AGGIORNAMENTI IN GINECOLOGIA AGGIORNAMENTI IN GINECOLOGIA E CONTROLLO FERTILITA’E CONTROLLO FERTILITA’

Hilton Sorrento Palace - Sorrento Hilton Sorrento Palace - Sorrento27 ottobre 200627 ottobre 2006

FALSI MITI E CREDENZE FALSI MITI E CREDENZE

SULLA PILLOLA SULLA PILLOLA

LUISA CASADEILUISA CASADEI

Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”

Falsi miti e credenze Falsi miti e credenze nella contraccezione oralenella contraccezione orale

-Provoca il cancro (mammario, epatico, cervicale)

-Provoca infertilità (ritardo nel concepimento) /sterilità

-Provoca amenorrea dopo la sospensione

-Provoca malformazioni congenite nella prole futura

-Va sospesa periodicamente

-Va sospesa dopo i 35 anni

-Ha effetti negativi sulla crescita staturale e la massa ossea delle adolescenti

-Provoca aumento di peso

-Provoca riduzione della libido

OVER THE PAST 30 YEARS,OVER THE PAST 30 YEARS,

A TREMENDOUS DATABASE HAS BEEN A TREMENDOUS DATABASE HAS BEEN GENERATED CONCERNING THE HEALTH GENERATED CONCERNING THE HEALTH

EFFECTS OF ORAL CONTRACEPTIVESEFFECTS OF ORAL CONTRACEPTIVES

Obstet. Gynecal. North Am.“Update in Contraception” – December 2000

MOLTE DONNEMOLTE DONNE

HANNO DUBBI SULLA SICUREZZA DEGLI ORMONI HANNO DUBBI SULLA SICUREZZA DEGLI ORMONI CONTRACCETTIVICONTRACCETTIVI

POCHE DONNEPOCHE DONNE

APPREZZANO I BENEFICI NON CONTRACCETTIVI APPREZZANO I BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICIDEGLI ESTROPROGESTINICI

ORAL CONTRACEPTIVE RISK ASSESSMENT:ORAL CONTRACEPTIVE RISK ASSESSMENT:A SURVEY OF 247 EDUCATED WOMENA SURVEY OF 247 EDUCATED WOMEN

Peipert J.F., Gutman I., 1993

PERCEPTION OF CONTRACEPTIVE PERCEPTION OF CONTRACEPTIVE AFFECTIVENESS AND HEALTH EFFECTS OF AFFECTIVENESS AND HEALTH EFFECTS OF

ORAL CONTRACEPTIONORAL CONTRACEPTION

Tessler S.L., Peipert J.F., 1997

La maggior parte delle donne (80%-95%) La maggior parte delle donne (80%-95%)

non conosceva i benefici contraccettivi degli non conosceva i benefici contraccettivi degli estroprogestinici, eccetto il miglioramento del estroprogestinici, eccetto il miglioramento del

dolore mestrualedolore mestruale

(più del 90% delle donne che rispondevano avevano almeno più (più del 90% delle donne che rispondevano avevano almeno più di un anno di educazione in collegio)di un anno di educazione in collegio)

Peipert e Gutman, 1993 Brown University

La maggior parte delle donne non conosceva La maggior parte delle donne non conosceva l’effetto protettivo degli estroprogestinici nel l’effetto protettivo degli estroprogestinici nel ridurre i rischi di:ridurre i rischi di:

• Ca endometriale (81%)

• Ca ovarico (77%)

• PID (90%)

• Anemia (89%)

Tessler e Peipert, 1997 Yale University

Molte donne ritenevano che gli estroprogestinici Molte donne ritenevano che gli estroprogestinici aumentavano il rischio di gravi patologie, quali:aumentavano il rischio di gravi patologie, quali:

• Ca Cervica uterina (33%)

• Ca Mammella (41%)

Tessler e Peipert, 1997 Yale University

Il rischio degli estroprogestinici considerato dalle Il rischio degli estroprogestinici considerato dalle donne non corrisponde alle reali cause di mortalitàdonne non corrisponde alle reali cause di mortalità

Rischio considerato Mortalitàdalle donne

• Ca Cervice uterina 46% 4%

• Pat. Mammella 4% 32%

The Gallup Organization, 1993

Hoyert D.L. et al, 1999

RUOLO DEI MEDIARUOLO DEI MEDIA

COME IMPORTANTE FONTECOME IMPORTANTE FONTE

DI INFORMAZIONE SUIDI INFORMAZIONE SUI

METODI DI CONTROLLO DELLE NASCITEMETODI DI CONTROLLO DELLE NASCITE

Citato dal 31% delle donne, secondo Louis Harris et Ass., 1996

PAN EUROPEAN PAN EUROPEAN

FEMALE CONTRACEPTION FEMALE CONTRACEPTION BEHAVIOUR STUDYBEHAVIOUR STUDY

PAN EUROPEAN PAN EUROPEAN

FEMALE CONTRACEPTION FEMALE CONTRACEPTION BEHAVIOUR STUDYBEHAVIOUR STUDY

Informazioni generaliInformazioni generali

Dove Dove

Come Come

ITALIA – Ripartizioni territoriali in base alla suddivisione per Aree Nielsen: Nord-Ovest, Nord-Est, Centro, Sud e Isole

Intervista personale tramite questionario

A chi A chi 2500 donne ripartite proporzionalmente alla popolazione femminile totale, in base all’età ed alla distribuzione territoriale

Da quando utilizza la sua pillola, ne ha mai sospeso/ interrotto l’assunzione? Risposta SingolaDa quando utilizza la sua pillola, ne ha mai sospeso/ interrotto l’assunzione? Risposta Singola

BaseBase (476)(476)

%%

53,6

46,4

Sì Sì

No No

Pillola – Modalità d’usoPillola – Modalità d’usoPillola – Modalità d’usoPillola – Modalità d’uso

(255 v.a.)

(255 v.a.)

Mediamente, quanto tempo durano queste interruzioni/pause? Risposta SingolaMediamente, quanto tempo durano queste interruzioni/pause? Risposta SingolaMediamente, quanto tempo durano queste interruzioni/pause? Risposta SingolaMediamente, quanto tempo durano queste interruzioni/pause? Risposta Singola

Pillole – Modalità d’uso – durata interruzioniPillole – Modalità d’uso – durata interruzioniPillole – Modalità d’uso – durata interruzioniPillole – Modalità d’uso – durata interruzioni

Base (donne che hanno sospeso l’assunz.della pillola)

Base (donne che hanno sospeso l’assunz.della pillola)

1 mese

2 mesi

3 mesi

4 mesi

5 mesi

6 mesi

8-10 mesi

12 mesi

Oltre i 15 mesi

1 mese

2 mesi

3 mesi

4 mesi

5 mesi

6 mesi

8-10 mesi

12 mesi

Oltre i 15 mesi3,4

3,4

6,6

11,6

3,9

6,9

21

30,5

16,3

Mesi* %Mesi* %

51.5%51.5%

(233)(233)

MediaMedia (3.98)(3.98)

Std. Dev.Std. Dev. (4.07)(4.07)

Per quali ragioni ha sospeso/interrotto l’assunzione della sua pillola? Risposta SingolaPer quali ragioni ha sospeso/interrotto l’assunzione della sua pillola? Risposta SingolaPer quali ragioni ha sospeso/interrotto l’assunzione della sua pillola? Risposta SingolaPer quali ragioni ha sospeso/interrotto l’assunzione della sua pillola? Risposta Singola

Il mio medico/ginecologo me lo ha consigliatoIl mio medico/ginecologo me lo ha consigliato

Per nessuna ragione in particolarePer nessuna ragione in particolare

Ritenzione idrica/ Gonfiore/ Aumento di pesoRitenzione idrica/ Gonfiore/ Aumento di peso

Desidero una gravidanza/sono incintaDesidero una gravidanza/sono incinta

Nuova situazione di coppiaNuova situazione di coppia

Mal di testaMal di testa

Per permettere al mio fisico di riprendere i ritmi naturaliPer permettere al mio fisico di riprendere i ritmi naturali

Nausea Nausea

Piccole perdite di sangue durante l’intervallo mestrualePiccole perdite di sangue durante l’intervallo mestruale

Pesantezza alle gambePesantezza alle gambe

Disturbi ormonaliDisturbi ormonali

Il mio medico/ginecologo me lo ha consigliatoIl mio medico/ginecologo me lo ha consigliato

Per nessuna ragione in particolarePer nessuna ragione in particolare

Ritenzione idrica/ Gonfiore/ Aumento di pesoRitenzione idrica/ Gonfiore/ Aumento di peso

Desidero una gravidanza/sono incintaDesidero una gravidanza/sono incinta

Nuova situazione di coppiaNuova situazione di coppia

Mal di testaMal di testa

Per permettere al mio fisico di riprendere i ritmi naturaliPer permettere al mio fisico di riprendere i ritmi naturali

Nausea Nausea

Piccole perdite di sangue durante l’intervallo mestrualePiccole perdite di sangue durante l’intervallo mestruale

Pesantezza alle gambePesantezza alle gambe

Disturbi ormonaliDisturbi ormonali1,3

2,5

2,5

2,5

3

3

3,4

7,6

8,1

8,5

58,2

Base (hanno sospeso l’assunzione della pillola)

Base (hanno sospeso l’assunzione della pillola) (255)(255)

%%

Pillole – Modalità d’usoPillole – Modalità d’usoPillole – Modalità d’usoPillole – Modalità d’uso

Interruzione periodicaInterruzione periodica• Molti ritengono che la pillola debba essere interrotta Molti ritengono che la pillola debba essere interrotta

periodicamenteperiodicamente

• Nessun dato della letteratura suggerisce che la sospensione Nessun dato della letteratura suggerisce che la sospensione periodica della pillola offra vantaggi dal punto di vista medico o periodica della pillola offra vantaggi dal punto di vista medico o offra particolari benefici alla donnaoffra particolari benefici alla donna

• Alcuni studi (Pratt WF, et al, 1987; Trussell J et al, 1999) hanno Alcuni studi (Pratt WF, et al, 1987; Trussell J et al, 1999) hanno invece dimostrato che una volta interrotta la pillola, le donne non invece dimostrato che una volta interrotta la pillola, le donne non utilizzano alcun metodo o metodi meno efficaci, aumentando in utilizzano alcun metodo o metodi meno efficaci, aumentando in questo modo il numero delle gravidanze indesideratequesto modo il numero delle gravidanze indesiderate

• Alcuni degli effetti collaterali minori della pillola, come nausea, Alcuni degli effetti collaterali minori della pillola, come nausea, tensione mammaria, spotting, sono generalmente più evidenti nei tensione mammaria, spotting, sono generalmente più evidenti nei primi mesi di assunzione della pillola. Effettuare interruzione primi mesi di assunzione della pillola. Effettuare interruzione periodiche di 3-4 mesi seguite da nuova assunzione non fa altro periodiche di 3-4 mesi seguite da nuova assunzione non fa altro che aumentare la frequenza di tali sintomi e pertanto ridurre la che aumentare la frequenza di tali sintomi e pertanto ridurre la compliance nei confronti della pillolacompliance nei confronti della pillola

Difetti congenitiDifetti congeniti

• Dati emersi da due articoli review (Wilson JG et al, 1981; Simpson JL et al, 1990) e di una meta-analisi (Bracken MB, 1990) non sostengono alcuna associazione tra uso di contraccettivi orali e difetti congeniti.

• L’assunzione inavvertita di OC durante le prime fasi della gravidanza, e’ priva di rischi per il feto

Difetti congenitiDifetti congeniti

• Nel 1981, Wilson e Brent evidenziarono che l’uso di ormoni in gravidanza non era associata ad alcuna anomalia degli organi e tessuti

• Nel 1990, una meta-analisi effettuata da Bracken su 12 studi ha evidenziato un rischio relativo di malformazione fetale di 1.0 (95% CI 0,8-1,2). Nello specifico, il rischio relativo di malformazioni cardiache era 1,1 (95% CI, 0,7-1,6) e degli arti 1,0 (95% CI 0,3-3,6)

• Il tipo e la dose del progestinico presente nei OC attualmente disponibili mette sicuramente al riparo da ogni possibile effetto di mascolinizzazione di un feto di sesso femminile

Amenorrea postpillolaAmenorrea postpillola• Non esistono evidenze che la pillola aumenti l’incidenza della Non esistono evidenze che la pillola aumenti l’incidenza della

amenorreaamenorrea

• Il rischio di anovulatorietà, amenorrea o irregolarità del ciclo Il rischio di anovulatorietà, amenorrea o irregolarità del ciclo varia dallo 0,2% al 3% (Rice-Wray E et al, 1967). La condizione varia dallo 0,2% al 3% (Rice-Wray E et al, 1967). La condizione non è correlata alla lunghezza del trattamentonon è correlata alla lunghezza del trattamento

• Circa la meta’ dei casi di amenorrea postpillola non è correlato Circa la meta’ dei casi di amenorrea postpillola non è correlato all’uso della pillola, ma la pillola può nascondere condizioni capaci all’uso della pillola, ma la pillola può nascondere condizioni capaci di causare l’amenorrea insorte durante l’assunzione.di causare l’amenorrea insorte durante l’assunzione.

• Poiché gli OC vengono in molti casi utilizzati in presenza di Poiché gli OC vengono in molti casi utilizzati in presenza di disordini della ciclicità mestruale, quando la pillola viene sospesa, disordini della ciclicità mestruale, quando la pillola viene sospesa, riappare l’irregolarità e in qualche caso si può passare da una riappare l’irregolarità e in qualche caso si può passare da una condizione di oligoamenorrea preesistente all’uso della pillola ad condizione di oligoamenorrea preesistente all’uso della pillola ad una condizione di amenorrea. una condizione di amenorrea.

The impact of low-dose OCs on BMD in The impact of low-dose OCs on BMD in adolescents is still under debateadolescents is still under debate

Polatti F. et al, 1995 Prospective study, 5 yrs(100 OC-nonusers100 20 EEOC-users19-22yrs)

BMD did not change in BMD did not change in OC-users but increased OC-users but increased 7.8% in control group 7.8% in control group (p<0.001)(p<0.001)

Lloyd T. et al, 2000 Longitudinal study, 8 yrs (28 low dose OC-users and 34 OC-nonusers 19-20 yrs)

OC do not affect the acquisition of peak bone mass

Cromer B. et al, 2003 Prospective study,1 yr (366 girls 12-18 yrs, treated with OCs, DMPA, No hormonal method)

OCs induced a smaller increase in BMD than no hormonal method. BMD decreased with DMPA

Pillola:effetti sull’accrescimento Pillola:effetti sull’accrescimento staturalestaturale

• Gli estrogeni possono causare la saldatura dell’epifisi Gli estrogeni possono causare la saldatura dell’epifisi delle ossa lunghe e bloccare l’accrescimento… ma:delle ossa lunghe e bloccare l’accrescimento… ma:

• Generalmente la pillola viene somministrata dopo il Generalmente la pillola viene somministrata dopo il menarca quando la ragazza ha ormai in gran parte menarca quando la ragazza ha ormai in gran parte completato il suo processo di accrescimento.completato il suo processo di accrescimento.

• La dose di estrogeni presente nei CO è molto inferiore La dose di estrogeni presente nei CO è molto inferiore a quella generalmente usata necessaria per bloccare la a quella generalmente usata necessaria per bloccare la statura a scopo terapeutico (Prader A, et al, 1978)statura a scopo terapeutico (Prader A, et al, 1978)

• ……• pertanto gli OC somministrati dopo il menarca non pertanto gli OC somministrati dopo il menarca non

limitano la crescita staturalelimitano la crescita staturale

Kuohung W et al. Kuohung W et al. Contraception.Contraception. 2000;61:77-82. 2000;61:77-82.

Bone Mass and OC Use Bone Mass and OC Use Studies Examining AssociationStudies Examining Association

• 9/13 studies show positive effects – Up to 12% increase in BMD vs. control subjects

– Greatest protection with OC use of 10 y

– Primarily an estrogen effect; progestins may be important

• 4 studies show neutral effect • No studies show decreased BMD with OC use

Kleerekoper M et al. Kleerekoper M et al. Arch Intern Med. Arch Intern Med. 1991;151:1971-1976.1991;151:1971-1976.

Bone Mineral Density QuartileBone Mineral Density Quartile(Low)(Low) (High)(High)

% W

om

en

%

Wom

en

0

20

40

60

80

100 OC usersNon-OC users

11 22 33 44

Higher Bone Density Higher Bone Density

More Likely in OC UsersMore Likely in OC Users

<2<2 2–42–4 44––66 6–86–8 8–108–10 >10>100.10.1

00.2

0.30.3

0.40.4

0.50.5

0.60.6

Years of OC UseYears of OC UseKleerekoper M et al. Kleerekoper M et al. Arch Intern Med. Arch Intern Med. 1991;151:1971-1976.1991;151:1971-1976.

Rela

tive R

isk

Rela

tive R

isk Relative Risk of Low Bone DensityRelative Risk of Low Bone Density

Higher Bone Density Higher Bone Density Association With Longer OC UseAssociation With Longer OC Use

OCs con 20 µg EE aumentano la OCs con 20 µg EE aumentano la densita’ minerale ossea?densita’ minerale ossea?

• 20 µg EE OCs: aumento significativo della densità ossea in donne in perimenopausa con oligomenorrea

• 5 µg EE : effetti positivi sull’osso

• 20 µg EE OCs: effetto neutro in eta’ fertile

Combination contraceptives: effect on Combination contraceptives: effect on weightweight

The Cochrane Database of Systematic ReviewsThe Cochrane Database of Systematic Reviews

• No large effect

• No difference between OCs and placebo (3 studies)

• No difference between OCs in case of discontinuation because of weight gain

Gallo MF et al, 2003

OCs and MI: a meta-analysisOCs and MI: a meta-analysis

• Twenty-three studies were included; 12 studies compared current use with past use, 13 compared current use with never use, and 6 compared current use with noncurrent use. In all of these studies, at least 20 cases were included. Most of the reports controlled for age and other important confounding variables. This meta-analysis found that:

• Current OC use was associated with an increased risk of MI when compared with never use (OR: 2.48 [95%CI: 1.91-3.22]). The risk was also increased when current use was compared with noncurrent use. Past OC use did not increase the risk (OR: 1.15 [95%CI: 0.98-1.35]).

Khader YS, Rice J, John L, Abueita OContraception. 2003;68(1):11-17

OCs and MI: a meta-analysisOCs and MI: a meta-analysis

• When the different generations of pills were compared, first- and second-generation pills were associated with increased risk of MI (first-generation OR: 2.21 [95%CI: 1.30-3.76]); second-generation OR: 2.17 [95%CI: 1.76-2.69]), whereas the use of third-generation pills was not associated with increased risk (OR: 1.27 [95%CI: 0.96-1.67]). The dose of estrogen in the pills showed a dose-dependent association with the risk of MI. Pills containing 20 microg estrogen were not associated with an increased risk. OC users who smokedsmoked had a significantly increased risk of MI when compared with nonusers who did not smoke (OR: 9.52OR: 9.52 [95% CI: 5.41-16.72]). The risk among women with hypertension or hypercholesterolemia was similarly increased. This meta-analysis found that current users of first- and second-generation OC were at increased risk for MI. The risk was further increased among women with cardiovascular risk factors.cardiovascular risk factors.

Khader YS, Rice J, John L, Abueita OContraception. 2003;68(1):11-17

Controindicazioni assolute all’uso di EP Controindicazioni assolute all’uso di EP dopo i 40 annidopo i 40 anni

•Fumo di sigaretta (>10-15 sig./die)

•Iperlipidemia

•Anomalie emostatiche

•Antecedenti personali vascolari

•Diabete grave o complicato

•Ipertensione arteriosa

(sistolica >160 mmHg, diastolica >95 mmHg)

•Obesità con peso > 50% ideale

Guillebaud, 1990

Infarto acuto del miocardio

Per tutte le donne indipendentemente dall’età, il rischio di malattia cardiovascolare arteriosa

attribuibile al fumo, è più elevato di quello attribuibile ai contraccettivi orali

La mortalità è più che raddoppiata nelle donne che fumano 15 o più sigarette al dì

L’effetto nocivo è già evidente nelle donne di

35-44 anni

Vessey et al. 2003

Infarto acuto del miocardio

LE DONNE UTILIZZATRICI DI

CONTRACCETTIVI ORALI;

NON FUMATRICINON FUMATRICI; CON PRESSIONE ARTERIOSA NORMALE;

NON AFFETTE DA DIABETE MELLITO;

NON PRESENTANO UN AUMENTATO RISCHIO, INDIPENDENTEMENTE DALLA LORO ETA’

(WHO, 1998)

Infarto acuto del miocardio

Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali di III° generazione il rischio sembra minore

(dati non conclusivi)

(Tanis et al., 2001)

ISCHEMIA O EMORRAGIA CEREBRALE

•Il rischio è principalmente associato con l’ipertensione

•La dose di EE è positivamente correlata con l’ischemia cerebrale

•L’uso degli EP di III° generazione comporta un aumentato rischio di trombosi del seno venoso cerebrale

(condizione rarissima)

(WHO, 1998)

Contraccettivi orali a basso dosaggio

IN ASSENZA DI FATTORI DI RISCHIO

NON E’ STATO CONSTATATO NESSUN AUMENTO NEL RISCHIO DI STROKE

ISCHEMICO O EMORRAGICO

Petitti et al., 1996

Schwartz et al., 1998

Tromboembolismo venoso

Il rischio relativo del tromboembolismo venoso è aumentato di 3-4 volte nelle donne che usano C.O. con meno di 50

mcg di E.E. rispetto ai controlli

Tromboembolismo venoso

Il rischio è minore di quello osservato durante la gravidanza

Tromboembolismo venoso

IL RISCHIO E’ PIU’ ELEVATO NEL PRIMO ANNO DI USO DEI CONTRACCETTIVI

ORALI

( WHO, 1998 )

Tromboembolismo venoso(T.E.V.)

IL RISCHIO E’ AUMENTATO ANCHE CON L’USO DEI CONTRACCETTIVI ORALI

A BASSO DOSAGGIO

QUINDI, IL RISCHIO DEL T.E.V. NON E’ IN QUINDI, IL RISCHIO DEL T.E.V. NON E’ IN RAPPORTO ALLA DOSE ESTROGENICA NELLE RAPPORTO ALLA DOSE ESTROGENICA NELLE

PREPARAZIONI CON < 50 PREPARAZIONI CON < 50 g g

(WHO, 1995)

Tromboembolismo venoso(T.E.V)

IL RISCHIO ASSOLUTO NELLE DONNE CHE UTILIZZANO

CONTRACCETTIVI ORALI E’ MINIMO

TUTTAVIA; ANCHE UN MINIMO AUMENTO DEL RISCHIO

IMPLICA POTENZIALMENTE UN’ELEVATA INCIDENZA DI DONNE AFFETTE DA

T.E.V

(WHO. 1998)

Tromboembolismo venoso

I contraccettivi orali contenenti DESOGESTREL o GESTODENE

probabilmente comportano un rischio di poco superiore a quello dei contraccettivi

contenenti LEVONORGESTREL

(WHO, 1998)

Contraccettivi orali con progestinici di II° generazione

Devono costituire la prima opzione:

• Nelle donne senza patologie e utilizzatrici di contraccettivi orali per la I° volta

•Nelle donne non fumatrici

•Nelle donne fumatrici con età inferiore a 35 anni

(WHO, 1998)

Le anomalie congenite nei meccanismi della coagulazione possono aumentare il rischio di T.E.V.

nelle donne che assumono estroprogestinici (EP)

La presenza del fattore V di Leiden aumenta il rischio di T.E.V. di 35 volte nelle donne che assumono EP

SCREENIG RISERVATO SOLO ALLE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO PER T.E.V.

(WHO, 1998)

Contraccezione orale e rischio di Contraccezione orale e rischio di Tromboembolismo venosoTromboembolismo venoso

Per evidenziare 400 mutazioni del fattore V di Per evidenziare 400 mutazioni del fattore V di Leiden e prevenire un episodio di Leiden e prevenire un episodio di

tromboembolismo venoso è necessario ricercare tromboembolismo venoso è necessario ricercare questo fattore in 8000 donnequesto fattore in 8000 donne

Vanderbroucke et al. 1996 Vanderbroucke et al. 1996

Contraccezione orale e rischio di Tromboembolismo venoso

Per identificare le donne con trombofilia Per identificare le donne con trombofilia che sono più predisposte all’insorgenzache sono più predisposte all’insorgenza

di complicanze tromboembolichedi complicanze tromboemboliche

lala familiaritàfamiliarità per il tromboembolismo venoso per il tromboembolismo venoso ha una bassa sensibilità eha una bassa sensibilità e

un basso valore predittivo positivoun basso valore predittivo positivo

Cosmi et al. 2001 Cosmi et al. 2003

J Clin Lab Anal. 2004;18(5):259-64.J Clin Lab Anal. 2004;18(5):259-64. Pronto ThromboRisk--a novel primer-extension ELISA based

assay for the detectionof mutations associated with increased risk for thrombophilia.

Carmi N, Cohen D, Zvang E, Naparstek E, Deutsch V.The Hematology Institute, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel.The role of inherited thrombophilias in the pathogenesis of thrombosis, and their

relation to thromboembolic events and pregnancy complications, has escalated the demand for molecular testing. We employed the new ProntoThromboRisk kit (Pronto Diagnostics Ltd., Rehovot, Israel), which is based on a novel primer-extension a novel primer-extension ELISA assay, for the simultaneous detection of threegenetic mutations. These are ELISA assay, for the simultaneous detection of threegenetic mutations. These are Factor V Leiden G1691A (R506Q), prothrombin G20210A, and Factor V Leiden G1691A (R506Q), prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677Tmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T, which are known to , which are known to have increased incidence in patients with thromboembolic events and pregnancy have increased incidence in patients with thromboembolic events and pregnancy complicationscomplications. We examined 284 randomly selected patient samples from the special coagulation hospital laboratory. The results using the new assay were compared to those obtained by routinely employed conventional molecular techniques. The ThromboRisk kit provided identical results with no false-negative results and with a high specificity of over 99% for all three mutations. We conclude that the Pronto ThromboRisk kit allows fast, precise, and reliable testing for the three genetic mutations. The assay is easy to perform and provides a useful tool for screening high risk populations, screening high risk populations, such as patients with a such as patients with a personal or family history of venous thromboembolism, women with personal or family history of venous thromboembolism, women with pregnancy complications, or users of oral contraceptives.pregnancy complications, or users of oral contraceptives.

PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE(Tromboembolismo venoso, Infarto del miocardio, emorragia cerebrale)

La mortalità tra le donne sopra i 35 anni che fumano ed utilizzano progestinici di III°

generazione, è più bassa di quella delle donne che assumono contraccettivi orali di seconda

generazione

(WHO, 1998)

STUDI SUGLI ESTROPROGESTINICISTUDI SUGLI ESTROPROGESTINICI

• Effetto protettivo sul cancro endometriale e ovarico

• Nessun rischio sul cancro mammario

Dati raccolti da 4 importanti newspapers americani relativamente a 9 studi sui contraccettivi orali pubblicati su N.E.J.M. e su J.A.M.A. tra il 1986 e il 1997

STUDI SUGLI ESTROPROGESTINICISTUDI SUGLI ESTROPROGESTINICI

• Dubbi delle donne

• Incertezze scientifiche

• Considerazione dei rischi

Dati raccolti da 4 importanti newspapers americani relativamente a 9 studi sui contraccettivi orali pubblicati su N.E.J.M. e su J.A.M.A. tra il 1986 e il 1997.

RUOLO DEGLI OPERATORI SANITARIRUOLO DEGLI OPERATORI SANITARI

NELL’INFORMAZIONE SUINELL’INFORMAZIONE SUI

CONTRACCETTIVI ORALICONTRACCETTIVI ORALI

MINORE

Focalizzazione sul rischio

MAGGIORE

Attenzione ai benefici non contraccettivi associati all’uso della “pillola”

BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICIESTROPROGESTINICI

(Contraccettivi orali combinati)(Contraccettivi orali combinati)

• Riduzione dei disturbi mestruali

• Menorragia

• Irregolarità mestruali

• Riduzione dismenorrea

• Riduzione della sindrome premestruale

• Riduzione della PID

• Riduzione delle cisti ovariche funzionali

• Riduzione della patologia mammaria benigna

• Riduzione del cancro endometriale

• Riduzione del cancro ovarico

• Riduzione dell’anemie ferroprive

• Riduzione dell’artrite reumatoideRoyal College of General Practitioners 1982

OCs and functional cystsOCs and functional cysts• Current OC use of any type was associated with a reduced risk of

functional ovarian cysts when compared with nonsurgical, nonhormonal, or no contraceptive use (OR: 0.72, 95% CI: 0.53-0.99).

• The risk was reduced among those who presented with pain (OR: 0.72, 95%CI: 0.50-1.02) and those who presented with larger masses (OR: 0.86, 95% CI: 0.50-1.50).

• When subgroups were created on the basis of the ethinyl estradiol dose of the pill, the risk was reduced with pills containing 35 microg EE (OR: 0.69, 95% CI: 0.44-1.10). The association was weaker with pills containing < 35 microg EE (OR: 0.79, 95%CI: 0.43-1.47). Tubal ligation was found to be associated with an increased risk of having functional ovarian cyst (OR: 1.70, 95%CI: 1.05-2.75).

Holt VL, Cushing-Haugen KL, Daling JRObstetrics and Gynecology. 2003;102(2):252-258

ULTERIORI BENEFICI NON CONTRACCETTIVI ULTERIORI BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICI DEGLI ESTROPROGESTINICI (Contraccettivi orali combinati)

Benefici non contraccettivi ginecologiciBenefici non contraccettivi ginecologici

• Endometriosi• Leiomiomi uterini

Protezione tumoraleProtezione tumorale

• Cancro Colonrettale

Altri benefici non ContraccettiviAltri benefici non Contraccettivi

• Acne-Irsutismo• Densità minerale ossea• Artrite reumatoide

Contraccezione estroprogestinicaContraccezione estroprogestinica negli stati di negli stati di IperandrogenismoIperandrogenismo

ESTRO - PROGESTINICO

Stimola la sintesi epatica Inibisce l’asse gonadico

della SHBG e quindi la produzione Testosterone legato androgenica ovarica

Testosterone libero LH mediata

Induce i recettori del

P nell’ipotalamo

Contraccezione estroprogestinicaContraccezione estroprogestinica

Tutti gli attuali EP a basso dosaggio sono a dominanza estrogenica

Hanno uguale effetto benefico nelle donne con condizioni androgeniche come l’acne

Possono migliorare la compliance

Prevengono o limitano gli effetti collaterali

Hanno minima influenza sui parametri metabolici

Koulianos, 2000

BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI BENEFICI NON CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICI ESTROPROGESTINICI (Contraccettivi orali combinati)(Contraccettivi orali combinati)

I benefici non contraccettivi degli estroprogestinici, già identificati 20 anni fa sono stati confermati da ulteriori studi

L’effetto circa i benefici non contraccettivi include anche i preparati estroprogestinici a più basso dosaggio (30 EE)

BENEFICI CONTRACCETTIVI DEGLI BENEFICI CONTRACCETTIVI DEGLI ESTROPROGESTINICIESTROPROGESTINICI

RIDUZIONE DEL RISCHIO DI:

• aborto volontario

• morbilità materna

• gravidanza ectopica

• PID

• ospedalizzazione per gravidanza ectopica complicanze materne, PID

PROTEZIONE TUMORALEPROTEZIONE TUMORALE

CANCRO DELL’OVAIOCANCRO DELL’OVAIO

CANCRO DELL’ENDOMETRIOCANCRO DELL’ENDOMETRIO

CANCRO COLONRETTALECANCRO COLONRETTALE

Contraccezione estroprogestinica e Cancro ovarico

•L’uso dell’EP riduce il rischio di Ca ovarico del 40-80%

•La protezione si osserva anche per assunzioni di 3-6 mesi

•Si ottiene anche con EP a basso dosaggio

•La protezione aumenta con la durata dell’assunzione

•La protezione persiste per 15-19 aa dopo la sospensione

Jensen e Speroff, 2000

Ness et al., 2000

OCs Reduce Risk of Ovarian CancerOCs Reduce Risk of Ovarian Cancer

Odds RatioOdds Ratio

0.00.0 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0

Ever use of OCsEver use of OCs

Use of OCs Use of OCs 5 years5 years

0.66 (95% CI, 0.56-0.79)0.66 (95% CI, 0.56-0.79)

0.50 (95% CI, 0.33-0.76)0.50 (95% CI, 0.33-0.76)

Collaborative reanalysis of 6 case-controlled studies Collaborative reanalysis of 6 case-controlled studies between 1978-1999 in UK, Greece and Italy.between 1978-1999 in UK, Greece and Italy.

Bossetti C et al. Bossetti C et al. Int J CancerInt J Cancer. 2002;102:262-265.. 2002;102:262-265.

>>1010

OCs Protect Against Ovarian OCs Protect Against Ovarian Cancer After DiscontinuationCancer After Discontinuation

Rel

ativ

e R

isk

Rel

ativ

e R

isk

0.10.1

1.01.0

10.010.0 CASH, 1987CASH, 1987

WHO, 1989WHO, 1989

La Vecchia et al, 1986La Vecchia et al, 1986

Rosenberg et al, 1982Rosenberg et al, 1982

Years Since Last OC UseYears Since Last OC UseStanford JL. Stanford JL. Contraception.Contraception. 1991;43:543-556 1991;43:543-556

<.5<.5 <1<1 1–41–4 5–95–9<5<5 >>55

Contraccezione estroprogestinica e Cancro ovarico

•L’estroprogestinico può essere

assunto fino alla menopausa

Borgelt-Hansen, 2001

•Può essere proposto alle donne ad alto rischio per Ca ovarico anche se non è richiesto l’effetto

contraccettivo Walker et al., 2002

OCs Reduce Risk of Ovarian Cancer OCs Reduce Risk of Ovarian Cancer in High-Risk Womenin High-Risk Women

BRCA1BRCA1 and and BRCA2BRCA2 mutations increase mutations increase

Ovarian cancer risk Ovarian cancer risk 25% increased risk in carriers of 25% increased risk in carriers of BRCA2BRCA2

45% increased risk in carriers of 45% increased risk in carriers of BRCA1BRCA1

OCs reduce ovarian cancer risk in carriers of OCs reduce ovarian cancer risk in carriers of BRCA1BRCA1 or or BRCA2BRCA2

20% reduction with short-term OC use (20% reduction with short-term OC use (3 y)3 y)

60% reduction with long-term OC use (60% reduction with long-term OC use (6 y)6 y)

Narod SA et al. N. Engl. J. Med. 1998; 339:424-428

Contraccezione estroprogestinica e Cancro endometriale

•L’uso dell’EP riduce del 50% il rischio di Ca endometriale

•La protezione aumenta con la durata dell’assunzione dell’EP

(riduzione del 56% dopo 4 aa,; del 72% dopo 12 o più anni)

Schlesselman, 1997;

ESHRE Capri WorKshop Group, 2001

•Può essere proposto alle donne ad alto rischio per Ca endometriale anche se non è richiesto l’effetto contraccettivo

Jensen e Speroff, 2000

Adapted from Grimes DA et al. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:227-235.

Horwitz et al, 1979Horwitz et al, 1979Weiss et al, 1980Weiss et al, 1980

Kaufman et al, 1980Kaufman et al, 1980Kelsey et al, 1982Kelsey et al, 1982Hulka et al, 1982Hulka et al, 1982

Henderson et al, 1983Henderson et al, 1983La Vecchia et al, 1986La Vecchia et al, 1986Pettersson et al, 1986Pettersson et al, 1986

CASH, 1987CASH, 1987Koumantaki et al, 1989Koumantaki et al, 1989

WHO, 1991WHO, 1991Brinton et al, 1983Brinton et al, 1983

Jick et al, 1993Jick et al, 1993Ramcharan et al, 1981Ramcharan et al, 1981

Trapido, 1983Trapido, 1983Beral et al, 1988Beral et al, 1988

Relative RiskRelative Risk0.00.0 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0 2.52.5 3.03.0 3.53.5

Studies Show OCs Reduce Risk of Studies Show OCs Reduce Risk of Endometrial CancerEndometrial Cancer

Cas

e C

on

tro

lC

ase

Co

ntr

ol

Co

ho

rtC

oh

ort

OCs Reduce Risk of Endometrial OCs Reduce Risk of Endometrial CancerCancer (by Years of Use)(by Years of Use)

Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

Total Years of Combined OCs Total Years of Combined OCs

Rel

ativ

e R

isk

Rel

ativ

e R

isk

YrYr RRRR 44 0.440.44 88 0.330.331212 0.280.28

0.010.01

1010

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020

0.10.1

11

CASH, 1987CASH, 1987Levi et al, 1991Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Stanford et al, 1993Hulk et al, 1982Hulk et al, 1982Kaufman et al, 1980Kaufman et al, 1980

Weiss et al, 1980Weiss et al, 1980

Adapted from Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863..

Years Since Last Use of Combined OCsYears Since Last Use of Combined OCs

Rel

ativ

e R

isk

Rel

ativ

e R

isk

1010

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 24242020 2222

0.10.1

11

0.010.01

OCs Protect Against Endometrial OCs Protect Against Endometrial Cancer After DiscontinuationCancer After Discontinuation

YrYr RRRR 55 0.330.331010 0.410.412020 0.510.51

CASH, 1987CASH, 1987Levi et al, 1991Levi et al, 1991Stanford et al, 1993Stanford et al, 1993Hulka et al, 1982Hulka et al, 1982Kaufman et al, 1980Kaufman et al, 1980Weiss et al, 1980Weiss et al, 1980

La Vecchia, 1986La Vecchia, 1986

Ovarian and Endometrial Cancers Ovarian and Endometrial Cancers and Low-Dose OCsand Low-Dose OCs

•Ovarian cancerIf protective effect is due to prevention of “incessant ovulation,” low-dose OCs are likely protective

•Endometrial cancer Data on protective effect indicate no significant difference between 35 µg and >50 µg EE Ocs

Cancer and Steroid Hormone Study/CDC/NICHHD. Cancer and Steroid Hormone Study/CDC/NICHHD. JAMAJAMA.1987;257:796-800; .1987;257:796-800; Rosenblatt KA et al. Rosenblatt KA et al. Eur J CancerEur J Cancer. 1992;28A:1872-1876. . 1992;28A:1872-1876.

Oral contraceptive use and Oral contraceptive use and breast cancer risk in young women. breast cancer risk in young women.

UK National Case-Control Study Group. Lancet 1989, 1:973

Results: Results: Increased risk of breast cancer Increased risk of breast cancer among women who had taken oral among women who had taken oral

contraceptives at an early agecontraceptives at an early age

Contraccettivi Orali e Contraccettivi Orali e carcinoma della mammellacarcinoma della mammella

Aumento del rischio?Aumento del rischio?

Se si, aumenta prolungando la durata Se si, aumenta prolungando la durata dell’assunzione?dell’assunzione?

Rischio maggiore per le donne con familiarita’ Rischio maggiore per le donne con familiarita’ positiva?positiva?

Rischio maggiore per le adolescenti? Rischio maggiore per le adolescenti?

Contraccezione Estroprogestinica Contraccezione Estroprogestinica e rischio die rischio di

Carcinoma mammarioCarcinoma mammario 54 STUDI

eseguiti in 25 paesi su

53.297 donne con Ca mammella e 100.239 controlli

•Il rischio relativo è aumentato (RR=1.24) nelle utilizzatrici attuali e persiste (di meno) per 10 anni

•E’ maggiormente aumentato nelle donne che hanno cominciato ad assumere gli EP prima dei 20 anni

•Il rischio è limitato a lesioni localizzate e non diffuse

Collaborative Group on Hormonal Factors in breast Cancer

Lancet, 1996

COLLABORATIVE GROUP ON COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN HORMONAL FACTORS IN

BREAST CANCERBREAST CANCER

1,0711,24

1,16

0

1

2

3

RR

0C NON USERS CURRENT USERS

1- 4 yr AFTER STOPPING 5- 9 yr AFTER STOPPING

Lancet,1996

11,22

1,04 1,06 1,06 1,11

0

1

2

3

Never-user

< 20 yr 20-24 yr 25-29 yr 30-34 yr >35 yr

Age at first use

RR

RELATIVE RISK OF BREAST CANCER RELATIVE RISK OF BREAST CANCER BY AGE AT FIRST USE OF OCsBY AGE AT FIRST USE OF OCs

Lancet, 1996

Contraccezione Estroprogestinica e rischio di

Carcinoma mammario

Il rischio relativo in soggetti con familiarità positiva si è ridotto negli anni con la riduzione del

dosaggio di EE RR= 3.3 (CI 95% 1,5-7,2) ( prima del 1975 con alte dosi di EE )

RR= 0.6 (CI 95% 0.2-1.3) (dopo il 1975 con EE < 50g )

Grabrick et al., 2000

Contraccezione EstroprogestinicaContraccezione Estroprogestinica e rischio di e rischio di

Carcinoma mammarioCarcinoma mammario

• Le donne che assumono contraccettivi orali contenenti Le donne che assumono contraccettivi orali contenenti più di 35 microg di EE2 sono a più alto rischio di Ca più di 35 microg di EE2 sono a più alto rischio di Ca

mammario rispetto alle donne che assumono mammario rispetto alle donne che assumono contraccettivi a più basso dosaggio e tale relazione è più contraccettivi a più basso dosaggio e tale relazione è più

marcata nelle donne di età inferiore ai 35 aamarcata nelle donne di età inferiore ai 35 aa (RR:3.62 vs 1.91)(RR:3.62 vs 1.91)

• Le nuove associazioni a minor potenza e a più basso Le nuove associazioni a minor potenza e a più basso dosaggio EP comportano un minor rischio di dosaggio EP comportano un minor rischio di

Cancro mammarioCancro mammario Althuis et al., 2003

.

OOCCs and Breast Cancers and Breast Cancer

0,91 1

0,9

0,0

1,0

RR

0C Nonusers Current Users 1-4 yr After Stopping 20 yr After Stopping

N Engl J Med , 346:2025-2032, 2002

1 0,9 1 0,9 0,9 0,81,2

1

0

1

2

3

Never-user

< 15 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 >40 yr

Age at first use

RR

RELATIVE RISK OF BREAST CANCER RELATIVE RISK OF BREAST CANCER BY AGE AT FIRST USE OF OCsBY AGE AT FIRST USE OF OCs

N Engl J Med, 346:2025-2032, 2002N Engl J Med, 346:2025-2032, 2002

0,9 0,9 0,9 0,81

0

1

2

3

<1 1 to < 5 5 to <10 10 to <15 >15 yr

RR

RELATIVE RISK OF BREAST CANCER RELATIVE RISK OF BREAST CANCER BYBY DURATION OF USE DURATION OF USE

N N N Engl J Med , 346:2025-2032, 2002Engl J Med , 346:2025-2032, 2002

OCs and breast cancer: OCs and breast cancer: Take Home MessageTake Home Message

• Data from the Women’s CARE Study, a large population-based- case-control study conducted at multiple US centers, found no association between OCs and breast cancer

• No association was found for any subgroup, including women who used OCs at an early age, those who used high-dose OCs, those with long duration of use, those of either white or black race, those who used OCs before their first full-term pregnancy, or those with a family history of the disease

• Clinicians should inform women that another large study provides further evidence that OCs do not raise a woman’s risk of breast cancer

Oral contraceptive use and risk of early-onset Oral contraceptive use and risk of early-onset breast cancer in carriers andbreast cancer in carriers and

noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutationsnoncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations.Centre for Genetic Epidemiology, The University of Melbourne, Level 2, 723

Swanston Street, Carlton, Victoria 3053, Australia. j.hopper@unimelb.edu.au.

Milne RL, et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Feb;14(2):350-6.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Feb;14(2):350-6.

There was no evidence that use of current low-dose oral contraceptive formulations increases risk of early-onset breast cancer for mutation carriers, and there may be a reduced risk for BRCA1 mutation carriers. Because current formulations of oral contraceptives may reduce, or at least not exacerbate, ovarian cancer risk for mutation carriers, they should not be contraindicated for a woman with a germ line mutation in BRCA1 or BRCA2.

Contraccezione estroprogestinica e rischio di

Carcinoma della cervice

Gli studi epidemiologici degli ultimi 30 anni

sono contraddittori

MOLTE VARIABILI

•Malattie sessualmente trasmesse

•HPV

•Numero di partner

•Età del primo rapporto

•Fumo di sigaretta

•Gruppo di controllo considerato

CARCINOMA DELLA CERVICE NELLE CARCINOMA DELLA CERVICE NELLE UTILIZZATRICI DI UTILIZZATRICI DI

CONTRACCETTIVI ORALICONTRACCETTIVI ORALI

0

1

2

3

RIS

CH

IO R

ELA

TIV

O

CONTROLLI BASS0 MEDIO ALTO

INDICE SESSUALITA'

Modificata da Swan and Brown, 1981

CO E RISCHIO RELATIVO DI CO E RISCHIO RELATIVO DI DISPLASIA DISPLASIA

E CARCINOMA DELLA CERVICE CARCINOMA DELLA CERVICEE

ANNI USO0 2 4 6 8

10

12 1410

1

O. 1

°

°°

°

X

X

X

+

+

+

**

**

RR

RR riportato

negli studi

pubblicati

Contraccezione estroprogestinica e rischio di

Carcinoma della cervice

•Rischio aumentato per un uso prolungato dell’EP

Schlessemann, 1995

• Il rischio di adenocarcinoma della cervice è doppio nelle utilizzatrici di EP e tale rischio raddoppia se l’EP è assunto per > 12 mesi

Ursin et al., 1994; Schiff et al., 2000

•Il rischio è aumentato solo nei soggetti HPV positivi

La Vecchia et al., 2001

CO E CANCRO DELLA CERVICECO E CANCRO DELLA CERVICE

Gli estrogeni e il progesterone favoriscono la proliferazione delle cellule della cervice uterina indotta dall’HPV.

In cellule cancerose della cervice con HPV integrato nel DNA il 17-estradiolo e il progesterone inducono l’espressione degli oncogeni E6 ed E7, proteine responsabili della trasformazione maligna.

In assenza di In assenza di HPV integrato nel DNAHPV integrato nel DNA,, gli estrogeni e il gli estrogeni e il progesterone non hanno alcun effetto suprogesterone non hanno alcun effetto sullelle cellule cellule cervicali cervicali..

La pillola di per sè non aumenta il rischio di carcinoma della portio, ma ma puo’ puo’ aumentaaumentarere il rischio di esposizione ad agenti il rischio di esposizione ad agenti che favoriscono che favoriscono la comparsa di displasia grave fino al la comparsa di displasia grave fino al carcinoma della cervice.carcinoma della cervice.

CONCLUSIONICONCLUSIONI

Piuttosto che sottolineare i rischi, i medici dovrebbero informare le utenti sui benefici contraccettivi e non contraccettivi degli estroprogestinici

L’informazione dovrebbe considerare argomenti di interesse per particolari gruppi di donne

CONCLUSIONICONCLUSIONI

Nelle donne con età intorno ai 40 anni è interessante far conoscere che la “pillola” aumenta la densità minerale ossea e riduce l’incidenza del cancro ovarico

Nelle donne più giovani (viceversa) è interessante far conoscere gli effetti benefici dei contraccettivi orali sull’acne