CONSERVAZIONE DELLA FERTILITA’Annamaria Baggiani

Responsabile del Servizio di Infertilità Femminile e Procreazione Medicalmente AssistitaHumanitas Fertility Center, Rozzano (MI)

27-28 giugno 2016 Rozzano (MI)

In una coppia di 25 anni il rischio di essere fecondata è solo del 20-25% se il rapporto

avviene nel periodo fecondo di un ciclo ovulatorio.

Dopo I 30 anni questo numero si riduce a velocità esponenziale con una significativa riduzione della fertilità, inoltre, si aggiunge l'"invecchiamento"

degli ovociti che determina una progressiva riduzione della loro qualità genetico-cromosomica.

Il patrimonio follicolare ovarico è definito nel periodo fetale, non è rinnovabile e si riduce in modo progressivo, giungendo a

poche migliaia di follicoli, nel lungo periodo che precede la menopausa.

RISERVA OVARICAQuantità di patrimonio follicolare presente nelle ovaie

Il test fino ad oggi più utilizzato è il dosaggio dell’FSH al 2°/3° giornodel ciclo mestruale: all’aumentare dello stesso (FSH >10-12) lapercentuale di gravidanze evolutive ottenute con la fecondazione assistitasi riduce.

Più recentemente la valutazione della riserva ovarica si ottiene conil dosaggio dell'ormone antimulleriano (AMH).

La conta ecografica dei follicoli antrali e la misurazione della volumetriaovarica in fase mestruale, resa possibile dal perfezionamento deimacchinari ecografici con sonde transvaginali ad altissima risoluzione.

AMH

0,0

0,3

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25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44

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Normogramma AMH (Almog Fertil Steril 2011)

AFC

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3rd

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25th

50th

75th

90th

Normogramma Conta Follicoli Antrali (Almog Fertil Steril 2011)

• Fattori genetici, infezioni, interventi chirurgici pelvici, fattori tossici e iatrogeni possono condizionare il

patrimonio ovarico in modo irreversibile

La chemioterapia può indurre nella donna un esaurimento della riserva ovarica che può tradursi nell’induzione di una menopausa precoce o comunque in un danno ovarico.

Agente utilizzato- combinazione di più agenti

chiemioterapici- Combinazione chemio-radioterapia

Dose e numero di cicli di somministrazione

Tipo di tumore

Età

Riserva ovarica

Variabilità individuale

Trattamenti Antitumorali

Insufficienza Ovarica

Disagio Psicosociale

miglioramento della prognosispostamento in avanti dell’età alla prima gravidanza

La funzione ovarica e il mantenimento della fertilità sono due degli aspetti che preoccupano le pazienti e che influiscono sulla qualità della loro vita e sulla stima di se stesse.

Infertilità Secondaria

Neoplasie Ormono Sensibili

terapia ormonale (antiestrogeni o inibitori delle aromatasi)

terapia soppressiva dell’attività ipofisaria (analoghi del releasing hormone delle gonadotropine)

Posticipo della ricerca di una gravidanza

Linee guida ASCO 2006 e ASRM 2013

Fornire informazioni su effetti e conseguenze

rischio oncologico

funzione endocrino/riproduttiva

Quali fattori interferiscono con lo scambio di informazioni

Less than half of US physicians are following the guidelines from the American Society of Clinical Oncology, which suggest that all patients of childbearing age

should be informed about Fertility Preservation.

Scarsa conoscenza dell’argomentoMancanza di percorsi semplificati

Mancanza di team multidisciplinari ad hocProposta di FP a pazienti con grado di istruzione più elevato

Influenza dello stato civile o economicoComunicazione vs maschi (80%) vs femmine (48%)

Medico donna più propenso Pazienti provenienti da aree geografiche e culture diverse

(J.Clin.Onc. 2012)

La corretta informazione sui rischi di infertilità iatrogena e sulle strategie disponibili per ridurre l’incidenza di tale effetto andrebbe proposto alle

giovani pazienti oncologiche subito dopo la diagnosi e la successiva stadiazione della malattia

oncologica.

Il counselling richiede un’approccio multidisciplinare e una comunicazione efficace

fra chirurgo, oncologo e specialista della riproduzione

Linee guida ASCO 2006/2013 e ASRM 2013

La preservazione della fertilità è una disciplina che è entrata nella routine clinica circa 10 anni fa. Una ricerca su PubMed che utilizzava le “keywords” “cancer” and “fertility preservation” mostrava solamente 3 articoli maggiori nel 1993–94. Questo numero saliva a 50 nel periodo 1999–2000, e raggiungeva 87 nel 2003–04.

K.Oktay , Apr 2005 ,The Lancet Oncology, Vol. 6 No. 4 pp 192-193

……..Attualmente quasi 4500…………………………

COUNSELING FERTILITY/SEXUALITY PRESERVATION Valutare la riserva ovarica pre trattamento Proporre la procedura di Fertility Preservation più appropriata Proporre la metodica per ridurre al massimo la tossicità gonadica dei

trattamenti Bilanciare rischi e benefici e probabilità future di gravidanza

In corso di F.Up: Valutare la presenza di sintomi da carenzaestrogenica

Al termine dei trattamenti valutare la funzione ovarica residua

Fert.Ster.2011

Embrioni

Tecnica utilizzata da più tempo e più consolidata

Richiede la presenza di un partner/donatoreDelay 2 settimaneVietata in Italia dall’art 14 comma 1 della Legge 19 febbraio 2004 n. 40 (Norme in materia di PMA)

Tessuto ovaricoVantaggi

• Non ritarda l’inizio del trattamento CT

• Non richiede donatore o stimolazione ormonale

• Non esposizione del tessuto ai trattamenti gonadotossici o radioterapici

• Ripresa della funzione endocrina• Ripresa della funzione

riproduttiva• Utilizzo in età premenarcale

Svantaggi• Richiede procedura chirurgica in

VLS• Necessità di reimpianto• Possibilità di reimpianto di cellule

tumorali• Basse possibilità di successo• Tecnica sperimentale che

utilizzano pochi Centri altamente specializzati

Ovociti

• Dichiarata non più sperimentale dal 2013

• Ampio utilizzo dopo l’introduzione della legge 40/2004

• Nascita di > 2000 bambini• Non richiede un partner o

un donatore• Stimolazione ormonale

(delay 2 settimane)• No problemi legali o etici

Evita le problematiche etiche e religiose associate con lo

stoccaggio di embrioni in pazientiche possono non sopravvivere.

Concede alla paziente pienadecisione in autonomia sul suofuturo riproduttivo rispetto al congelare embrioni.

In generale, è meglio crioconservare ovociti (che appartengono alla donna) che embrioni che appartengono alla coppia.

National ART Register Results Frozen Oocytes (FO) 2005-2011

Years CentersStarted

cyclesTransfers Pregnancies Deliveries * % cycle % transfer Delivery rate %

2005 169 2.711 2.261 257 133 9,5 11,4 5,9

2006 184 2.977 2.366 298 159 10,0 12,6 6,7

2007 181 2.994 2.428 327 213 10,9 13,5 8,8

2008 158 3.284 2.662 402 253 12,2 15,1 9,5

2009 180 3.102 2.535 434 255 14,0 17,1 10,1

2010 174 2.441 1.962 335 221 13,7 17,1 11,3

2011 179 2.507 2.012 352 226 14,0 17,5 11,2

Total 20.016 16.226 2.405 1.460 12,0 14,8 9,0

* pregnancy outcome follow up 2111 pregnancies (87%)

IVM

Evita l’induzione della multiovulazione

Immature Oocyte Retrieval and In Vitro Oocyte Maturation

The basis of IVM is the maturing in vitro of oocytes from Germinal Vesicle (GV) stage of development to metaphase (MII) stage.

Oocytes are retrieved for IVM from antral follicles 3 – 10 mm diameter and matured in vitro for 28 – 52 h.

Barnes FL 1996, Trounson AR 1998.Wynn P 1998,Smith SD 2000, Mikkelsen AL 2004

►Pazienti a rischio di OHSS

-Donne molto giovani-PCO-Pregressa OHSS-↓ BMI

►Controindicazione alla stimolazione con gonadotropine

►Mancanza del tempo per la stimolazione

►Cancer patients (cryopreserving their oocytes or embryos)

IVM è un’opzione importante con molteplici vantaggi da considerare in un selezionato gruppo di pazienti

Induzione della multiovulazione• Durata di circa 2 settimane con FSH-r dal ciclo mestruale

durante le quali lo sviluppo dei follicoli viene monitorato tramite ecografie transvaginali e dosaggi plasmatici di estradiolo

• Somministrazione di HCG/analogo GnRH al fine di indurre la maturazione ovocitaria

• Agoaspirazione degli ovociti sotto controllo ecografico transvaginale in sedazione

Prelievo transvaginale ecoguidato degli ovociti

Sedazione o analgesia adeguata

Sala di Day Surgery

Dimissione dopo poche ore

MA

L’induzione dell’ovulazione nelle pazienti con tumore mammario può

indurre un aumentato rischio di ripresa della malattia?

Ovarian stimulation and Oocyte/Embryo cryopreservation in cancer patients

• ► Ovarian stimulation for IVF requires exposure to hormones and elevation of oestradiol to supraphysiological concentrations.

• ► The risk of breast cancer is consistently found to be associated with persistently elevated blood estrogen levels (Yager 2006). ~ 60% of premenopausal breast cancer will have HR+ve cancer.

• ► Serum estradiol (E2) levels are increased during ovarian stimulation for IVF and can reach levels twenty times higher than those of a natural cycle (Cahill 2000).

• ► Anyway the levels achieved during a stimulation cycle for one or more times do not appear to be sufficient to affect cell proliferation [Brinton 2005].

• ► Although the effect of a temporary increase in serum E2 levels on the risk of recurrence of breast cancer is controversial, these facts cause concern among both physicians and patients. Some oncologists refuse ovarian stimulation.

• ► Studies assessing the effect of the length of time between surgery and the initiation of chemotherapy on the survival of women with breast cancer report no detrimental effect of a delay in treatment if chemotherapy is started within 12 weeks after surgery (Cold 2005, Lohrisch 2006).

• ► The combination of ovarian stimulation with the protection of tamoxifen and or letrozole may be a good option for breast-cancer patients (Oktay, 2006, Oktay et al., 2007; Quintero et al., 2010).

However the estradiol level reached during pregnancy is far higher, and for a longer period of time, so it seems contradictory to authorize pregnancy but refuse ovarian stimulation [Olivennes 2010]

Pregnancy in a woman with previous breast cancer does not increase the risk of

recurrence and death

Azim HA jr, J Clin Onc 2013Azim HA jr, Eur Cancer 2011Lawrenz B, Onkologie 2012Cordoba O, Breast 2012Litton JK, Curr Treat Options Oncol 2012Oktay K, J Clin Onc 2015Azim HA, Peccatori FA, Espert Rev Anticancer Ther 2011Goldrat O, Peccatori FA, Eur J of Cancer, 2015

Letrozole vs long protocol

Inibitore dell’aromatasi di 3^ generazioneAltamente selettivoDiminuisce i livelli di E2 fino al 90 %

For women with ER + breast cancer the American Society of Clinical Oncology recommends alternative hormonal stimulation with letrozole (or tamoxifen) to reduce the risk of estrogen exposure.

Controindicato in età fertile su base di dati allarmanti sull’incidenza di malformazioni nei nati pubblicati in un Abstract presentato alla ASRM nel 2005 (Biljan M.M., Fert. Ster)

These rates of major anomalies were not statistically different between the 2 groups, and were similar to the quoted rates of anomalies found in the general population (2–3%).

Fert.Ster. 2006

Nota Informativa Importante su Femara(letrozolo) (19/12/2005)

Le Autorità Regolatorie Europee, tra cui l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordocon il titolare A.I.C. (Novartis) hanno deciso di divulgare una Nota Informativa Importanterivolta ai medici per ricordare che l'uso di letrozolo per indurre l'ovulazione o per altriscopi in donne in premenopausa non rientra nelle indicazioni terapeutiche approvate.

GnRH agonist 0,2 ml/2 mg

79 patients had COH, Mean age : 36.1 ± 3.8, N- : 62%, ER+ : 81%, HER-2+ : 26%

HR : 0.56 (95%CI 0.17-1.9) Log rank test p= 0.36 ,Mean follow up 28 months

Comparison of ovarian stimulation response in patients with breast cancer undergoing ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins to patients undergoing ovarian stimulation with gonadotropins alone for elective cryopreservation of oocytes†Nigel Pereiraa*, Kolbe Hancocka, Christina N. Cordeiroa, Jovana P. Lekovicha, Glenn L. Schattmana & Zev Rosenwaksa

•Published online: 26 Apr 2016

Long-Term Safety of Letrozole and Gonadotropin Stimulation for Fertility Preservation in Women With Breast Cancer

Jayeon Kim, Volkan Turan, and Kutluk Oktay

2016 Apr;101(4):1364-71. doi: 10.1210/jc.2015-3878. Epub 2016 Jan 11.

This prospective non-randomized controlled study showed no increased recurrence risk in breast cancer patients who pursued fertility preservation via controlled ovarian stimulation with letrozole during the 5 years after diagnosis.

Our findings suggest that COS with letrozole and gonadotropins yield more mature oocytes at lower estradiol levels compared to COS with gonadotropins alone. Breast cancer patients undergoing FET after oncologic treatment have live birth rates comparable to age-matched counterparts

E domani?.....Gli spermatozoi

vengono

microiniettati negli

ovociti

Incubazione

Fertilizazione

Divisione

Trasferimento in utero degli embrioni

atraumaticoin pochi microlitri di mediumecoguidatolontano dal fondo

TRASFERIMENTO IN UTERO

Fert Ster 2013

Acknowledgment: Our Institute contributed withmore than 50% (1280/2265) of the cycles analyzed.

Of the 2265 thawing/warming cycles, 1,962 and 303 were after SF and VF. These cycles involved11,122 SF and 1,957 VF oocytes originally retrieved and frozen between 1997 and 2009.

ESPERIENZA FERTILITY CENTER - ICH

In 2012 a pathway of fertility preservation was set up inside the Cancer Center

Cancer free clinicFertility Preservation pathway

Anti smoking Center

Brea

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Mela

nom

as

Head

and

neck

Brain

Pros

tate

Clinical pharmacology

Oncothrombosis ClinicAndrologic pathwayOncology treatments

Tran

sver

salp

athwa

ys

Questo progetto è cresciuto progressivamente fino alla creazione di un servizio con un team multidisciplinare

La stretta collaborazione tra oncologi, chirurghi, senologi e specialisti della medicina della riproduzione e la consapevolezza delle opzioni di

preservazione della fertilità sono le ragioni che hanno portato a un crescente numero di procedure eseguite ogni anno.

Ovulation induction cycles for oocyte cryopreservation

132 women134 cycles12 stopped therapy

Distribution of cancers in our population

1459 oocytes cryopreserved12,2 oocytes/pt (1-35 oocytes)

Average age 32.1 years (17.1-45.7 years)

Cryopreservation of ovarian tissue

Età Patologia Terapia

23 Angiosarcoma arto inferiore CHT

25 Linfoma mediastinico CHT

22 Pseudomixoma Peritoneale Intervento/CHT

14 Drepanocitosi Trapianto Midollo

ConclusioniDovrebbero essere messi in atto tutti gli sforzi per aumentare lo

scambio di informazioni le breast unit, gli oncologi e i

medici specialisti in PMA, al fine di non puntare solo alla

guarigione dei malati, ma anche al mantenimento dei loro

obiettivi futuri, compresi quelli di una progettualità familiare.

L’accettazione da parte delle pazienti di una proposta di crioconservazione è totalmente correlata da:

Conclusioni

1. approccio iniziale dell’oncologo/chirurgo a questa tematica2. disponibilità in tempi brevi di una consulenza efficace 3. programma efficiente di fertility preservation

Buona PrognosiEtà inferiore a 38-40 anni

ChemioterapiaTerapia ormonale

COUNSELING RIPRODUTTIVO

Subito dopo la diagnosi, ma anche prima dell’intervento

Grazie per l’attenzione

Ambulatorio Preservazione della Fertilità Femminile 02.82244646 fertility.preservation@humanitas.it