravi da sovradosaggio. I sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione di un sovradosaggio di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farma-coterapeutica: preparati sequenziali estro-progestinici. Codice ATC: G03AB. Negli studi clinici eseguiti con Klaira nell’Unione Europea e negli USA/Canada sono stati calcolati i seguen-ti indici di Pearl: Indice di Pearl (18-50 anni). Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,77). Errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,23). Indice di Pearl (18-35 anni). Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 0,97). Errore dell’utilizzatrice + fallimen-to del metodo: 0,79 (limite superiore intervallo di confidenza 95% 1,59). L’effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati è basato sull’interazione di diversi fattori, i principali dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni del muco cervicale e dell’endometrio. L’estrogeno presente in Klaira è l’estradiolo valerato, un estere del 17ß-estradiolo naturale umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17ß-estradiolo). Questo estrogeno differisce dagli estrogeni utilizzati normalmente nei contraccettivi orali combinati, che sono l’etinilestradiolo o il suo pro-farmaco mestranolo, per la mancanza un gruppo etinile in posizione 17alfa. Il dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena, ma

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. YAZ 0,02 mg/3 mg, compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. 24 compresse rivestite con film rosa chiaro: ogni compressa rivestita con film contiene 0,020 mg di etinilestradiolo (come clatrato di betadestrina) e 3 mg di drospirenone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Compressa rivestita con film. La compressa at-tiva è di colore rosa chiaro, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DS” in un esagono regolare. La compressa di placebo è bianca, rotonda, con facce convesse, su una delle quali sono impresse le lettere “DP” in un esagono regolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indi-cazioni terapeutiche. Contraccezione orale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Via di somministrazione: uso orale. Come assumere YAZ. Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sulla confezione blister. L’assunzione delle compresse è continua. La posologia è di una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente. Generalmente, 2-3 giorni dopo aver iniziato le compresse di placebo (ultima fila) si verifica un sanguinamento da sospensione, che può non essere ancora terminato prima dell’inizio della confezione successiva. Modalità d’inizio del trattamento con YAZ. • Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente). La prima compressa deve esse-re assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione). • Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico). L’assunzione di YAZ deve iniziare preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente COC, o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o dopo l’ultima compressa di placebo del precedente COC. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l’assunzione di YAZ deve iniziare preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando deve essere effettuata l’applicazione successiva. • Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS). La donna può passare a YAZ in qualsiasi momento se proviene dalla pillola a base di solo progestinico (nel caso di un impianto o di uno IUS, il giorno della sua ri-mozione; nel caso di un iniettabile, il giorno in cui deve essere praticata l’iniezione successiva). Tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avverti-ta di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni di assunzione. • Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza. è possibile iniziare immediatamente senza bisogno di ulteriori misure contraccettive. • Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. L’assunzione delle compresse deve iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio suc-cessivo, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il COC. Per le donne che allattano vedere paragrafo 4.6. Comportamento in caso di dimenticanza di una o più compresse. Le compresse di placebo dell’ultima fila (quarta) del blister possono essere ignorate. Tuttavia, devono essere eliminate per evitare di prolungare inavvertitamente la fase placebo. I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza di compresse attive: Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva viene mantenuta. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e quindi assumere le compresse successive se-condo lo schema previsto. Se il ritardo nell’assunzione di una compressa è superiore alle 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Nel caso di dimenticanza di una o più compresse valgono le regole seguenti: 1. L’assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 4 giorni. 2. Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un’adeguata soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti: • Giorni 1-7. La compressa dimenticata deve essere assunta non ap-pena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le com-presse regolarmente come previsto. Inoltre per i successivi 7 giorni è necessario adottare un metodo contraccettivo di barriera, come il profilattico. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggio-re è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è vicina ai giorni delle compresse placebo, tanto più elevato è il rischio di gravidanza. • Giorni 8-14. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa, si deve raccomandare l’impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni seguenti. • Giorni 15-24. Considerata l’imminenza della fase placebo, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizio-ne che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, tutte le compresse siano state assunte correttamente. In caso contrario, è necessario se-guire la prima delle due opzioni ed adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti. 1. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi, è necessario continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto fino a che le compresse attive sono finite. Le 4 compresse di placebo dell’ultima fila devono esse-re eliminate e si deve passare direttamente alla confezione successiva. è improbabile che si verifichi emorragia da sospensione prima del termine delle compresse attive della seconda confezione, tuttavia, durante l’assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o sanguinamento da rottura. 2. Si può anche consigliare di interrompere l’assunzione delle compresse attive della confezione in uso. In tal caso, si devono prendere dall’ultima fila com-presse di placebo fino a coprire un periodo di 4 giorni, compresi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una nuova confezione. Se la donna ha dimenticato di prendere alcune compresse e nella successiva fase delle compresse placebo, non si presenta emorragia da sospensione, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza in atto. Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali. In caso di disturbi gastro-intestinali importanti (per esempio, vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottate misure contrac-cettive supplementari. In caso di vomito entro 3-4 ore dall’assunzione di una compressa attiva, è necessario assumere quanto prima una nuova compres-sa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se passano più di 12 ore, si applicano le stesse istruzioni relative all’omissione di alcune compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2 “Comportamento in caso di dimenticanza di una o più compresse”. Se non si vuole il consueto schema posologico, si dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione. Come spostare un’emorragia da sospensione. Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un’altra confezione di YAZ senza prendere le compres-se di placebo della confezione attuale. L’assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine delle compresse attive della seconda confezione. Durante tale assunzione prolungata possono presentarsi sanguinamenti da rottura o spotting. L’assunzione di YAZ deve riprendere regolar-mente dopo i giorni delle compresse placebo. Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo schema attuale, si può abbreviare la prima fase placebo per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà questa fase, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare emorragia da sospensione, ma sanguinamenti da rottura o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la me-struazione). 4.3 Controindicazioni. I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere usati in presenza delle condizioni sotto elencate. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l'uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. • Trombosi venosa in atto o pregressa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); • trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni pro-dromiche (ad es. angina pectoris ed attacco ischemico transitorio); • ictus in atto o pregresso; • presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per la trombosi arteriosa: • diabete mellito con sintomi vascolari; • grave ipertensione; • grave dislipoproteinemia; • predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa o arteriosa, come APC-resistenza, deficit di antitrombina-III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulant); • pancreatite in atto o pregressa, se associata a grave ipertrigliceridemia; • grave malattia epatica in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica; • insufficienza renale grave o acuta; • tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi; • patologie maligne accertate o sospette dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. degli organi genitali o della mammella); • perdite ematiche vaginali di natura non accertata; • anamnesi di emicrania accompagnata da sintomi neurologici focali; • ipersensibi-lità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di YAZ compresse rivestite con film. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Avver-tenze. In presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni/fattori di rischio, i benefici dell’uso dei COC devono essere valutati attentamente rispetto ai rischi per ciascuna donna e discussi con lei prima che decida di iniziare l’assunzione del prodotto. In caso di aggravamento, esacerbazione o comparsa per la prima volta di una qualsiasi di tali condizioni o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al medico. Il medico deciderà se è necessario interrompere l’uso del COC. • Disturbi circolatori. L’impiego di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumento del rischio di disturbi tromboembo-lici venosi (TEV) rispetto al non uso. Il rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa (TEV) è massimo nel primo anno d’uso se la donna non ne ha mai fatto uso in precedenza. Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l’incidenza di tromboembolia venosa (TEV) nelle donne senza fattori di rischio noti per la TEV, che usano COC a basso dosaggio estrogenico (<0,05 mg di etinilestradiolo), varia da circa 20 casi per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti levonorgestrel) a 40 casi per 100.000 anni-donna (per i COC contenenti desogestrel/gestodene). Questo a fronte di 5-10 casi per 100.000 anni-donna per le non utilizzatrici e 60 casi per 100.000 gravidanze. La TEV è fatale nel 1-2% dei casi. I dati provenienti da uno studio prospettico di coorte a 3 bracci di grandi dimensioni, hanno mostrato che l’incidenza di TEV nelle donne con o senza altri fattori di rischio, che hanno usato etinilestradiolo/drospirenone 0,03 mg / 3 mg è paragonabile a quella riscontrata nelle utilizzatrici di altri COC a basso dosaggio di estrogeni, compresi i COC contenenti levonorgestrel (cosiddetti contraccettivi orali di seconda generazione). Il rischio di TEV associato a YAZ è attualmente sconosciuto. Gli studi epidemiologici hanno anche

YAZ - RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

dotato anzi di un’attività antiandrogena pari a circa un terzo rispetto a quella del ciproterone acetato. Il dienogest si lega al recettore del progesterone dell’utero umano con solo il 10% dell’affinità relativa del progesterone. Nonostante la sua bassa affinità per il recettore del progesterone, il dienogest ha un potente effetto progestinico in vivo. Il dienogest non ha una significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo. L’istologia dell’endometrio è stata studiata in un sottogruppo di donne (n=218) in uno studio clinico, dopo 20 cicli di trattamento. Non sono state riscontrate anomalie. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. • Dienogest. Assorbimento. Dopo somministrazione orale il dienogest viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Dopo somministrazione di una compressa di Klaira contenente 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, livelli serici massimi di 90,5 ng/ml vengono raggiunti in circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del dienogest è proporzionale alla dose entro l’intervallo di 1-8 mg. L’assunzione concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità o sull’entità dell’assorbimento. Distribuzione. Una frazione relativamente alta, pari al 10%, è presente nel plasma in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo aspecifico all’albumina. Il dienogest non si lega alle proteine specifiche di trasporto SHBG e CBG. Il volume di distribu-zione allo stato stazionario (Vd,SS) del dienogest è di 46 l dopo somministrazione endovenosa di 85 mcg 3H-dienogest. Metabolismo. Il dienogest viene quasi completamente meta-bolizzato attraverso le vie metaboliche già note per gli steroidi (idrossilazione, coniugazione), principalmente dal CYP3A4. I metaboliti farmacologicamente inattivi sono escreti ra-pidamente, per cui il dienogest risulta essere la maggiore frazione presente nel plasma, rappresentando circa il 50% dei composti derivati dal dienogest in circolo. La clearance totale dopo somministrazione endovenosa di 3H-dienogest è risultata pari a 5,1 l/h. Eliminazione. L’emivita plasmatica del dienogest è di circa 11 ore. Il dienogest è ampiamente me-tabolizzato e solo l’1% del farmaco è escreto immodificato. Il rapporto di escrezione urinaria/fecale è di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. A seguito di somministra-zione orale, il 42% della dose è eliminata entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni per escrezione renale. Complessivamente, l’86% della dose è escreto con le urine e le feci dopo 6 giorni. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica del dienogest non è influenzata dai livelli di SHBG. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio costante di 3 mg di dienogest in associazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche di dienogest minima, massima e media allo stato stazionario sono rispetti-vamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il rapporto medio di accumulo per l’AUC (0-24 ore) è risultato pari a 1,24. • Estradiolo valerato. Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione a estradiolo e acido valerico avviene durante l’assorbimento dalla mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Questo dà luogo a un aumento dell’estradiolo e dei suoi metaboliti estrone ed estriolo. Una concentrazione sierica massima di estradiolo di 70,6 pg/ml viene raggiunta tra 1,5 e 12 ore dopo una singola ingestione della compressa contenente 3 mg di estradiolo valerato il giorno 1. Metabolismo. L’acido valerico viene metabolizzato molto rapidamente. Dopo somministrazione orale circa il 3% della dose è direttamente biodisponibile come estradiolo. L’estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio e una parte considerevole della dose somministrata è già metabolizzata nella mucosa gastrointestinale. Insieme con il metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose somministrata per via orale è metabolizzato prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l’estrone, l’estrone solfato e l’estrone glucuronide. Distribuzio-ne. Nel siero, il 38% dell’estradiolo è legato alla SHBG, il 60% all’albumina ed il 2-3% circola in forma libera. L’estradiolo ha una moderata attività di induzione sulle concentrazioni sieriche di SHBG, dose-dipendente. Al giorno 21 del ciclo di trattamento, la SHBG è di circa il 148% rispetto al valore basale, e diminuisce a circa il 141% del basale al giorno 28 (fine della fase placebo). Dopo somministrazione endovenosa, è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg. Eliminazione. L’emivita plasmatica dell’estradio-lo circolante è di circa 90 min. Dopo somministrazione orale, la situazione è completamente differente. A causa dell’ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del circolo enteropatico, l’emivita terminale dell’estradiolo rappresenta un parametro composito, che dipende da tutti questi processi ed è nell’intervallo di circa 13-20 ore. L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 10% è escreto nelle feci. Condizioni allo stato stazionario. La farmacocinetica dell’estradiolo è influenzata dai livelli di SHBG. Nelle donne giovani, i livelli di estradiolo misurati nel plasma sono il risultato dell’estradiolo endogeno e di quello generato da Klaira. Durante la fase di trattamento di 2 mg estradiolo valerato e 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario sono rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Nel corso del ciclo di 28 giorni, vengono mantenute concentrazioni minime di estradiolo stabili, che variano tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml. Popolazioni particolari. La farmacocinetica di Klaira non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva. Uno studio sulla cancerogenicità con dienogest nel topo ed uno studio più limitato nel ratto non hanno mostrato un aumento di tumori. Tuttavia, si deve comunque tenere presente che, a causa della loro azione ormonale, gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormone-dipendenti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti. Compressa rivestita con film attiva Nucleo della compressa Lattosio monoidrato, Amido di mais, Amido di mais pregelatinizzato, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910 (E464), Macrogol 6000, Talco (E553b), Titanio diossido (E171), Ferro ossido rosso (E172), e/o Ferro ossido giallo (E172) - Compressa rivestita con film placebo Nucleo della compres-sa Lattosio monoidrato, Amido di mais, Povidone K25 (E1201), Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa Ipromellosa tipo 2910 (E464), Talco (E553b), Titanio diossido (E171). 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in PVC/alluminio trasparente in una confezione calendario di cartone. Confezioni da: 1x28 compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. Ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene nel seguente ordine: 2 compresse giallo-scuro, 5 compresse rosse, 17 compresse giallo chiaro, 2 compresse rosso-scuro e 2 compresse bianche. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Speciali precauzioni per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI) 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 1x28 com-presse rivestite con film, AIC n. 038900015/M. 3x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900027/M. 6x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038900039/M. 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 15 maggio 2009. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO maggio 2009. Classe C - Prezzo al Pubblico Euro 16,50.

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI

Infezioni ed infestazioni

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Disturbi psichiatrici

Patologie del sistema nervoso

Patologie dell’occhio

Patologie vascolari

Patologie gastrointestinali

Patologie epatobiliari

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella

Patologie del sistema emolinfopoietico

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Esami diagnostici

COMUNI (≥1/100 fino a ≤10/100)

cefalea1

dolore addominale3

acne

amenorrea, senso di fastidio mammario8, dismenorrea, sanguinamenti intermestruali (metrorragia)9

aumento di peso

NON COMUNI (≥1/1000 fino a <1/100)

infezione fungina, candidiasi vaginale, infezione vaginale

aumento dell’appetito

depressione/umore depresso, diminuzione della libido, disturbo mentale, cambiamento dell’umore

capogiro

ipertensione, emicrania2

diarrea, nausea, vomito

alopecia, prurito4, eruzione cutanea5

ingrossamento mammario, nodulo mammario,displasia cervicale, sanguinamenti uterini disfunzionali, dispareunia, mastopatia fibrocistica, menorragia, disturbo mestruale, ciste ovarica, dolore pelvico, sindrome premestruale, leiomioma uterino, spasmo uterino, secrezioni vaginali, secchezza vulvovaginale

irritabilità, edema

diminuzione di peso

RARI (≥1/10000 fino a <1/1000)

candidiasi, herpes simplex, presunta sindrome dell’istoplasmosi oculare, tinea versicolor, infezione delle vie urinarie,vaginite batterica, infezione micotica vulvovaginale

ritenzione idrica, ipertrigliceridemia

labilità affettiva, aggressività, ansia, disforia, aumento della libido, nervosismo, irrequietezza, disturbo del sonno, stress

disturbi nell’attenzione, parestesia, vertigine

intolleranza alle lenti a contatto

vene varicose sanguinanti, vampate di calore, ipotensione, dolore alle vene

costipazione, dispepsia, reflusso gastroesofageo

aumento della alanina aminotrasferasi, iperplasia nodulare focale del fegato

reazione cutanea allergica6, cloasma, dermatite, irsutismo, ipertricosi, neurodermatite, patologie della pigmentazione, seborrea,patologia della cute7

dolore alla schiena, spasmi muscolari, sensazione di pesantezza

neoplasia mammaria benigna, ciste mammaria, sanguinamento coitale, galattorrea, emorragia genitale, ipomenorrea, ritardi mestruali, rottura di ciste ovarica, sensazione di bruciore vaginale, sanguinamento uterino/vaginale incluso lo spotting, perdite vaginali maleodoranti, fastidio vulvovaginale

linfoadenopatia

dolore toracico, fatica, malessere

1 inclusa cefalea tensiva. 2 inclusa emicrania con aura ed emicrania senza aura. 3 inclusa distensione addominale. 4 incluso prurito generalizzato e eruzione cutanea pruriginosa. 5 inclusa eruzione cutanea maculare. 6 incluse dermatite allergica e orticaria. 7 incluso indurimento cutaneo. 8 incluso dolore al seno, disturbo e dolore al capezzolo. 9 inclusa mestruazione irregolare.

barriera oltre al COC, per tutta la durata della somministrazione contemporanea del medicinale e nei 7 giorni successivi alla sospensione del trattamento. Le pazienti che assumono rifampicina devono adottare un metodo contraccettivo di barriera in aggiunta al COC per il periodo della somministrazione della rifampicina e nei 28 giorni successivi alla sospensione del trattamento. Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo, non ormonale affidabile. Le donne in trattamento con antibiotici (a parte la ri-fampicina, vedi sopra) devono continuare ad usare il metodo di barriera per 7 giorni dopo la fine del trattamento. Se la somministrazione del medicinale concomitante si estende oltre il termine delle compresse attive contenute nella confezione corrente del COC, le compresse placebo devono essere elimi-nate e la confezione successiva di COC deve essere iniziata subito. I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. è quindi improbabile che gli inibitori di tale sistema enzimatico influenzino il metabolismo del drospirenone. • Influenza di YAZ su altri medicinali. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono sia aumentare (ad esempio, ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina). Sulla base degli studi di inibizione in vitro e degli studi di interazione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marker, un’interazione del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi è improbabile. • Altre interazioni. Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di YAZ con antagonisti dell’aldosterone o con diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, è opportuno controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4. • Esami di laboratorio. L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad esempio la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipopro-teiche, i parametri del metabolismo glucidico ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Generalmente, le variazioni rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcor-ticoide. 4.6 Gravidanza e allattamento. YAZ non è indicato in gravidanza. Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di YAZ, il medici-nale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno rivelato né aumento del rischio di malformazioni conge-nite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza. Studi sperimentali nell’animale hanno rivelato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati nell’animale non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i COC durante la gravidanza non ha fornito alcuna prova di un reale effetto indesiderato nell’uo-mo. I dati disponibili sull’uso di YAZ in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di YAZ sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. Non sono disponibili dati epidemiologici in merito. La lattazione può essere influenzata dai COC, in quanto questi possono diminuire la quantità e modificare la composizione del latte materno. Quindi, l’uso dei COC deve essere di norma sconsigliato fino al termine dell’allatta-mento. Modeste quantità di steroidi ad azione contraccettiva e/o dei loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno durante l’uso dei COC. Tali quantità possono avere effetti sul bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari nelle utilizza-trici di COC. 4.8 Effetti indesiderati. Nel corso dell’impiego di YAZ sono state riportate le seguenti reazioni avverse. La tabella sottostante riporta le reazioni avverse per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dai dati degli studi clinici. Si è utilizzato il termine più appropriato MedDRA per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

Effetti indesiderati che sono stati associati con l’uso di YAZ come contraccettivo orale o nel trattamento dell’acne volgare moderato in accordo con la clas-sificazione per sistemi ed organi MedDRA e con i termini MedDRA.

Classificazione per Comune Non comune Raro sistemi e organi (≥1/100, <1/10) (≥1/1.000, <1/100) (≥1/10.000, <1/1.000)Infezioni e infestazioni candidosiPatologie del sistema emolinfopoietico anemia, trombocitemiaDisturbi del sistema immunitario reazione allergicaPatologie endocrine patologia endocrinaDisturbi del metabolismo e della nutrizione aumento dell’appetito, anoressia, iperkaliemia, iponatriemiaDisturbi psichiatrici labilità emozionale depressione, diminuzione della libido, anorgasmia, insonnia nervosismo, sonnolenza Patologie del sistema nervoso cefalea capogiro, parestesia vertigine, tremorePatologie dell'occhio congiuntivite, secchezza oculare, patologia dell’occhioPatologie cardiache tachicardiaPatologie vascolari emicrania, flebite, patologia vascolare, vena varicosa, ipertensione epistassi, sincope Patologie gastrointestinali nausea dolore addominale, addome ingrossato, vomito, patologia gastrointestinale, dispepsia, pienezza gastrointestinale, flatulenza, ernia iatale, candidosi orale, gastrite costipazione, diarrea secchezza delle fauciPatologie epatobiliari dolore biliare, colecistitePatologie della cute e del tessuto sottocutaneo acne, prurito, cloasma, eczema, eruzione cutanea alopecia, dermatite acneiforme, secchezza della cute, eritema nodoso, ipertricosi, patologia della cute, smagliature, dermatite da contatto, dermatite fotosensibile, nodulo cutaneoPatologie del sistema dolore alla schiena,muscoloscheletrico dolore alle estremità,e del tessuto connettivo crampi muscolari Patologie dell'apparato riproduttivo dolore al seno, candidosi vaginale, dolore pelvico, dispareunia, vulvovaginite,e della mammella metrorragia*, ingrossamento del seno, sanguinamento post-coitale, amenorrea mastopatia fibrocistica, emorragia da sospensione, sanguinamento uterino/vaginale*, cisti mammaria, iperplasia secrezione genitale, vampate di calore, mammaria, neoplasia vaginite, patologia mestruale, mammaria, polipo cervicale, dismenorrea, ipomenorrea, menorragia, atrofia endometriale, ciste secchezza vaginale, PAP test sospetto ovarica, ingrossamento dell’uteroPatologie sistemiche e condizioni relative astenia, aumento della sudorazione, malesserealla sede di somministrazione edema (generalizzato, periferico, facciale) Esami diagnostici aumento di peso diminuzione di peso

* le irregolarità mestruali generalmente tendono a scomparire con la prosecuzione del trattamento.

associato l’uso di contraccettivi orali combinati ad un aumentato rischio di tromboembolismo arterioso (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio). Molto raramente, in donne che usavano la pillola contraccettiva, sono stati riportati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche. Non c’è consenso su una possibile associazione di questi eventi con l’uso dei contraccettivi ormonali. I sintomi degli eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi o di un ictus possono comprendere: • dolore unilaterale insolito e/o gonfiore ad una gamba; • grave e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall’irradiazione al braccio sinistro; • improvvisa mancanza di respiro; • insorgenza improvvisa di tosse; • cefalea,insolita, intensa e prolungata; • improvvisa perdita parziale o completa della vista; • diplopia; • eloquio inceppato o afasia; • vertigini; • collasso con o senza attacchi epilettici focali; • improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; • disturbi motori; • addome “acuto”. Il rischio di complicazioni tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC aumenta con: • età; • anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o in un genitore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la paziente deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC; • prolungata immobilizzazione, interventi chirurgici maggiori, qualsiasi tipo di intervento chirurgico alle gambe o traumi importanti. In tali situazioni è consigliabile interrompere l’uso della pillola (nel caso di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane prima) e non riprenderlo fino a due settimane dopo la completa ripresa della mobilità. Se l’uso della pillola non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²); • non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale sull’esordio o sulla progressione della trombosi venosa. Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose o di un ictus nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati aumenta con: • età; • fumo (alle don-ne di età superiore ai 35 anni deve essere fortemente raccomandato di non fumare se desiderano usare un COC); • dislipoproteinemia; • ipertensione; • emicrania; • obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²); • anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o in un geni-tore in età relativamente precoce). Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere indirizzata ad uno specialista per un parere, prima di decidere di assumere qualsiasi COC; • valvulopatia; • fibrillazione atriale. La presenza di un fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per malat-tie vascolari può rappresentare anche una controindicazione. Deve essere considerata anche la possibilità di una terapia anticoagulante. Le utilizzatrici di COC devono essere specificamente avvisate di contattare il medico qualora si manifestino possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospettata o accertata, l’uso del COC deve essere interrotto. Deve essere adottato un metodo contraccettivo alternativo idoneo a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici). Deve essere tenuto presente l’aumento del rischio di tromboembolismo durante il puerperio (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6). Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi di tipo circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattie infiammatorie croniche dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e drepanocito-si. Un aumento nella frequenza e nella gravità dell’emicrania durante l’uso di un COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo d’interruzione immediata del COC. • Tumori. In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice nelle utilizzatrici di COC per lunghi periodi (> 5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti con-fondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV). Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha eviden-ziato che le donne che usano attualmente COC hanno un rischio relativo lievemente superiore (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei COC. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente COC è mode-sto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi non forniscono alcuna prova di una relazione causale. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano COC, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di COC tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso. Nelle donne che assumono COC sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragia intraaddominale che ha messo la paziente in perico-lo di vita. Se una donna che assume un COC dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraaddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. Con l’uso dei COC a più alto dosaggio (50 microgrammi di etinilestradiolo), il rischio di cancro dell’endometrio e ovarico è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche per i COC a più basso dosaggio. • Altre condizioni. La componente progestinica di YAZ è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compro-missione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante la somministrazione di drospirenone. Quindi, si consiglia di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente farmaci risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5. Le donne con ipertrigliceridemia, o storia familiare di tale condizione possono presentare un rischio maggiore di pancreatite durante l’uso di COC. Benché in molte donne che assumono COC sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei COC. Se, durante l’uso di un COC in una paziente con pre-esi-stente ipertensione, i valori pressori sono costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna non risponde adeguatamente alla terapia anti-ipertensiva, il COC deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del COC può essere ripreso qualora, a seguito di terapia anti-ipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata. Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di COC è stata riportata comparsa o aggrava-mento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gravidico, perdita dell’udito da otosclerosi. Tuttavia non ci sono prove conclusive di una correlazione tra dette condizioni e l’uso di COC. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il COC finché gli indici di funzionalità epatica non sia-no tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del COC. Sebbene i COC possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al gluco-sio, non vi è prova della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano COC a basso dosaggio (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente osservate specialmente all’inizio del trattamento con COC. Durante l’uso di COC è stato riportato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente può verificar-si cloasma specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso dei COC. Ogni compressa rosa chiaro di YAZ contiene 46 mg di lattosio e ogni compressa bianca contiene 50 mg di latto-sio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una dieta senza lattosio devono tenere conto di questa aliquota. Esame/consulenza medica. Prima di iniziare o di riprendere l’uso di YAZ, è necessario raccogliere un’anamnesi completa (compresa quella familiare) ed escludere una gravidanza in corso. Deve essere misurata la pressione del sangue e deve essere effettuato un esame fisico completo, tenendo presenti le controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e le avvertenze (vedere paragrafo 4.4). La donna deve essere anche indirizzata ad una attenta lettura del foglio illustrativo e all’osservanza dei consigli ivi riportati. La frequenza e il tipo dei controlli devo-no essere adattati alla singola paziente, seguendo la pratica medica corrente. Le pazienti devono essere avvisate che i contraccettivi orali non proteggono dall’infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. Ridotta efficacia. L’efficacia dei COC può diminuire in caso di dimenticanza di una o più compresse attive (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastro-intestinali nel periodo di assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Ridotto controllo del ciclo. Con tutti i COC possono verificarsi sanguina-menti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali perdite ematiche irre-golari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento. Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione una eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate, compreso eventualmente il raschiamento, per escludere forme maligne o una gravidanza. In alcune donne può non verificarsi sanguinamento da sospen-sione durante i giorni di placebo. Se il COC è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la paziente sia incinta. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione il COC non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del COC. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Nota: devono essere consultate le informazioni riportate sul RCP dei farmaci concomitanti per identificare possibili interazioni. • Influen-za di altri medicinali su YAZ. Le interazioni tra i contraccettivi orali ed altri medicinali possono portare ad emorragie da rottura e/o all’insuccesso del metodo contraccettivo. In letteratura sono state riportate le seguenti interazioni. Metabolismo epatico. Possono verificarsi interazioni con i medicinali che inducono gli enzimi epatici, che possono risultare in un aumento della clearance degli ormoni sessuali (ad esempio, fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicinali per l’HIV (ad esempio, ritonavir, nevirapina) e forse anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, gri-seofulvina e i prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)). L’induzione enzimatica massima si osserva general-mente dopo 10 giorni, ma può persistere per almeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia. Interferenza con la circolazione enteroepatica. Sono stati riportati insuccessi del metodo contraccettivo anche con alcuni antibiotici come le penicilline e le tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non è stato chiarito. Comportamento da seguire in caso di terapie concomitanti. Le donne trattate per brevi periodi con una qualsiasi delle suddette classi di medicinali o singoli principi attivi (induttori degli enzimi epatici), a parte la rifampicina, devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo di

Nelle utilizzatrici di COC sono state riportate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”:• disturbi tromboembolici venosi; • disturbi tromboembolici arteriosi; • ipertensione; • tumori epatici; • insorgenza o aggravamento di condizioni per le quali l’associazione con l’uso di COC non è dimostrata: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidico, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico; • cloasma; • disturbi cronici o acuti della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione dei contraccettivi orali fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano ritornati nella norma; • nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema. La frequenza di diagnosi di cancro mam-mario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, il numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con i COC. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. 4.9 Sovradosaggio. Non si ha ad oggi esperienza di sovradosaggio con YAZ. Sulla base dell’esperienza gene-rale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in caso di assunzione eccessiva di compresse attive sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite ematiche. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Codice ATC: G03AA12. Pearl Index per l’insuccesso del metodo: 0,41 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,85). Pearl Index complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,80 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 1,30). L’effetto contraccettivo di YAZ si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione ed i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio. YAZ è un contraccet-tivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antian-drogene e deboli proprietà antimineralcorticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorticoide. Questo conferisce al drospire-none un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale. Dai dati degli studi clinici sembra che le deboli proprietà antimineralcorticoidi di YAZ si traducano in una debole attività antimineralcorticoide. L’efficacia e la sicurezza di YAZ nelle donne con acne volgare moderata sono state valu-tate in due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo. Dopo sei mesi di trattamento, YAZ ha prodotto una maggiore ri-duzione rispetto al placebo, statisticamente significativa, del 15,6% (49,3% vs 33,7%) nelle lesioni infiammatorie , del 18,5% (40,6% vs 22,1%) nelle lesioni non-infiammatorie e del 16,5% (44,6% vs 28,1%) nel numero totale delle lesioni. Inoltre, una più elevata percentuale di soggetti, 11,8% (18,6% vs 6,8%) ha avuto un punteggio alla scala ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment) di “libera” o “quasi libera”. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. • Drospire-none. Assorbimento. Dopo somministrazione orale il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Livelli sierici massimi di 38 ng/ml vengono raggiunti 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha al-cuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone. Distribuzione. Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con un’emivita di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corti-coidi (CBG). Solamente il 3-5% delle concentrazioni totali del principio attivo nel siero sono presenti sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione medio del drospireno-ne è di 3,7±1,2 l/kg. Metabolismo. Dopo somministrazione orale il drospirenone viene completamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, entrambi prodotti senza coinvol-gimento del sistema del P450. Il drospirenone viene metabolizzato in minor misura da parte del citocromo P450 3A4 e si è dimostrato in grado di inibire questo enzima ed i citocromi P450 1A1, P450 2C9 e P450 2C19 in vitro. Eliminazione. La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,5±0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine in un rapporto di circa 1,2 - 1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore. Condizioni di steady-state. D u -rante un ciclo di trattamento, concentrazioni sieriche massime allo steady-state di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni. Popolazioni particolari di pazienti. Effetto della compromissione della funzionalità renale. I livelli sierici di drospirenone allo steady-state nelle donne con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione della funzionalità renale moderata (CLcr, 30-50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone risulta anche ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non mostra nessun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio. Effetto della compromissione della funzionalità epatica. In uno studio per dose singola in volontarie con mode-rata compromissione della funzionalità epatica la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica non ha dato luogo ad evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre a iperkalemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (classificazione di Child-Pugh B). Gruppi etnici. Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche. • Etinilestradiolo. Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Concen-trazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte entro 1-2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, come conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la biodisponibili-tà dell’etinilestradiolo di circa il 25% nei soggetti studiati, mentre non è stato osservato nessun cambiamento negli altri. Distribuzione. I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo è in gran parte legato all’albumina sierica (circa il 98.5%) ma in modo aspecifico, e induce un aumento della concentrazione sierica della SHBG. è stato calcolato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg. Metabolismo. L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue sia nel fegato. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si forma una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, che sono presenti sia come metaboliti liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La velocità della clearance metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg. Eliminazione. L’etinilestradiolo non viene eliminato in misura significativa in forma immodificata. I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. Condi-zioni di steady-state. Le condizioni di steady-state si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento ed i livelli di etinilestradiolo nel siero mostrano un accumulo di un fattore pari a circa 2,0 - 2,3. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno rivelato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle uti-lizzatrici di YAZ, si sono osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti.

Compressa rivestita con film attiva (rosa chiaro) Compressa rivestita con film placebo (bianca) Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone K25 Magnesio stearato (E470b) Amido di mais Magnesio stearato (E470b) Rivestimento con film della compressa ipromellosa (E464) ipromellosa (E464) talco (E553b) talco (E553b) titanio diossido (E171) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in PVC/alluminio trasparente in un portafoglio di cartone. Confezioni da: 1x28 compresse. 3x28 compresse. 6x28 compresse. 13x28 compresse. Ogni blister contiene 24 compresse rivestite con film attive rosa chiaro e 4 compresse rivestite con film di placebo. è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI). 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO. 1x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038542015/M; 3x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038542027/M; 6x28 compresse rivestite con film, AIC n. 038542039/M. 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE. 07 ottobre 2008. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Luglio 2009. Classe C. Prezzo al Pubblico Euro 16,20.

2012prossimi appuntamenti

Per informazioni

FEBBRAIO

13/15 Corso di Ginecologia dell’infanzia e dell’adolescenza. Dall’infanzia all’adolescenza: traiettorie di crescita e di cura. Parte prima Direttore del Corso: V. Bruni • FIREnzE

MARzO

12/14 Corso di Ginecologia dell’infanzia e dell’adolescenza. Dall’infanzia all’adolescenza: traiettorie di crescita e di cura. Parte seconda Direttore del Corso: V. Bruni • FIREnzE

MAGGIO

3/4 Summit Nazionale sulla sterilità di coppia nella pratica ambulatoriale e clinica.

Presidenti: V. De Leo, F. Petraglia • SIEnA

18 III Corso: Diagnosi e Terapia della Infertilità Involontaria di Coppia. Presidente: G.B. La Sala • REGGIO EMIlIA

24/26 Congresso Nazionale Congiunto S.I.C. (Società italiana della contraccezione) fISS (Federazione Italiana di Sessuologia Scientifica)

Presidenti: A. Cianci, S. Caruso • tAORMInA

GIUGnO

7/9 1° ISDSP World Congress (International Society of Dietary Supplement and Phytotherapy),

XIII Congresso Nazionale Sim (Societa’ Italiana Menopausa)

III Congresso Nazionale Sifiog (Societa’ Italiana di Fitoterapia ed Integratori

in Ginecologia ed Ostetricia) Presidenti: F. Facchinetti, V. Unfer, A. Volpe • ROMA

15/16 XVIII Week-end SIdr “Endometriosi e Contraccezione” Presidente: C. Nappi • nAPOlI

SEttEMBRE

21 IV WorkShoP SIfIoG (Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in

Ostetricia e Ginecologia) Presidente: D. Costantino • FERRARA

28/29 L’individuazione del rischio ostetrico a 11-13 settimane. 4° Workshop Nazionale per ostetriche Presidente: E. Colosi • GROSSEtO

OttOBRE

5 V WorkShoP SIfIoG (Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in

Ostetricia e Ginecologia) Presidente: F. De Seta • tRIEStE

19 II corso SIfIoG (Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in Ostetricia e Ginecologia)

Direttore del Corso: F. Facchinetti • MOdEnA

nOVEMBRE

9/10 XIX Week-end SIdr “Infertilità e Contraccezione”

Presidente: A. Volpe • MOdEnA

16 Workshop S.I.C. (Società Italiana della Contraccezione)

Presidente: G. Scarselli • FIREnzE

29/30 1° European Congress on Endometriosis 1 dicembre Presidenti: F. Petraglia, C. Chapron, H.R. Tinneberg • SIEnA

dICEMBRE

14 VI Workshop SIfIoG (Società Italiana di Fitoterapia ed Integratori in Ostetricia e Ginecologia)

Presidente: D. Gullo • PAlERMO

20 Congresso congiunto SIfIoG e Dipartimento di Tecnologie e Salute, Istituto Superiore di Sanità.

“Inositolo: guida al razionale terapeutico.Dalla Biochimica alla Clinica. Incontro tra esperti”

Presidenti: A. Stringaro, V. Unfer • ROMA

calendario preliminare in via di definizione

Tel. +39 06 39372581• Fax +39 06 45438292e-mail: [email protected] • www.cgmkt.it

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