Giorn. It. Ost. Gin. Vol. XXXV - n. 3Maggio-Giugno 2013

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metodi, tecniche, farmaci

Centro di Ricerca per la Procreazione Medicalmente Assistita, EndocrinologiaGinecologica e della Menopausa, Clinica Ostetrica e GinecologicaIRCCS Policlinico S. Matteo, Università degli Studi di Pavia

Contraccezione di emergenza: è tempo di cambiare

R.E. NAPPI

© Copyright 2013, CIC Edizioni Internazionali, Roma

Le gravidanze non desiderate continuano a esseremolto numerose, nonostante la disponibilità di sva-riati metodi contraccettivi di comprovata efficacia.Secondo i dati delle Nazioni Unite (UN Data forWorld Contraceptive Use, 2009), l’utilizzo di metodianticoncezionali a lungo termine o permanenti è li-mitato in maniera pressoché esclusiva ad alcune na-zioni (come l’Australia, gli Stati Uniti e il Canada),mentre la maggior parte delle donne europee conti-nua a fare ricorso alla contraccezione ormonale, dibarriera, o ai metodi naturali. All’utilizzo di questepratiche contraccettive è probabilmente ascrivibile ilnumero ancora elevato di gravidanze indesiderate,stimabili in una percentuale complessiva pari al 33%del totale in Italia (Carbone et al., 2009), al 34% inFrancia (Bajos et al., 2003) e al 50% negli Stati Uni-ti. Peraltro, le gravidanze indesiderate sono frequen-temente causa di interruzione volontaria di gravi-danza, con una frequenza del 16.5% in Italia, del21% in Francia, e del 24% negli Stati Uniti (Fig. 1),calcolata sul totale delle gravidanze. È importantesottolineare come, in Italia e in Francia, sia emersoche le gravidanze indesiderate possono risultare dalfallimento di un metodo contraccettivo in uso indue terzi dei casi; in particolare, solamente il 35%delle gravidanze non desiderate si verifica in assenzadi utilizzo di alcuna contraccezione, mentre ben il30% di esse avviene in donne che fanno uso di me-todi anticoncezionali ritenuti altamente efficaci. Oc-corre poi sottolineare come – a livello di popolazio-ne generale – molte donne non utilizzino in manie-ra corretta il metodo contraccettivo di scelta, in par-ticolare negli Stati Uniti, dove si stima un uso su-bottimale nel 12.4% dei casi, a fronte del 2.9% inFrancia (Fig. 2). D’altra parte, è importante osserva-

re come il ricorso alla contraccezione di emergenzanon sia limitato alle donne che non utilizzano alcu-na contraccezione; infatti, se si considera la totalitàdelle donne con gravidanze indesiderate, solamenteil 47% del totale negli USA e il 35% in Francia nonutilizzava alcun contraccettivo. Dal momento chetra le cause di gravidanza indesiderata l’assenza dicontraccezione è riscontrabile solamente nel 35%dei casi (a fronte di un uso non corretto degli anti-concezionali nel 46% delle donne), è evidente comecirca il 33% delle donne nella popolazione generale(sessualmente attive, non sterili, non alla ricerca diuna gravidanza e in cui non sia stato posizionato undispositivo intrauterino) sia a rischio di gravidanzanon desiderata e possa per questo beneficiare di me-todologie di contraccezione di emergenza (CE).Sfortunatamente, la CE rimane sottoutilizzata tra ledonne europee di età compresa tra i 15 e i 44 anni,in particolare in Italia e in Germania, dove soltantopoco più del 2.7% delle donne ne fa ricorso (a fron-te del 15% delle donne norvegesi). A questo propo-sito, un importante studio di Moreau et al. (2005),condotto su un campione di 1.365 donne ricorse ainterruzione volontaria di gravidanza, ha dimostratol’esistenza di barriere significative all’utilizzo dellaCE. In particolare, tra le ragioni addotte per il man-cato utilizzo, la maggior parte delle donne (61.2%)ha dichiarato di non essersi ritenuta a rischio di gra-vidanza, mentre ben il 19.9% ha sostenuto di nonaver pensato all’uso di metodi contraccettivi diemergenza. Questi dati, rilevanti per una correttapianificazione del counselling, sottolineano come lascarsa consapevolezza del rischio di gravidanza rap-presenti la principale barriera all’utilizzo della CE. Èinteressante inoltre osservare come uno studio, sem-

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pre di Moreau et al. (2009), abbia dimostrato comel’utilizzo della contraccezione di emergenza possaesercitare un impatto positivo sull’uso della contrac-cezione regolare da parte delle donne. Infatti, a seimesi dal ricorso alla CE, la percentuale di donne chehanno modificato le proprie metodologie contraccet-tive passando da metodi meno efficaci ad altri più ef-ficaci è risultata incrementata di una percentuale pa-ri al 20.3%. D’altra parte, il 71% delle partecipantiche non ha modificato le proprie scelte contraccetti-ve potrebbe rappresentare un’importante popolazio-ne target per il counselling all’atto della prescrizionedella prima CE.

La storia della CE ha inizio a metà degli anni ’60,con l’uso off-label degli estrogeni ad alte dosi (in gra-do di interferire con l’impianto dell’oocita feconda-to). Successivamente, negli anni ’70, la CE è statabasata sul metodo Yuzpe (alte dosi di estrogeni e diprogestinico in due somministrazioni a 12 ore di in-tervallo) o sull’utilizzo di dispositivi intrauterini inrame. Una tappa fondamentale, alla fine degli anni’90, è stata l’introduzione del levonorgestrel [mole-cola in grado di interferire con l’ovulazione, primadel picco di ormone luteinizzante (LH)] come CE.

Tuttavia, la vera rivoluzione del nuovo millennionell’ambito della CE è costituita dall’ulipristal aceta-

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Fig. 1 - Le gravidanze indesi-derate sono ancora frequenti.

Fig. 2 - Variazioni geografiche nei tassi di fallimento dei contraccettivi.

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to (UPA), molecola in grado non solo di interferirecon l’ovulazione, ma ancora attiva quando i valori diLH sono già in aumento, prima del picco. Il razio-nale della CE di tipo ormonale è quello di ritardarel’ovulazione per almeno cinque giorni (tempo di so-pravvivenza massimo degli spermatozoi nell’appara-to genitale femminile); tale ritardo rende l’oocitanon fertilizzabile, impedendo di fatto la fecondazio-ne e, conseguentemente, l’inizio della gravidanza.L’UPA è un derivato del 19-norprogesterone appar-tenente alla classe dei modulatori selettivi del recet-tore del progesterone, attualmente disponibile sulmercato come pillola contraccettiva di emergenza(ellaOne®). I modulatori selettivi del recettore delprogesterone esercitano la propria azione attraversoil sistema dei recettori nucleari e mostrano diverseazioni biologiche (agoniste o antagoniste) a secondadei tessuti bersaglio (Fig. 3). Le molecole apparte-nenti a questa categoria farmacologica agiscono suirecettori attraverso fini meccanismi conformaziona-li, risultando in un’azione agonista nei tessuti dove ico-attivatori sono a concentrazione maggiore rispet-to ai co-repressori, e in un’azione antagonista laddo-ve i co-repressori sono a concentrazione più alta ri-spetto ai co-attivatori. Il progesterone rappresenta ilmediatore endocrino finale che agisce sull’asse ipota-lamo-ipofisario, innescando il picco di gonadotropi-ne che conduce all’ovulazione. Il meccanismo dell’a-zione anticontraccettiva dell’UPA è dunque ricondu-cibile al legame di questa molecola con il recettoredel progesterone, fenomeno che ostacola l’azione delprogesterone endogeno. L’UPA ritarda dunque lacomparsa del picco di LH e può esercitare anche uneffetto diretto sul follicolo dominante attraverso l’i-nibizione dei meccanismi ormonali regolati dal pro-gesterone.

Il counselling ha un’importanza fondamentale permigliorare l’efficienza della contraccezione ormonaledi emergenza. Migliorare la consapevolezza delledonne e prescrivere la CE può infatti determinareun’ulteriore riduzione del numero di gravidanze in-desiderate, e quindi delle interruzioni volontarie digravidanza. L’implementazione della CE è condizio-nata al fornire adeguate informazioni su questa pra-tica contraccettiva, alla semplificazione della sua pre-scrizione, alla selezione della pillola più efficace e adassicurare alla donna l’accesso più rapido possibile.L’importanza di fornire informazioni adeguate sullaCE è legata al fatto che molte donne non la utilizza-no per svariate ragioni, tra cui vanno annoverate lamancata percezione di essere a rischio di gravidanza,le problematicità a procurarsi gli anticoncezionali oa utilizzarli correttamente, l’ambivalenza nei con-fronti della gravidanza, la presenza di partners chepreferiscono non utilizzare metodi contraccettivi e lapossibilità di avere rapporti sessuali non pianificati.Per queste ragioni, le pazienti vanno adeguatamenteinformate del fatto che la finestra fertile (ossia il pe-riodo nel loro ciclo mestruale in cui sono a più altorischio di gravidanza) è molto difficile da predire, es-sendo ampiamente variabile anche nelle donne concicli apparentemente regolari. Infatti, come dimo-strato da Wilcox et al. (2000), oltre il 70% delledonne può avere i confini della propria finestra fer-tile prima del decimo giorno e oltre il diciassettesi-mo giorno dall’ultima mestruazione. Conseguente-mente, non esiste giorno del ciclo mestruale in cuirapporti sessuali liberi non siano “potenzialmente” arischio di gravidanza. Inoltre, le donne vanno infor-mate del fatto che la probabilità di concepimento èmaggiore in prossimità dell’ovulazione, fenomenoche tuttavia rimane di difficile identificazione.

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Fig. 3 - Meccanismo d’azionedei modulatori selettivi del re-cettore del progesterone nellacontraccezione di emergenza.

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Occorre peraltro ricordare come il desiderio sessuale (edi conseguenza la probabilità di rapporti sessuali) ri-sulti maggiore durante la finestra fertile, in particolarenel periodo immediatamente precedente all’ovulazio-ne. D’altra parte, è necessario che le donne siano infor-mate che lo sperma acquisisce la capacità di fecondarel’oocita dopo essere penetrato nel tratto genitale fem-minile, dove è in grado di permanere e mantenere talecapacità di fecondare, per un periodo massimo di cin-que giorni. Un’importanza fondamentale nell’ambitodel counselling è rivestita dalle informazioni che la don-na deve possedere circa le caratteristiche e il significatodella CE. In particolare, deve essere chiaro che la CEpuò solamente prevenire la gravidanza, ma non inter-romperne una in corso (Fig. 4). A differenza di altrimetodi contraccettivi che già si utilizzano prima o du-rante il rapporto sessuale, la CE può essere utilizzatasolamente come metodo di back-up, ossia dopo unrapporto sessuale non protetto. Occorre inoltre ricor-dare alla donna che si tratta di una pratica di emer-genza da utilizzare in maniera tempestiva per massi-mizzarne l’efficacia, e che non può pertanto essere con-siderata una contraccezione di utilizzo routinario, masolo episodico. In questo senso, la donna deve essere ilpiù possibile consapevole delle caratteristiche della CEper ritardarne il meno possibile l’uso dopo un rappor-to a rischio, minimizzando conseguentemente il ri-schio di una gravidanza indesiderata. Mentre il tradi-zionale levonorgestrel è caratterizzato da una finestrad’azione temporalmente limitata, l’UPA possiede unacapacità di ritardare il picco di LH temporalmente piùestesa. In ogni caso, è necessario che la CE venga pre-scritta il più tempestivamente possibile, per consentir-ne l’azione nel caso in cui l’ovulazione non sia ancora

avvenuta. Nel 2012, la International Federation of Gy-necology and Obstetrics (FIGO) e l’International Con-sortium for Emergency Contraception (ICEC) hannoformulato importanti linee guida nell’ambito dellaCE, sottolineando in primo luogo come il meccani-smo primario di questa pratica sia basato appunto sul-l’inibizione dell’ovulazione (Fig. 5). Se assunto primache inizi la salita dell’LH, il levonorgestrel può inibirela comparsa del picco stesso, impedendo l’ulteriore svi-luppo e la maturazione del follicolo e/o il rilascio del-l’oocita. A differenza del levonorgestrel, l’UPA è ingrado di prevenire l’ovulazione sia prima che dopo lacomparsa dell’inizio della salita dell’LH, ritardando larottura del follicolo per almeno 5 giorni. Anche sequest’ultima caratteristica ha fatto sì che l’UPA sia tra-dizionalmente considerato come “la pillola dei 5 gior-ni dopo”, è necessario sottolineare come anche perquesta molecola l’assunzione debba avvenire il più pre-cocemente possibile per assicurare una CE di efficaciaottimale. Né il levonorgestrel, né l’UPA sono in gradodi prevenire l’impianto uterino dell’oocita fecondato.Al contrario, il meccanismo d’azione della CE può in-cludere – oltre al ritardo nell’ovulazione – l’interferen-za con la funzione del corpo luteo, l’ispessimento delmuco cervicale (che blocca il passaggio degli sperma-tozoi) e alterazioni nei meccanismi di trasporto del-l’oocita o dello sperma. È inoltre fondamentale ricor-dare come l’assunzione di levonorgestrel dopo l’im-pianto non abbia alcun effetto sulla gravidanza in cor-so e non aumenti il rischio di aborto; in maniera deltutto analoga, i dati preliminari ottenuti con UPA nonhanno mostrato alcun effetto significativo sulle gravi-danze in atto. Tuttavia, come documentato in un lavo-ro di Croxatto et al. (2004), l’azione d’inibizione

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Fig. 4 - Counselling: le infor-mazioni minime da dare alledonne.

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dell’ovulazione esercitata dal levonorgestrel è stretta-mente dipendente dal diametro follicolare, e si estrin-seca solamente quando il follicolo dominante è com-preso tra i 12 e i 17 mm di diametro (Fig. 6). Se dun-que il levonorgestrel non è in grado di inibire l’ovula-zione in presenza di un diametro follicolare superioreai 17 mm, invece l’UPA presenta una capacità di ritar-dare significativamente la rottura del follicolo se som-ministrato già nella fase follicolare media (Stratton etal., 2000). In particolare, un dosaggio di UPA pari a30 mg si è dimostrato in grado di ritardare in manieraconsistente e sostenuta il picco di LH anche nei casi incui l’LH stesso abbia già iniziato il proprio incremen-to, ossia in fase follicolare tardiva o periovulatoria. Aquesto proposito, in un lavoro di Brache et al. (2010),le donne analizzate sono state stratificate in base ai li-velli di LH presenti a dimensioni follicolari di 18 mm.In seguito a trattamento con UPA, i risultati hannonon solo dimostrato un’inibizione pari al 100% delladeiscenza follicolare nel gruppo con livelli di LH com-patibili con il periodo antecedente la propria salita, maanche un’inibizione nel 78.6% delle donne che pre-sentava livelli di LH compatibili con un inizio di sali-ta che non era però ancora al picco (Fig. 7). Nel loroinsieme, questi dati indicano come l’UPA sia in gradodi esercitare un’azione di blocco o di ritardo dell’ovu-lazione anche quando il levonorgestrel non è più ingrado di farlo, mantenendo la propria efficacia fino alperiodo periovulatorio, ossia a follicolo dominante dicirca 18 mm di diametro e per livelli di LH che hannogià iniziato a salire, fenomeno che potrebbe spiegare lasostenuta efficacia contraccettiva di questa molecola

(fino a 120 h) (Cagnacci, 2011) (Fig. 8). Nel prescri-vere una CE, occorre fare ovviamente affidamento allamolecola più efficace nel ritardare la finestra fertile del-la donna, impedendo per alcuni giorni l’ovulazione.Quindi, l’efficacia dell’intervento è tanto maggiorequanto superiore è la capacità di interferire con il pic-co di LH, che si traduce – dal punto di vista clinico –in una corrispondente maggiore riduzione del rischiodi gravidanze indesiderate. Sono fondamentali in que-sto senso i risultati dello studio condotto da Glasier etal. (2010) che ha confrontato l’efficacia di levonorge-strel e UPA rispetto al tempo di assunzione dal rap-porto sessuale non protetto (popolazione valutabileper efficacia). I risultati hanno dimostrato come il tas-so di gravidanze nel gruppo UPA fosse inferiore rispet-to al gruppo levonorgestrel indipendentemente daitempi di assunzione (entro 24 h, 72 h, o 120 h dal rap-porto non protetto). In particolare, l’UPA ha presso-ché dimezzato il rischio di gravidanza rispetto al levo-norgestrel nelle donne che avevano assunto la CE en-tro 72 o 120 h dal rapporto non protetto. Nei casi incui l’assunzione di UPA abbia avuto luogo entro 24 hdal rapporto non protetto, il rischio di gravidanza è ri-sultato diminuito di due terzi rispetto al levonorge-strel. È interessante peraltro osservare come, a fronte diuna maggiore efficacia dell’UPA, il profilo di sicurezzae tollerabilità di questa molecola sia risultato del tuttosovrapponibile a quello del levonorgestrel. Da un pun-to di vista clinico, questi dati sottolineano come l’uti-lizzo di UPA consenta una significativa riduzione delnumero di gravidanze indesiderate rispetto al levonor-gestrel, sia se assunto entro 24 h da un rapporto non

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Fig. 5 - Linee guida FIGOICEC sulla contraccezione diemergenza.

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protetto (da 25 su mille a 9 su mille) (Fig. 9) che en-tro 72 h (da 22 su mille a 14 su mille). Il fatto che unmaggior numero di gravidanze non desiderate possaessere prevenuto con una CE più efficace ha un rile-vante impatto pratico, come ben esemplificato dai da-ti italiani. Se si considera come, nel 2011, sia statovenduto nel nostro Paese un totale di 354.506 confe-zioni di levonorgestrel, (da una ricerca di mercato con-dotta da BVA in Italia si è osservato che l’86% delle

donne ha assunto la CE entro 24 h dal rapporto nonprotetto, ed il restante 16% l’ha assunta dopo le 24 h),è possibile stimare come l’utilizzo dell’UPA in luogodel levonorgestrel avrebbe potuto evitare altre 5.247gravidanze indesiderate (Fig. 10).

In conclusione, le donne tuttora sperimentano og-gettive difficoltà nell’utilizzo quotidiano dei contrac-cettivi, tanto da rendere alcuni errori e interruzioni diutilizzo prevedibili, e rendendo necessario, in talune

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Fig. 6 - La disfunzione ovulatoria indottadal LNG dipende dal diametro follicolare.

Fig. 7 - L’UPA 30 mg possiede una capa-cità elevata e prolungata di ritardare ilpicco di LH.

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Fig. 8 - EllaOne® è in grado diinterferire con l’ovulazioneanche quando il levonorge-strel non può più farlo.

Fig. 9 - Qual è il vantaggioche è possibile prefigurare al-la luce dei risultati degli studiclinici?

Fig. 10 - È possibile prevenireun numero maggiore di gravi-danze indesiderate con lacontraccezione di emergenzapiù efficace: significato in ter-mini pratici.

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protetto. Nel loro insieme, questi dati sottolineanol’importanza di riconsiderare le nostre abitudini pre-scrittive, al fine di somministrare la metodica di CEpiù efficace a prevenire la gravidanza indesiderata e nelcontempo di svolgere un ruolo educazionale cardinaleper la crescita delle donne sul versante della consape-volezza riproduttiva e sessuale.

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