FISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA DELLA TIROIDEDELLA TIROIDE

G.D.

CENNI DI ANATOMIA 1CENNI DI ANATOMIA 1Si forma nel 2° mese di vita

intrauterinaGhiandola lobulare a follicoliI tireociti sintetizzano

tireotropina, intrappolano lo iodio, rilascio ormoni tiroidei

Meccanismo di regolazione alla 12a settimana

G.D.

CENNI DI ANATOMIA 2CENNI DI ANATOMIA 2Situata nella regione anteriore del collo

davanti alla tracheaDue lobi laterali collegati da un istmoEventuale presenza di un lobo piramidalePesa 15-20 gRivestita da capsula fibrosa che si insinua

nei lobuliAltamente vascolarizzata (a. superiore e a.

inferiore)Innervazione che regola l’afflusso ematico

G.D.

CENNI DI ANTAOMIA 3CENNI DI ANTAOMIA 3Unità funzionale: follicolo di

forma sfericaLe cellule follicolari (TIREOCITI)

delimitano una cavità sferica contenente la SOSTANZA COLLOIDE (TIREOGLOBULINA, precursore degli ormoni tiroidei)

Cellule parafollicolari (CELLULE C) che sintetizzano CALCITONINA.

G.D.

FOLLICOLO TIROIDEOFOLLICOLO TIROIDEO

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FOLLICOLO IN FOLLICOLO IN CONDIZIONI CONDIZIONI PATOLOGICHEPATOLOGICHE

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FUNZIONI DELLA FUNZIONI DELLA TIROIDETIROIDE

METABOLISMO DELLO IODIO

BIOSINTESI ORMONI TIROIDEI

SINTESI DELLA CALCITONINA

G.D.

ASSORBIMENTO DELLO ASSORBIMENTO DELLO IODIOIODIO

Lo IODIO è indispensabile per la sintesi degli ormoni tiroidei

Lo IODIO è presente negli alimenti (pesce), nell’acqua in forma inorganica (I-) ed organica (IODURI)

Il fabbisogno giornaliero è di circa 100-200 g al giorno

L’assorbimento avviene nell’intestino tenue, in minima parte nello stomaco

G.D.

APPROVVIGIONAMENTO DELLO APPROVVIGIONAMENTO DELLO IODIOIODIONel plasma e nel liquido

interstiziale gli IODURI (10 g/litro) affluiscono da:

Intestino tenue Tiroide 30-40 g/die Fegato e tessuti periferici 60 g/die dalla

deiodazione degli ormoni tiroidei Il rene elimina circa il 97% di iodio (ioduro) e

le feci il 3% In condizioni fisiologiche il bilancio dello iodio

è in pareggio

G.D.

SINTESI DEGLI ORMONI SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 1TIROIDEI 1La tiroide come riserva di iodio

dell’organismo (8mg totali)La tiroide come trappola dello iodio La tiroide concentra lo ioduro

plasmatico (POMPA DELLO IODURO)Lo iodio presente nei tireociti è 30

volte maggiore che nel plasmaLa riserva di iodio non varia

giornalmente

G.D.

SINTESI DEGLI ORMONI SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 2 (ingresso)TIROIDEI 2 (ingresso)L’ormone TSH stimola il trasporto

dello ioduro nei tireocitiUn carrier trasporta lo ioduro e i

suoi competitori, il perclorato e il pertecnato

In diagnostica si usa il pertecnato -emittente (99mmTcO4) nella scansione della ghiandola tiroidea

G.D.

SINTESI DEGLI ORMONI SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI 3 (ossidazione)TIROIDEI 3 (ossidazione)Nei tireociti lo ioduro endogeno ed

esogeno in 1 minuto viene organificatoLa biosintesi degli ormoni tiroidei

avviene in 4 tappe: Perossidasi tiroidea ossida lo ioduro e si forma iodio

molecolare (I2) Sostituzione dello ione idrogeno con lo iodio

molecolare nei residui tirosinici della tireoglobulina Formazione della monoiodotirosina (MIT) Formazione della diiodotirosina (DIT) MIT E DIT sono i precursori degli ormoni tiroidei

G.D.

OSSIDAZIONE DELLO IODUROOSSIDAZIONE DELLO IODURO

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BIOSINTESI DEGLI ORMONI BIOSINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEITIROIDEI

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RISULTATOFormazione degli ormoni tiroidei: T3 e T4Solo T3 è biologicamente ATTIVO

SECREZIONE DEGLI ORMONI SECREZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEITIROIDEILa tireoglobulina, depositata

nella colloide, viene endocitata nei tireociti

Per azione enzimatica si formano peptidi intermedi

Solo T3 e T4 diffondono nel sangueLe altre molecole iodate (MIT e

DIT) vengono deiodateLo iodio libero viene utilizzato per

la sintesi di nuove iodotironineG.D.

PINOCITOSI DELLA PINOCITOSI DELLA TIREOGLOBULINATIREOGLOBULINA

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G.D.

DEGRADAZIONE DEGLI DEGRADAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI ORMONI TIROIDEI (DEIODAZIONE)(DEIODAZIONE)

Deiodazone intratiroidea◦Produzione di T3 per deiodazione di T4

nella tiroide circa il 20%

Deiodazione extratiroidea◦Produzione di T3 (26-39g al dì) per

deiodazione di T4 nel fegato, rene, muscolo (encefalo, milza) circa l’80%

G.D.

TRASPORTO DEGLI ORMONI TRASPORTO DEGLI ORMONI TIROIDEITIROIDEI

T3 e T4 nel sangue sono legate a proteine vettrici

TBA lega T3 e T4

TTR lega T4

TBG Lipoproteine (HDL)

Lo 0,4% di T3 lo 0,04% di T4 sono presenti in forma libera

Le tironine in forma libera regolano a feedback l’ipotalamo e l’ipofisi

G.D.

REGOLAZIONE DELLA REGOLAZIONE DELLA TIROIDETIROIDEL’ormone TSH (TIREOTROPINA) regola

l’attività della tiroide aumentando: ◦ Endocitosi della colloide◦ Formazione dei fagolisosomi◦ Idrolisi della tireoglobulina◦ Organificazione dello iodio◦ Attività metaboliche

T3 libera inibisce l’espressione dei recettori per TRH ed ne inibisce la sintesi nell’ipotalamo

Autoregolazione della tiroide: blocco di Wolff-Chaikoff

Inibizione della organificazione dello iodio (I° si complessa con altri ioduri e non c’è iodazione delle tirosine della tireoglobulina)

G.D.

MECCANISMO D’ AZIONE MECCANISMO D’ AZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEI

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G.D.

EFFETTI DEGLI ORMONI EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEITIROIDEIMetabolismo proteico

A basse dosi stimolano l’anabolismo A dosi elevate stimolano il catabolismo Gli o. tiroidei sono indispensabili per l’effetto del GH

Metabolismo glucidico A piccole dosi favoriscono la glicogenosintesi epatica in

presenza di insulina A dosi elevate sono iperglicemizzanti favorendo la

glicogenolisi Favoriscono l’assorbimento intestinale di alcuni

zuccheri Potenziano l’effetto dell’insulina favorendo l’ingresso

del glucosio nel muscolo e nelle cellule adiposeMetabolismo lipidico

Nell’ipertiroidismo aumenta l’attività lipolitica Nell’ipotiroidismo aumentano i depositi di grassi

G.D.

Disordini Disordini TiroideiTiroidei

G.D.

IpotiroidismoIpotiroidismo L’ipotiroidismo è un disordine causato da molteplici fattori in cui la tiroide non secerne una quantità adeguata di ormoni tiroidei

◦ Il più comune disordine tiroideo

◦ Usualmente causato da un’insufficienza primaria tiroidea

◦ Può essere anche causato da una riduzione della stimolazione della ghiandola dal TSH

G.D.

IpertiroidismoIpertiroidismo

L’ipertiroidismo si riferisce ad un aumento della sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea che causa un aumento del metabolismo nei tessuti periferici

G.D.

Tipici livelli degli ormoni Tipici livelli degli ormoni tiroidei nei disordinitiroidei nei disordini

TSH T4 T3

Ipotiroidismo alto basso basso

Ipertiroidismo basso alto alto

G.D.

Ipotiroidismo: TipiIpotiroidismo: Tipi Ipotiroidismo primario

◦ Insufficienza tiroidea Ipotiroidismo centrale o secondario

◦ Insufficiente secrezione di TSH Generalmente causato da lesioni sellari

come tumori ipofisari o craniofaringioma Raramente congenito

Ipotiroidismo terziario◦ Da insufficiente stimolazione del TRH, lesioni

del peduncolo ipofisario o dell’ipotalamo E’ meno comune dell’ipotiroidismo

secondarioBravernan LE, Utiger RE, eds. Werner & Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

Persani L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:3631-3635. G.D.

Stanchezza

Rallentamento del pensiero

Malumore/irritabilità

Depressione

Inabilità a concentrarsi

Capelli fini/perdita di capelli

Perdita di peli

Pelle secca e rugosa

Aumento di peso

Intolleranza al freddo

Aumento del colesterolo

Storia familiare di malattie tiroide e

diabeteDebolezza muscolare/crampi

costipazione

Infertilità

Irregolarità mestruale

Rallentamento della frequenza cardiaca

Difficoltà a deglutire

Persistente secchezza o mal di gola

Raucedine/Abbassamento della voce

Aumento della tiroide (Gozzo)

Occhi gonfi

Caratteristiche cliniche dell’ipotiroidismo

G.D.

IPOTIROIDISMOIPOTIROIDISMOPRIMARIO

SECONDARIO

TERZIARIO

DIFETTI RECETTORIALI

G.D.

PRINCIPALI CAUSE DI PRINCIPALI CAUSE DI IPOTIROIDISMOIPOTIROIDISMO

L’insufficiente o mancata formazione di ormoni tiroidei è dovuta a numerose cause:

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G.D.

IPOTIROIDISMO PRIMARIOIPOTIROIDISMO PRIMARIO

Infantile Insufficiente apporto iodico con conseguente

arresto dello sviluppo mentale (cretinismo) e di quello somatico (nanismo); gozzo. Alterazioni irreversibili

Giovanile Manifestazioni cliniche intermedie; mixedema

Adulto Sintomatologia manifesta solo dopo mesi o anni:

ipotermia, bradicardia da sforzo, apatia, mixedema generalizzato

G.D.

Ontogenesi della funzione Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroideipotalamo-ipofisi-tiroide

G.D.

Quadro clinico dell’ipotiroidismo Quadro clinico dell’ipotiroidismo congenitocongenito

G.D.

DIFETTI CONGENITI E DIFETTI CONGENITI E IPOTIROIDISMOIPOTIROIDISMO

Piccin Nuova Libraria S.p.A G.D.

IPOTIROIDISMO SECONDARIOIPOTIROIDISMO SECONDARIO

Ridotta produzione di TSH da parte delle cellule tireotrope dell’adenoipofisi

Panipopituitarismo (necrosi ipofisaria post-partum o altre sindromi)

L’iniezione di TRH non fa aumentare il TSH

G.D.

IPOTIROIDISMO TERZIARIOIPOTIROIDISMO TERZIARIO

Ipofunzione tiroidea indotta dalla ridotta produzione di TRH da parte dei nuclei ipotalamici

Alterazioni cerebrali compromettenti la regione ipotalamica

G.D.

IPOTIROIDISMO DA IPOTIROIDISMO DA ALTERAZIONE ALTERAZIONE RECETTORIALERECETTORIALE

Sindrome molto rara a carattere genetico

G.D.

Insufficienza Insufficienza tiroidea tiroidea subclinicasubclinica

G.D.

Definizione di Definizione di insufficienza insufficienza tiroidea lievetiroidea lieve

Aumento delle concentrazioni di TSH (>4.0 IU/mL)

Normali livelli di T4 e T3 totali e liberi

Pochi o assenti segni di ipotiroidismo

Prevalenza:- popolazione generale 1-10%- oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre, la

prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento G.D.

L’ipotiroidismo subclinicoL’ipotiroidismo subclinicoFattori di rischio:- Malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1- Ipertiroidismo trattato- Storia di irradiazione della regione del collo- Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa, ecc.

Diagnosi differenziale:- Malattie sistemiche, nella fase di recupero- Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo- Insufficienza renale cronica- Insufficienza surrenalica primitiva- Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH- Mutazioni del TSHr G.D.

Diagnostica dell’ipotiroidismoDiagnostica dell’ipotiroidismoESAME CARATTERISTICHE & INDICAZIONI

Scintigrafia tiroidea Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99indica la riduzione del processo di ormonogenesi o la presenza di processi distruttivi

Ecografia tiroidea Disomogeneità strutturaleRiduzione del volumeGozzo nodulareAltre alterazioni aspecifiche

Esami di laboratorio: indici di flogosi

Esprimono una tiroidite acuta o subacuta (distruttiva)

Altre indagini:TC Dà informazioni sulle dimensioni del

gozzo e l’anatomia topografica del collo/mediastino sup. G.D.

La tiroidite cronica autoimmuneLa tiroidite cronica autoimmune -1 -1

Storia: - nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo e infiltrazione linfocitaria “struma linfomatosa”- negli anni ‘50 vennero descritti gli Ab antitiroide

Prevalenza:

E’ una patologia molto comune (dati autoptici fanno pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 5-15 % degli uomini avrebbe forme più severe).La patologia autoimmune è frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali il GMN ed il K tiroideo.La presenza di titoli anticorpali aumenta con l’età.

Classificazione

Tiroidite cronica autoimmune - forma con gozzo (T. Hashimoto classica) - forma atrofica (T. Atrofica)

G.D.

Patogenesi tiroidite autoimmunePatogenesi tiroidite autoimmune 1)Attivazione dei linfociti CD4 (helper)

a) virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle presenti sulla membrana del tireocita potrebbe indurre una attivazione dei T linfocitib) I tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai linfociti T (le cellule dei pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC), le quali vengono presentate ai linfociti T CD4). A sua volta la citochina IFN-gamma prodotta dai linfociti T attivati, indurrebbe l’espressione delle proteine MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo autoimmune.2) Generazione della risposta anticorpale- Una volta stimolate, le cellule CD4T stimolerebbero le B cellule autoreattive perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vs la tireoglobulina, le perossidasi e gli TSHr3) Meccanismi che portano all’ipotiroidismo- I T CD4 recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella tiroide. I primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale). Anche gli autoanticorpi avrebbero un ruolo ( Ab antiTPO: inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH). G.D.

Fattori predisponenti

A) Fattori genetici

- La tiroidite autoimmune è familiare. Più del 50 % dei parenti di 2° grado ha anticorpi (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che la tiroidite cronica autoimmune possono svilupparsi (o essersi sviluppati) nei parenti delle persone affette.- aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica- aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite + gozzo- possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di Down e Alzheimer)- > 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune

B) Fattori ambientali

- elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali)- farmaci ( amiodarone, litio)- cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in terapia con IFNα(no IFNγ, nonostante sia implicato nella patogenesi)

LA TIROIDITE AUTOIMMUNE 3

G.D.

La tiroidite cronica La tiroidite cronica autoimmune-4autoimmune-4

Tipi di presentazione clinica:- eutiroidismo/ipotiroidismo- Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea (raramente oftalmopatia)- Possibile associazione con altre malattie autoimmuni

(vitiligine, DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica precoce,...)

NB: la prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineutrpatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutanee) , del 50% nel Turner, del 20% nell’Addison e del 20 % nel Down.

Diagnostica:- Laboratorio: test di funzione tiroidea, test di

autoimmunità (anche per valutare associazione con altre pat. Autoimmuni)

- Ecografia tiroideaG.D.

ANNOTAZIONIANNOTAZIONINella maggior parte dei pazienti

l’ipotiroidismo è permanente

Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo

Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo

G.D.

Disordini Disordini caratterizzati caratterizzati da da ipertiroidismoipertiroidismo

G.D.

IPERTIROIDISMOIPERTIROIDISMO

Aumentata sintesi degli ormoni tiroidei

Sintesi eutipica

Tireotossicosi Sintesi eterotipica

G.D.

DEFINIZIONEDEFINIZIONETIREOTOSSICOSI

Quadro clinico caratterizzato da

aumentata esposizione degli organi bersaglio all’azione degli ormoni

tiroidei (effetto tossico)

Essa può essere indipendente da un’aumentata

secrezione ormonale della tiroide

IPERTIROIDISMO

Condizione caratterizzata da un aumento dell’attività

secretoria della tiroide di iodotironine associato o

no a tireotossicosi (espressione dell’azione tossica delle iodotironine

a livello tissutale) Le concentrazioni

circolanti delle iodotironine possono essere aumentate o

normali

G.D.

Epidemiologia delle patologie da Epidemiologia delle patologie da iperfunzione tiroideaiperfunzione tiroidea

Ipertiroidismo conclamato:

0.1-0.2 % dellapopolazione generale

Il 60-80% dei pz ipertiroidei ha il Morbo di Basedow

Incidenza/anno (donne): 0.5/1000

Picco di età: 40-60 anni

Ipertiroidismo subclinico:

3-4 % della popolazionegenerale

Rapporto F/M = 10/1

G.D.

Il paziente ipertiroideo e/o Il paziente ipertiroideo e/o tireotossico:tireotossico:presentazione abitualepresentazione abituale

Segni e/o sintomi

/ TSH

/ N /

FreeT4/T3

G.D.

Nervosismo/Tremori

Disturbi mentali, irritabilità

Difficoltà nel dormire

Occhi sporgenti (esoftalmo)/Sguardo

Fisso/alterazione della visione

Tiroide aumentata di volume

(gozzo)

Irregolarità mestruali/

Dismenorrea

Aumento della motilità intestinale

Caldo, mani umide

Aborto spontaneo nel primo trimestre

Vomito eccessivo in gravidanza

Raucedine/

abbassamento del tono

della voce

Persistente secchezza o mal di gola

Difficoltà a deglutire

Palpitazioni/tachicardia

Ridotta fertilità

Perdita di peso o guadagno

Intolleranza al caldo

Aumento della sudorazione

Storia familiare di malattia tiroidea e diabete

Segni e Sintomi Segni e Sintomi dell’ipertiroidismodell’ipertiroidismo

Paralisi improvvisa

G.D.

Eziologia Eziologia dell’ipertiroidismodell’ipertiroidismo

Patologia MeccanismoMorbo di Basedow-Graves

Ab anti TSHr

Congenito (neonatale) Passaggio transplacentare di IgG ab

Ereditario, non autoimmune

Mutazione congenita del TSHr

Gozzo multinodulare tossico

Eccessiva esposizione iodica in pregresso gozzo; Ig tireostimolanti (?)

Adenoma tossico Mutazione somatica Gsa o TSHr

Iodio-indotto Aumento substrato per ormonogenesi

Iatrogeno Iodio, amiodarone, litio (?), agenti contrastografici

Iperemesi gravidica, mola vesc.

hCG

Adenoma ipofisario Secrezione autonoma di TSH

Ca tiroideo metastatico Produzione ectopica ormoni tiroidei

CAUSE DI IPERTIROIDISMO E CAUSE DI IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSITIREOTOSSICOSI

Piccin Nuova Libraria S.p.A

G.D.

TIREOTOSSICOSITIREOTOSSICOSISintomatologia che insorge in

soggetti psicolabili che autoprescrivono ormoni tiroidei a scopo dimagrante

Tessuto tiroideo in sede ectopica ovaio, metastasi funzionanti di carcinoma

follicolare tiroideo, mola vescicolare

G.D.

MORBO DI GRAVESMORBO DI GRAVESMalattia autoimmune

autoanticorpi verso i recettori del TSH Eccesso di o. tiroidei Gozzo (iperplasia e ipertrofia dei tireociti)

Maggior incidenza nel sesso femminile

A carattere familiareSintomi:

Oftalmopatia (esoftalmo bilaterale), Dermopatia, Gozzo, Aumento basale del metabolismo (ipertermia), Tachicardia

G.D.

Quadro clinico e morfo-funzionale del Quadro clinico e morfo-funzionale del Morbo di Basedow (gozzo tossico Morbo di Basedow (gozzo tossico diffuso)diffuso)

G.D.

Clinica dell’oftalmopatia Clinica dell’oftalmopatia basedowianabasedowiana

G.D.

Patogenesi del Morbo di Patogenesi del Morbo di Basedow-GravesBasedow-Graves

G.D.

Patogenesi dell’oftalmopatia nel M. Basedow-Patogenesi dell’oftalmopatia nel M. Basedow-GravesGraves

1

2

3

Volume del tessuto orbitale aumentato e infiltrazione dei tessuti orbitali da parte dei T linfociti che reagiscono con i TSHr

5

4

TSHR

TSHR

I fibroblasti vengono stimolati da fattori sconosciuti, presumibilmente di origine tiroidea, oppure locali, a trasformarsi in adipociti che esprimono TSHr

La produzione locale di citokine o altri fattori stimolano l’espressione di immunomoduline immunomodulatrici e la produzione di glicosaminoglicani idrofilici da parte dei fibroblasti orbitali, il che ulteriormente favorisce l’aumento di volume dei tessuti orbitali

Il risultato finale è la proptosi, l’aumento e la disfunzione dei mm extraoculari e la congestione periorbitale

G.D.

Fattori predisponenti del Fattori predisponenti del Morbo di Basedow/Graves-2Morbo di Basedow/Graves-2

• Fattori ambientali- Il maggior rischio della donne dipende dalla

modulazione della risposta autoimmune da parte degli estrogeni

- Il ruolo degli eventi stressanti- Fumo- Il supplemento iodico nelle aree con carenza di

iodio (fenomeno del Jod-Basedow)- Litio (raramente)- La terapia antiretrovirale nei pazienti con AIDS

(> numero delle modificazioni dei T linfociti CD4+)

- Infezioni (non ci sono evidenze) G.D.

M. di Graves-BasedowM. di Graves-BasedowLaboratorioLaboratorio

TSH soppressoFt4/FT3 elevateAb-TPO aumentatiAb-Tg aumentatiTRAb aumentati (a volte normali)Colesterolo totale ridottoSHBG aumentata

G.D.

Fattori predisponenti del Fattori predisponenti del Morbo di Basedow-GravesMorbo di Basedow-Graves

La suscettibilità al Morbo di Basedow-Graves è determinata da vari fattori di tipo genetico, ambientale ed endogeno, che sono responsabili del manifestarsi dell’autoreattività dei linfociti T e B nei confronti del TSHr.I meccanismi coinvolti, peraltro, sono ancora indeterminati.

G.D.

MORBO DI PLUMMERMORBO DI PLUMMER

Adenoma tossico Ipertiroidismo non autoimmuneConseguente a noduli adenomatosi

Autonomia funzionale Produzione di o.tiroidei Con l’asportazione chirurgica la

sintomatologia regredisce

G.D.

Quadro clinico e morfo-Quadro clinico e morfo-funzionale dell’adenoma funzionale dell’adenoma tossicotossico

G.D.

GOZZOGOZZO

Ingrossamento del collo in seguito all’aumento di volume della tiroide

Aumento di TSH con diminuita sintesi di o.tiroidei

Gozzo “tossico”: ipertiroidismoGozzo “non tossico”: normale o

ridotta secrezione di o.tiroideiG.D.

Gozzo Multinodulare Gozzo Multinodulare (MNG)(MNG)

MNG è un aumento del volume della ghiandola contenente numerosi noduli◦ L’incidenza di patologia tiroidea multinodulare

aumenta con l’età◦ Nella MNG i noduli hanno dimensioni differenti◦ La maggior parte delle MNG sono asintomatiche

MNG può essere tossico o non tossico◦ La MNG tossica occorre quando si sviluppano

molteplici siti nodulari di autonomia funzionale iperfunzionanti; come risultato può insorgere un fenomeno di tireotossicosi

◦ La MNG tossica è più comune nell’anziano

G.D.

Adenoma tossico e GMNT:Adenoma tossico e GMNT:LaboratorioLaboratorio

TSH soppressoTSH soppressoFt4/FT3 normali o moderatamente elevateFt4/FT3 normali o moderatamente elevateAb-TPO negativiAb-TPO negativiAb-Tg negativi/positiviAb-Tg negativi/positiviTRAb normaliTRAb normaliColesterolo totale modestamente ridottoColesterolo totale modestamente ridottoSHBG modestamente aumentataSHBG modestamente aumentataTg aumentataTg aumentata

G.D.

Ipertiroidismo da iodio• Eccessivo supplemento di iodio per gozzo endemico• Eccessiva somministrazione di iodio a pazienti con M. di

Basedow eutiroidei, specialmente in quelli in remissione dopo un trattamento farmacologico con antitiroidei

• Eccessiva somministrazione di iodio in soggetti eutiroidei con precedente episodio di:- tiroidite post-partum- distiroidismo indotto da amiodarone

• Gozzo nodulare non tossico• Nodulo autonomo• Gozzo diffuso non tossico• Somministrazione o assunzione di iodio in pazienti con

patologia tiroidea latente, specie nelle aree di deficit iodico lieve-moderato

• Iodio per uso cosmetico, improprio, alternativo, ecc.

G.D.

L’ipertiroidismo subclinico

• La combinazione di livelli soppressi di TSH (<0.1 mU/L) e normali di iodotironine FT4 ed FT3 definisce il quadro biochimico dell’ipertiroidismo subclinico

• La sintomatologia è assente o minima

• D.D. con altre condizioni non ipertiroidee G.D.

Effetto dell’ipertiroidismo subclinico sul cuore

• < frequenza cardiaca (studi Holter)• < prevalenza ed incidenza di FA, soprattutto

dopo i 60 anni• Non c’è consenso sull’effetto sulla funzione

ventricolare sn a riposo. Tutti gli studi hanno evidenziato un aumento della massa vn sn, con tendenza al rimodellamento concentrico. Condizione non classificabile ancora come IVS

• Riscontro di alterato rilassamento vn, ridotta performance all’esercizio, ecc.-

• L’effetto positivo indotto sulla performance diastolica è controbilanciato dall’effetto negativo dell’ ipertrofia miocardica sulla funzione diastolica stessa

• Significato prognostico dell’aumento della massa vn sinistra non chiaro (no studi epidemiologici)G.D.

Ipertiroidismo subclinico

- Osso e metabolismo minerale:Osso e metabolismo minerale: BMD osteocalcina sierica

- Altri organi e funzioni:Altri organi e funzioni:- < < ore di sonnoore di sonno- > enzimi epatici> enzimi epatici- > > CPKCPK- < < qualità della vita (Short-Form score) qualità della vita (Short-Form score)

(nervosismo, cardiopalmo, tremori, (nervosismo, cardiopalmo, tremori, sudorazione).sudorazione).

G.D.

Ipertiroidismo nell’anziano

• Ipertiroidismo APATICO• No sintomi da

iperattività • Sintomi cardiopolmonari

(tachicardia, FA, dispnea, edema),anoressia, perdita di peso, stipsi, disturbi dell’umore,ecc.

G.D.

Ipertirodismo nell’anziano

• Valori normali TSH 0.1-0.3• Alcune persone anziane con bassi valori

di T4 hanno valori inappropriatamente normali di TSH. La discrepanza riflette un più basso set-point della inibizione della secrezione di TSH mediata dall’ormone tiroideo, probabilmente dovuta all’incremento della conversione ipofisaria di T4 a T3.

• Spesso presente effetto di farmaci steroidi, -bloccanti, antidepressivi,ecc.

G.D.

Ipertirodismo subclinicoIpertirodismo subclinico

• La disponibilità del metodo di dosaggio La disponibilità del metodo di dosaggio immunometrico del TSH sensibile ha immunometrico del TSH sensibile ha consentito l’identificazione di valori ridotti consentito l’identificazione di valori ridotti di TSH (<0,5 mU/L) con frazioni tiroidee di TSH (<0,5 mU/L) con frazioni tiroidee normali.normali.

• Prevalenza: 0.7-12.4 % (variabilità dipende dalla definizione di bassi valori di TSH

• Progressione all’ipertirodismo infrequente (4% dei soggetti)

• Transitorio – permanenteTransitorio – permanente

G.D.

Ipertirodismo subclinicoIpertirodismo subclinico• Esogeno: Esogeno:

- pt che assumono tiroxina (terapia - pt che assumono tiroxina (terapia soppressiva del gozzo, follow up k soppressiva del gozzo, follow up k tiroideo)tiroideo)- interferenze (iodio)- interferenze (iodio)

• Endogeno:Endogeno: - adenoma pretossico, gozzo - adenoma pretossico, gozzo multinodulare pretossicomultinodulare pretossico- Tiroidite autoimmune- Tiroidite autoimmune- Iperemesi gravidica- Iperemesi gravidica- Terapia con tireostatici in corso di - Terapia con tireostatici in corso di BasedowBasedow

G.D.

hCG e TSHhCG e TSH

• hCG possiede attività tireostimolantehCG possiede attività tireostimolante

• Coltura cellulare di tireociti umani:Coltura cellulare di tireociti umani:

1 mcU di HCG equivale a 0.0013 mcU di 1 mcU di HCG equivale a 0.0013 mcU di TSHTSH

Alfa subunitàAlfa subunità

Alfa subunitàAlfa subunità

betabeta

betabeta

TSHTSH

HCGHCG

G.D.

- Cuore:- >frequenza, >frequenza di b. atriali

prematuri- Possibile induzione di tachicardia nodale

atrioventricolare da rientro- >contrattilità cardiaca- Ipertrofia vn sn e settale (proporzionale

alla durata dell’ipertiroidismo subclinico)- Disfunzione diastolica- Peggioramento dell’angina o

dell’insufficienza cardiaca congestizia- Ridotta tolleranza all’esercizio

IPERTIROIDISMO SUB-CLINICO

G.D.

Ipertiroidismo Ipertiroidismo subclinico- diagnosi subclinico- diagnosi

differenzialedifferenziale• Tumori ipofisari o ipotalamici (bassi Tumori ipofisari o ipotalamici (bassi

valori di TSH si associano a valori di TSH si associano a ipotiroidismo) ipotiroidismo)

• Malattie non tiroidee (pz in terapia Malattie non tiroidee (pz in terapia intensiva o che assumono intensiva o che assumono corticosteroidi di sintesi)corticosteroidi di sintesi)

• Terapia con tireostatici per Terapia con tireostatici per ipertiroidismo clinicoipertiroidismo clinico

• Errore di laboratorioErrore di laboratorioG.D.

TIROIDITITIROIDITIProcesso flogistico della tiroide

Acuto Cronico

Eziologia infettiva

Sintomatologia tireotossica

Risoluzione spontanea della patologia

G.D.

TIROIDITE DI De QuervainTIROIDITE DI De QuervainProcesso infiammatorio della tiroide

Inizio brusco Decorso subacuto In concomitanza di infezioni virali

Parotite, virus Coxsackie, Adenovirus

Colpisce le donne di media età Modesto ipotiroidismo Dolori al collo

Istologia reazione flogistica granulomatosa, necrosi del

parenchima, distruzione dei follicoli e rilascio del colloide, richiamo dei macrofagi e trasformazione in cellule giganti

G.D.

TIROIDITE di TIROIDITE di HashimotoHashimotoMalattia autoimmuneColpisce preferenzialmente le donneDecorso ingravescenteIpotiroidismo conclamato

con episodi acuti brevi di ipertiroidismoAtrofia del parenchima ghiandolare o

necrosi Citotossicità anticorpo mediata (complemento) e

cellulomediataInfiltrazione linfocitariaAutoanticorpi

Anti-tireoglobulina, anti-antigeni microsomiali

G.D.

Sindrome di SchmidtSindrome di Schmidt

La tiroidite di Hashimoto si associa ad altre manifestazioni autoimmuni:

Anemia perniciosa, insufficienza surrenalica, ipoparatiroidismo, diabete mellito, miastenia grave

Infezioni opportunistiche da Candida Albicans

G.D.

TIROIDITE DI RiedelTIROIDITE DI Riedel

Variante della Tiroidite di Hashimoto

Estesa reazione fibrotica del parenchima, della capsula e dei tessuti vicini

G.D.

Malattia Nodulare Malattia Nodulare TiroideaTiroidea I noduli tiroidei sono comuni nella popolazione

generale I noduli tiroidei palpabili sono presenti nel 5%

della popolazione, soprattutto donne

La maggior parte dei noduli tiroidei è benigna

◦ Meno del 10% è maligno

◦ Soltanto l’ 8% - 10% dei pazienti con

patologia nodulare tiroidea sviluppa

patologia tumorale tiroidea

G.D.

I TUMORI DELLA TIROIDEI TUMORI DELLA TIROIDE

Tumori benigni ADENOMI Connettivali Teratomi

Tumori maligni Carcinomi (cellule follicolari e

parafollicolari) Adenocarcinomi Adenoma metastatizzante (epiteliale)

G.D.

Carcinoma TiroideoCarcinoma Tiroideo Incidenza

◦ I tumori tiroidei sono relativamente poco frequenti se confrontati con la patologia benigna tiroidea

◦ I tumori tiroidei sono responsabili soltanto del 0.74% della patologia negli uomini e del 2.3 % nelle donne

◦ L’incidenza annuale di patologia è aumentata di quasi il 50% dal 1973

Carcinoma Tiroideo (percentuale di casi)◦ Papillare (80%)◦ Follicolare (circa il 10%)◦ Midollare (5%-10%)◦ Carcinoma anaplastico (1%-2%)◦ Linfoma tiroideo anaplastico (raro)◦ Metastasi di altri tumori primari (rari)

G.D.

Associazione tra Gozzo, Associazione tra Gozzo, Noduli Tiroidei e CarcinomaNoduli Tiroidei e CarcinomaFattori di rischio associati a carcinoma nella

patologia nodulare tiroidea:◦ Noduli tiroidei solitari in pazienti con età > di

60 o < di 30◦ Terapia radiante del collo o della faccia

durante l’infanzia o l’adolescenza◦ Sintomatologia di dolore o pressione

(specialmente cambiamenti nella voce)◦ I noduli solitari hanno una tendenza

all’aumento del rischio di patologia carcinomatosa se confrontati con i noduli presenti in associazione al gozzo multinodulare

G.D.